Oral Anticoagulants to Prevent Stroke in Nonvalvular Atrial Fibrillation in Patients With CKD Stage 5D: An NKF-KDOQI Controversies Report Vinod K Bansal, Charles A Herzog, Mark J Sarnak, Michael J Choi, Ravindra Mehta, Bernard G Jaar, Michael V Rocco, Holly Kramer American Journal of Kidney Diseases: the Official Journal of the National Kidney Foundation 2017 September 20

Fernando Nistal de Paz Medicina Interna 27 de octubre de 2017

ICTUS EN ERC-5D ●

Ictus x3-9 en pacientes con ERC-5D vs población general.

●

El mayor riesgo de ictus de pacientes con ERC-5D se concentra durante los 2 primeros años del inicio de la diálisis y puede llegar a ser de >5%.

●

Ictus silentes x5 en pacientes con ERC-5D vs población general.

●

Ictus de pacientes con ERC-5D son 75% isquémicos y 25% hemorrágicos.

FA EN ERC-5D ●

1/10 de pacientes con ERC-5D tienen FA.

●

Se sospecha de factores de riesgo únicos para la FA de los pacientes con ERC-5D, como la sobrecarga de volumen y la diálisis per se, aunque no hay estudios al respecto.

●

No hay scores fiables del riesgo de ictus por FA en población con ERC-5D.

●

No hay scores fiables del riesgo de sangrado por AC en población con ERC-5D (en ausencia de anticoagulación el riesgo de sangrado GI en población con ERC-5D vs población general x20).

ANTICOAGULANTES ORALES (ACO) EN DIALIZADOS CON FA

●

No hay estudios randomizados que examinen la eficacia y seguridad de los ACO (incluyendo los inhibidores directos) en pacientes con ERC-5D y FA. ○

Todos los estudios de ACO excluían a pacientes con FG <25 mL/min.

○

Tampoco hay estudios que comparen los ACO anti vit K con los ACO directos.

○

Estudios observacionales muestran: ■

Pequeña ó ninguna reducción de ictus.

■

Aumento de hemorragia intracraneal (x2-3).

■

Aumento de sangrado GI.

RIESGOS DE ACO ANTI VIT K EN PACIENTES CON ERC-5D Necrosis cutánea inducida por warfarina

⇓ factores anticoagulantes, como proteína C y S

Calcifilaxis y calcificación vascular en general (coronaria, Ao, carotídea…)

⇓ de MGP activa (vit K dependiente)

Malformaciones AV en cerebro (ictus hemorrágicos x2)

⇓ de MGP activa (vit K dependiente)

Peor manejo de la fístula AV en caso de trombosis, retraso en la maduración y desgaste prematuro. Mayor variabilidad en INR Se desconoce el efecto de la heparina en el dializado de sujetos con ACO anti vitK

APIXABAN PARA ENF. DIALIZADOS CON FA

●

Los ensayos clínicos del apixaban: ○

Se excluyeron a los pacientes con creatinina >2,5.

○

La dosis de se reducía de 5 mg x2 al día a 2,5 mg x2 al día cuando los pacientes cumplieron 2 de los 3 criterios: edad ≥80 años, peso ≤60 kg, ó creatinina >1.5.

●

En 2014, apixaban fue aprobado por la FDA para su uso en pacientes con ERC-5D basándose en un estudio farmacocinético de dosis única en 8 pacientes que recibieron diálisis. Con la dosis de 5 mg, la exposición general del fármaco (área bajo la curva) fue del 36% mayor en comparación con controles sanos, y no se observó ninguna diferencia en la concentración máxima del fármaco.

●

Un estudio reciente, de 8 pacientes en HP concluía que el apixabán, 2,5 mg x2 al día daba concentraciones plasmáticas adecuadas y que aumentarla a 5 mg x2 veces al día exponía a concentraciones supraterapéuticas y no se recomendaba.

●

Actualmente, la dosis recomendada de apixaban para pacientes con ERC-5D es de 5 mg x2 veces al día y se reduce a 2,5 mg x2 veces al día si el paciente tiene ≥80 años o tiene un peso corporal de ≤60 kg.

¡¡No hay estudios de eficacia y seguridad de apixaban en enfermos dializados con FA!!

RIVAROXABAN PARA ENF. DIALIZADOS CON FA

●

Rivaroxaban muestra un perfil farmacocinético parecido a apixaban, con un 36% excreción

renal. ●

En mayo de 2016, la FDA agregó información sobre el uso de rivaroxabán en pacientes con CKD-5D, indicando que la administración de rivaroxabán 15 mg x1 vez al día resulta en concentraciones y actividad farmacodinámica similares a las observadas en el ensayo clínico de fase 3.

¡¡No hay estudios de eficacia y seguridad de rivaroxaban en enfermos dializados con FA!!

Dabigatran and Rivaroxaban Use in Atrial Fibrillation Patients on Hemodialysis Kevin E. Chan, Elazer R. Edelman, Julia B. Wenger, Ravi I. Thadhani, Franklin W. Maddux

Circulation. 2015;131:972-979

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De Oct 2010 a Oct 2014.

●

Datos del Fresenius Medical Care North America que representan ≈30% de la población americana en diálisis.

●

Entre 316.859 pacientes en hemodiálisis se identificaron 29.977 (9.5%) con FA. ●

Warfarina 8.064

●

Aspirina 6.018

●

Dabigatran 281

●

Rivaroxaban 244

●

Dabigatran y rivaroxaban se asociaron a mayor riesgo de sangrado mayor y de muerte por hemorragia que la warfarina.

●

Con respecto a ictus y embolias, hubo demasiadas pocas en el estudio para detectar diferencias entre los grupos.

Guia

Año

Recomendación

NKF-KDOQI clinical practice guideline for CVD in dialysis patients

2005

Se recomienda seguir las mismas indicaciones pautadas en la guía AHA 2001 (aspirina y warfarina), pero con un grado C debido a la falta de pruebas de nivel 1 en la población con ERC-5D. Tb se recomendaba seguimiento más cuidadoso para evitar el mayor riesgo de sangrado.

KDIGO CVD in CKD clinical update

2011

Puso de relieve las lagunas de conocimiento sobre la warfarina en la población con ERC-5D. Se recomienda que hasta que se disponga de nuevos datos, la anticoagulación rutinaria en pacientes con ERC-5D y AF no está indicada.

AHA/ACC/HRS guideline

2014

Otra vez recomienda la warfarina para la prevención del ictus en adultos con ERC-5D, pero con un grado B debido a la falta de datos de ensayos clínicos.

Canadian Cardiovascular Society guideline

2016

Sugiere que los pacientes con FG <15 no reciban anticoagulantes orales ni aspirina para la prevención del ictus.

ESTUDIOS EN REALIZACIÓN

Evaluation of Vitamin K Supplementation for Calcific Uremic Arteriolopathy

Estudio controlado y aleatorizado para examinar los efectos de la suplementación oral de vitamina K en los niveles circulantes del factor anti-calcificación (Proteína Gla carboxilada) y los resultados clínicos en pacientes con arteriolopatía urémica calcificada.

RENAL-AF (Renal Hemodialysis Patients Allocated Apixaban Versus Warfarin in Atrial Fibrillation

Estudio de fase 4, aleatorizado, abierto y cerrado para el observador, que comparará apixaban, 5 mg x2s al día y 2,5 mg x2 al día, con warfarina ajustada a un INR objetivo de 2 a 3.

AXADIA (Compare Apixaban and Vitamin-K Antagonists in Patients With Atrial Fibrillation and End-Stage Kidney Disease

Estudio de fase 3b, aleatorizado, de 222 pacientes, comparando la seguridad de apixaban, 2,5 mg, dos veces al día versus el antagonista de la vitamina K phenprocoumon, un derivado de la cumarina, para alcanzar un INR entre 2 y 3 en pacientes con AF no valvular con ERC-5D

AVKDIAL (Oral Anticoagulation in Hemodialysis Patients)

Estudio fase 4 comparando warfarina vs. ausencia de anticoagulación en 855 pacientes con FA con CKD-5D.

CLINICAL PRACTICE

Delirium in Hospitalized Older Adults Edward R. Marcantonio, M.D. N Engl J Med 2017; 377:1456-1466October 12, 2017

DEFINICIÓN Alteración de la conciencia y atención que aparece agudamente y tiende a fluctuar

DELIRIUM VS. DEMENCIA DELIRIUM

DEMENCIA

Comienzo

Agudo (horas o días)

Insidioso (meses-años)

Curso 24h

Fluctuante

Estable

Duración

Horas o semanas

Meses o años

Conciencia

Alterada

Vigil

Atención

Déficit grave

Normal ó dëficit parcial

Cambios psicomotores

Hiper o hipoactivo

A menudo normal

Reversibilidad

Generalmente

Nunca

ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS ●

Camas médicas⇒ ⅓ de los mayores. ○

Al ingreso presente en el 50% de ellos, y otro 50% en los días siguientes.

●

Cirugía mayor programada⇒ 15-25% de los mayores.

●

Cirugía alto riesgo (fractura cadera y cirugía cardiaca)⇒ 50% de los mayores.

●

Servicios de Urgencias⇒ 10-15% de los mayores.

●

Cuidados Paliativos⇒ 85% de los mayores.

Solo se reconocen del 12-35% de los pacientes con delirium

EVALUACIÓN DEL DELIRIO (CAM) 1.

CRITERIO 1. Cambio agudo del estado mental con curso fluctuante. a. ¿ha estado confuso? b. ¿sabe que está en el Hospital? c. ¿vé cosas que no están allí?

2.

CRITERIO 2. Falta de atención. a. ¿puede contar 3 para atrás? b. ¿puede contar 4 para atrás? c. ¿puede nombrar para atrás los días de la semana? d. ¿puede nombrar para atrás los meses del año?

3.

CRITERIO 3. Pensamiento alterado. a. ¿sabe el año actual? b. ¿sabe el día de la semana? c. ¿sabe dónde está?

4.

CRITERIO 4. Alteración nivel conciencia. a. Valorar si está somnoliento, comatoso, hipervigilante...

1+2

+3 ó 4

VARIANTES PSICOMOTORAS ●

HIPERACTIVO: 25% ○ Reconocido más frecuentemente. ○ Riesgos: sobresedación, restricciones físicas.

●

HIPOACTIVO: 75% ○ ○

A veces confundido con depresión. Riesgos: Falta de reconocimiento y peor pronóstico.

“Solemos dejar de diagnosticar la variante hipoactiva, pero no hay evidencia de consecuencias negativas ”

FACTORES DE RIESGO FACTORES PREDISPONENTES ● ● ● ● ● ● ● ●

Edad avanzada. Demencia previa. Discapacidades funcionales. Comorbilidades. Polifarmacia. Déficit auditivos ó visuales. S. depresivo. Alcohol.

FACTORES PRECIPITANTES ● ● ● ● ● ● ● ● ●

Fármacos psicoactivos nuevos, sobre todo sedantes y anticolinérgicos. Cirugía. Anestesia. Dolor. Anemia. Infecciones. Reagudizaciones de enfermedades crónicas. Enfermedades agudas. Cambio de ambiente.

Cuantos más factores predisponentes estén presentes, menos factores precipitantes se necesitan

PRONÓSTICO DEL DELIRIUM: ●

Persistencia al alta hospitalaria⇒ 45%.

●

Persistencia al mes del alta: 33%.

●

En el Hospital: ○ ○ ○

●

A largo plazo: metanálisis de casi 3.000 pacientes seguidos una media de 22,7 meses: ○ ○ ○

●

Más complicaciones. Más estancia. Más traslados a cuidados intermedios.

Más mortalidad OR x 2 Más institucionalización OR x 2,4 Más aparición de demencia OR x12,5

Marcador de deterioro cognitivo y posible demencia futura??

“ni transitorio ni benigno”

Riesgo futuro de demencia

N Engl J Med 2013; 369: 1306-1316 N Engl J Med 2012; 367: 30-39

CUIDADOS RECOMENDABLES EN EL DELIRIUM

●

Sobre todo, intervenciones no farmacológicas: revisar medicaciones nuevas o cambios de dosis, tratar la fiebre e infecciones, preocuparse para que el paciente se ponga sus gafas y audífonos, vigilar la RAO, la impactación fecal, defecación, evitar despertares innecesarios para toma de constantes, proporcionar ambientes iluminados de dia y obscuros y tranquilos de noche, encargar a los cuidadores a reorientar a sus protegidos, evitar sondas de orina y encamamientos innecesarios, evitar sedantes para dormir...

●

Evitar en lo posible las sujeciones físicas: muchas veces se asocian a un aumento de lesiones.

●

Tratamiento farmacológico: si fallan las medidas de tranquilización verbal: ○

Para las alucinaciones angustiantes.

○

Para pensamientos delirantes.

○

Para la agitación que pueda poner en peligro al paciente o a los que le rodean.

ANTIPSICÓTICOS: ●

La FDA no tiene aprobado ningún antipsicótico para el tratamiento del delirium, y su utilización está fuera de la ficha técnica y marcada con una advertencia de seguridad para esta indicación. ○

●

El análisis de 17 estudios controlados con placebo demostraba un ⇧ de ✟ de x1,6-1,7 para una duración modal de 10 semanas (4,5% vs 2,6%). La mayoría de ✟ eran CV o infecciosas (neumonías).

Metanálisis de 12 ensayos aleatorizados (J Am Geriatr Soc 2016;64:705-14): ○ ○ ○ ○

No reducen la duración del delirium. No reducen la severidad del delirium. No acortan la estancia hospitalaria. No reducen la mortalidad.

¡Medicación sintomática y con riesgos!!

COMPARACIÓN DE ANTIPSICÓTICOS Dosis

Ruta

Sedación

Extrapiramidales

Haloperidol

Initial: 0.25–0.5 mg Maximum: 3 mg

Oral, IM, ó IV

+

++++

Risperidona

Initial: 0.25–0.5 mg Maximum: 3 mg

Oral or IM

+

+++

Olanzapina (Zyprexa)

Initial: 2.5–5 mg Maximum: 20 mg

Oral, sublingual, or IM

++

++

Quetiapina (Seroquel)

Initial: 12.5–25 mg Maximum: 50 mg

Oral

++++

+

¡Al igual que con las sujeciones físicas, estos medicamentos deben suspenderse lo más pronto posible!!

MEDIDAS PREVENTIVAS ●

Prevención multifactorial proactiva llevada a cabo por voluntarios, que trabajan reorientando a los pacientes con riesgo, paseando con el paciente, recordando llevar gafas y audífonos y aconsejando un sueño no farmacológico. Se conseguía una reducción en la incidencia de delirium (OR 0,47) y una reducción aún mayor de las caídas (OR 0,38).

●

Consulta geriátrica proactiva (funcionan en casi todas las unidades de Geriatría-Trauma para las fracturas de cadera y tb han demostrado eficacia).

●

Antipsicóticos profilácticos: ○

●

En un metanálisis la incidencia en los grupos tratados era menor, sin alcanzar significación estadística, y con mucha heterogeneidad.

Melatonina profiláctica: ○

Ensayo aleatorizado de 67 pacientes con beneficio significativo respecto a placebo (3% vs. 32%).

○

Revisión Cochrane reciente que agrupó datos de tres ensayos con 529 pacientes concluyó que no hay pruebas claras de que el uso de melatonina reduzca la incidencia de delirio en comparación con el placebo.

Review Article

Thrombophilia Testing and Venous Thrombosis Jean M. Connors, M.D. N Engl J Med 2017; 377:1177-1187September 21, 2017

PRUEBAS DE TROMBOFILIA ●

●

Su resultado apenas impacta en los cuidados, y puede impactar negativamente: ○

Su resultado no afecta al tratamiento agudo del TEP, ni a su duración, ni a la profilaxis secundaria de estos pacientes ni a la primaria de sus familiares.

○

Los resultados + presionan hacia una anticoagulación más prolongada o indefinida en sujetos con TEP y desencadenante conocido.

Para diagnosticar una trombofilia hereditaria no se requieren pruebas de laboratorio: ○

Las pruebas actuales no detectan todos los factores hereditarios y algunos miembros de familias con alta incidencia de trombosis podrían asumir falsamente que están exentos de riesgo si sus pruebas fueran negativas.

○

Factores de riesgo trombofilia: ■ ■ ■ ■

●

TEP <50a si asociada a factores desencadenantes débiles (cirugía menor, anticonceptivos, inmovilidad) o sin factores desencadenantes. Historia de familiares de 1º grado con trombosis prematuras. TEP recurrente, especialmente en jóvenes. Trombosis venosas inusuales: esplácnicas o cerebrales (descartar además tb HPN y SMP).

La severidad de la trombosis tb cuenta para decidir realizar pruebas de trombofilia ○ Sobre todo para el aF

¡¡Las guías procuran pasar de puntillas y eluden pronunciarse!!

PRECAUCIONES EN LAS PRUEBAS DE TROMBOFILIA ●

●

Factores falsamente bajos por consumo al inicio de los eventos trombóticos, inflamación, embarazo, aborto, etc. ○

Afecta a proteína C, proteína S, antitrombina, antiPL.

○

No se afectan la PCR de mutaciones para el factor V de Leiden y gen protrombina G20210A.

Los antagonistas de la vit K suspendidos al menos 2 semanas antes de la prueba, ○

Disminuyen proteína S y proteína C

●

Los AC orales directos afectan todas las pruebas basadas en coágulos. Suspendidos al menos 2-3 días antes.

●

El AL puede estar elevado en infecciones agudas, enfermedades crónicas y enf autoinmunes, con riesgo incierto de trombosis.

No se deben pedir pruebas de trombofilias hereditarias para trombosis arteriales!!!

Al menos 1 test de laboratorio + en 2 ocasiones separadas al menos 3 meses. Idealmente debería ser + 2 test basados en coagulo.

DURACIÓN DE LA ANTICOAGULACIÓN ●

●

TEP CON DESENCADENANTE PUNTUAL: ○

Riesgo de recurrencia del 0-0,7% en 2a, tanto en sujetos sin /con trombofilia.

○

3 meses suficiente, incluso en pacientes con trombofilia hereditaria conocida. P ej. mujer con TEP, trombofilia hereditaria y tomadora de AOC (si los deja, basta AC 3m).

TEP SIN DESENCADENANTE: ○

Riesgo de recurrencias del 10% el primer año de suspendido el AC y >50% en 10a, y similar con respecto a su estatus de trombofilia hereditaria. Sin embargo, los pacientes con AL tienen >40% de riesgo que los que no lo tienen.

○

Indefinido, pero individualizando según los riesgos-beneficios esperados. Hay varias herramientas de ayuda: HERDOO2 score, DASH score, Vienna prediction model.

¡¡Los resultados de las pruebas de trombofilia hereditaria no cuentan en la decisión de duración !! Si cuenta los que tienen AL!!!

SITUACIONES ESPECIALES ●

●

ANTICONCEPTIVOS ORALES COMBINADOS (AOC): ○

Se recomienda realizar estudio de trombofilia a aquellas mujeres que quieren iniciar tratamiento con AOC y refieren a algún familiar de 1º grado con trombosis y trombofilia hereditaria.

○

Se supone que las mujeres con fuerte historia familiar de trombosis tb tienen mayor riesgo de TEP con la toma de AOC, aunque los test de trombofilia sean negativos.

○

Mujer con AOC y trombofilia hereditaria, sin historia personal ni familiar de trombosis: riesgo de trombosis controvertido por datos muy limitados.

EMBARAZO: ○

○

TEP durante el embarazo o postparto inmediato: ■

Deben evitar tomar AOC en lo sucesivo.

■

Tienen que realizar profilaxis antenatal en los siguientes embarazos, independientemente del resultado de los test de trombofilia.

Mujer embarazada con trombofilia hereditaria, sin historia personal ni familiar de trombosis: riesgo de trombosis controvertido por datos muy limitados.

¡¡Ojo con los listos que se hacen más pruebas de la cuenta!!