TIGECICLINA (TYGACIL®)
Beatriz Rico García – Reyes Residente cuarto año
Servicio de Farmacia
MECANISMO DE ACCIÓN • Primera glicilciclina: evita los mecanismos de resistencia a las tetraciclinas. • Se une a la subunidad ribosómica 30 S à inhibe síntesis proteica.
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Bacteriostático de muy amplio espectro Tiempo y concentración -dependiente Indicaciones aprobadas en ficha técnica ( España) - Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos. - Infecciones complicadas intra-abdominales
ESPECTRO DE ACTIVIDAD § Microorganismos Gram positivos – S. aureus (SARM, GISA), S. epidermidis, S. pyogenes, S. agalactiae – S. pneumoniae, S. grupo-viridans (penicilina y tetraciclinas R) – Enterococcus spp. ( E. faecalis y E. faecium ) vanco R – Listeria monocytogenes § Microorganismos Gram negativos – E. coli (BLEEs), K. pneumoniae (BLEEs, AmpC y carbapenem-R), Enterobacter spp, Citrobacter spp, – Serratia spp, Acinetobacter spp., Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida – Salmonella, Aeromonas, Vibrio. – Actividad in vitro disminuida vs. Providencia spp., Morganella spp. – Resistencia intrínseca en P. aeruginosa y Proteus spp. § Microorganismos anaerobios – B. fragilis group, Prevotella spp., Clostridium spp., Peptostreptococcus § Microorganismos atípicos – Mycoplasma, Chlamydia, Ricketsia, Legionella, Brucella
MECANISMOS DE RESISTENCIA •
Supera los principales mecanismos de resistencia bacteriana: – protección ribosomal – bombas de expulsión *(no evita ciertas bombas de flujo multifármacos codificadas cromosómicamente, como las de Proteus y Pseudomonas). – Alteraciones de las PBPs – Betalactamasas (incluidas BLEE, metalobetalactamasas y carbapenemasas) – Mutaciones de la ADN girasa
à No presenta R cruzada con otros grupos de antibióticos.
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Resistencia adquirida en – Klebsiella pneumoniae – Enterobacter aerogenes – E. cloacae
También sensibilidad reducida en Acinetobacter baumannii por sobreexpresión de la bomba de flujo multifármacos específica AcrAT.
ADMINISTRACIÓN y POSOLOGÍA Administración: – Vía intravenosa – Perfusión durante 30’-60’. – Reconstituir cada vial con 5 mL de SF o G5% y diluir en 100mL de SF.
Posología: – Dosis de carga: 100 mg. – Mantenimiento: 50mg c/12h de 5- 14 días.
Posología en situaciones especiales Poblaciones especiales: No requiere ajuste de dosis en: – Ancianos. – Afectación renal / Diálisis. – Insuficiencia hepática leve o moderada (Child A-B). *Sí requiere ajuste en insuf. hepática grave (Child C) à D carga 100mg i.v, seguido de 25 mg/12h Población pediátrica No está indicado en pacientes menores a 8 años por falta de datos. Ø 8 - 12 años: 1,2 mg/kg c/ 12h. Dmáx 50 mg/12 h de 5 a 14 días. Ø 12 -18 años : 50 mg/12 h de 5 a 14 días.
INTERACCIONES - No se metaboliza por el citocromo P450 à ↓ potencial de interacciones - Tigeciclina – warfarina: - ↓Aclaramiento Warfarina à ↑AUC (30-68%). - Mecanismo desconocido . - No cambios significativos del INR. Sin embargo, ↑tiempo de protrombina, y el tiempo de tromboplastina parcial activado à monitorizar las pruebas de coagulación.
- Tigeciclina - anticonceptivos orales: puede ↓eficacia anticonceptivos orales.
FARMACOCINÉTICA •
Farmacocinética lineal a D terapéuticas.
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↑ UPp (71-89 %). La vida media es de 40-60h.
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↑Vd 7-9 L/kg àRápida y elevada distribución por tejidosà ↓Cp
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Metabolismo: < 20 % se metaboliza antes de la excreción.
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Eliminación: biliar/fecal (59%) y renal (15-33%).
v Prolongado efecto post-antibiótico: S. aureus (3h), Bacteriostático
E. coli (2- 5h) y Strep. Pneumoniae (>8h)
Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación: Posología
Indicaciones
Diferencias en su espectro
TIGECICLINA
1ª D 100mg 50mg /12h
- Infección de piel - Tejidos blandos - Intraabdominal.
G+, G- y Anaerobios Destaca su actividad frente a productores de beta-lactamasas, Acinetobacter y Stenotrophomonas Inactividad frente a Pseudomonas, Proteus
PIPER/TAZ
4g /6h
- Infección de piel - Tejidos blandos - Intraabdominal.
G+, G- y Anaerobios Activo frente a Pseudomonas pero Ineficaz frente a MRSA y Acinetobacter
VANCOMICINA
1g /12h
En función de la cepa aislada,no por lugar de infección.
G+ aerobios y anaerobios. Últimamente ↑Enterococcus R
AZTREONAM
2g / 12h
- Infección de piel - Tejidos blandos - Intraabdominal.
G- y productores de beta-lactamasas. Inactivo frente a GP y anaerobios, moderada actividad frente a Pseudomonas aeruginosa.
MEROPENEM
0,5-1 g/8h
- Infección de piel - Tejidos blandos - Intraabdominal.
G+, G- y Anaerobios Activo frente a Pseudomonas, Acinetobacter y cepas productoras de beta-lactamasas.
ERTAPENEM
1g/24 h
- Infección de piel - Tejidos blandos - Intraabdominal - Pie diabético
G+, G- y Anaerobios Inactivo frente a Pseudomonas, Acinetobacter y Stenotrophomonas.
LINEZOLID
600 mg /12h - Piel - Tejidos blandos
G+ y Anaerobios.
CARACTERÍSTICAS COMPARADAS CON OTROS MEDICAMENTOS CON LA MISMA INDICACIÓN:
CG+ R CG+ S
BG- S
BG- R
Tige Carbap Piper/Tazo Cefas 3ª Quinolonas
* Excluyendo Ertapenem: sin actividad frente a Pseudomonas
Anaerob
Atípicos
P. Aerug
2005
2009
2005
2010
2008
2005
2008
2010
2014
DC, PH III
Pie diabético
Cai Y, Wang R, Liang B, Bai N, Liu Y. Systematic review and meta-analysis of the effectiveness and safety of tigecycline for treatment of infectious disease. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Mar; 55 (3): 1162-72. Epub 2010 Dec 20. (PubMed)
EVALUACIÓN DE LA EFICACIA
EVALUACIÓN DE LA EFICACIA
•
No hay diferencias significativas entre la tigeciclina y los comparadores respecto al éxito en el tratamiento (Odds Ratio = 0,92, IC95% = 0,76 a 1,12, p= 0,42).
• Lauf (2014): tigeciclina no reunió los criterios establecidos de no inferioridad en relación con el comprador y además sus efectos adversos (náuseas y vómitos) y tasa de discontinuación fueron significativamente más elevados
EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD • Leves y reversibles. • En el análisis de seguridad encuentran diferencias significativas entre la tigeciclina y los comparadores, encontrando más efectos adversos, sobre todo digestivos, con la tigeciclina: náuseas (20%), vómitos (13%) y diarrea. (OR = 2,41, IC 95 5 = 1,17 a 1,52, p<0,0001). Interrupción del tratamiento por estos motivos < 5%. • Más frecuentes en estudios FIII: Decoloración dental • Atraviesa placenta à potencialmente teratógeno (Categoría D) • < frecuentes (≤ 5%): exantema, síndrome de Stevens Johnson, y lesiones en órganos (hígado, páncreas, riñón, etc)
EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD Septiembre 2013
• Metaanálisis de 13 EC FIII y IV: tigeciclina en monoterapia vs antibióticos en indicaciones aprobadas y no aprobadas de T. à mortalidad global tigeciclina 4 % vs 3 % para el resto NS • Es en indicaciones no aprobadas dónde resulta más evidente esta diferencia de mortalidad. En NVM la mortalidad para tigeciclina es del 19,1 %, y para el resto 12,3 % . • La FDA recomienda considerar otras alternativas a tigeciclina en las infecciones graves. • En general, las muertes se debieron a complicaciones en la infección, así como otras comorbilidades.
CONCLUSIONES Lugar en terapéutica Ø Los autores del artículo concluyen: la tigeciclina en monoterapia tan efectiva como las terapias empíricas con las que se ha comparado para las indicaciones aprobadas. En las indicaciones aprobadas, disponemos de alternativas más experimentadas, seguras y económicas. ¡Especial prudencia si se utiliza en monoterapia! • La Agencia Europea del Medicamento recomienda su uso en combinación no como tratamiento empírico, sino como última alternativa ante infecciones en piel y tejidos blandos o intraabdominales por microorganismos multiresistentes y sensibles a tigeciclina. • Alternativa 2º ó 3º línea tras fracaso /alergia a tratamientos previos. • Alternativa a colistina, (con más experencia clínica…) cuando ésta no se puede emplear por toxicidad, en casos de infecciones documentadas por A.baumanii resistentes a carbapenemes
CONCLUSIONES Ventajas: 1. Amplio espectro à Gram+, Gram-, anaerobios, atípicos, e incluyendo también cepas formadoras de beta-lactamasas à ↑versátil en pacientes graves. 2. No precisan ajustes en insuficiencia renal ni hepática 3. Efecto sinérgico con otros antibióticos como amikacina y piperacilina-tazobactam
Limitaciones: 1.
Bacteriostático à precisa alcanzar concentraciones muy altas para erradicar al microorganismo causante de la infección, sobre todo en el contexto del paciente inmunodeprimido.
2.
No cubre Psedomonas A. à imprescindible , en las infecciones nosocomiales, más aún en las graves y en inmunodeprimidos, asociar un antipseudomónico.
3.
Limitaciones en los EC pivotales: exclusión de pacientes con cultivo basal hacia Pseudomonas; exclusión de pacientes con úlceras infectadas en pie diabético, fascitis necrotizante, gangrena. Datos limitados en pacientes más graves (APACHE > 15) o en subgrupos relevantes: enfermedad vascular periférica, bacteriemia...
4.
Su propensión a desarrollar resistencia hacia determinados microorganismos debe ser estrechamente monitorizada.
5.
En cuanto a seguridad presenta más efectos adversos que las alternativas frente a las que se ha comparado principalmente nauseas y vómitos. Se han comunicado algunos casos de pancreatitis.
6.
Inexistencia de una formulación vía oral, que permita una terapia secuencial.
7.
Elevado coste económico frente a otras alternativas existentes.
Muchas gracias
