Inmunología básica

ERRNVPHGLFRVRUJ

Inmunología básica Funciones y trastornos del sistema inmunitario CUARTA EDICIÓN

Abul K. Abbas, mbbs Distinguished Professor in Pathology Chair, Department of Pathology University of California San Francisco San Francisco, California

ERRNVPHGLFRVRUJ Andrew H. Lichtman, md, phd Professor of Pathology Harvard Medical School Brigham and Women's Hospital Boston, Massachusetts

Shiv Pillai, MBBS, PhD Professor of Medicine and Health Sciences and Technology Harvard Medical School Massachusetts General Hospital Boston, Massachusetts

Ilustraciones a cargo de

David L. Baker, MA Alexandra Baker, MS, CMI DNA Illustrations, Inc.

Amsterdam Barcelona Beijing Boston Filadelfia Londres Madrid

ELSEVIER México Milán Múnich Orlando París Roma Sidney Tokio Toronto

ELSEVIER Edición en español de la cuarta edición de la obra original en inglés Basic Immunology: Functions and Disorders of The Immune System Copyright © 2014, 2011, 2009, 2006, 2004, 2001 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc. Ilustraciones a cargo de: David L. Baker, MA, y Alexandra Baker, MS, CMI, DNA Illustrations, Inc. Revision científica

Dr. Juan Manuel Igea Aznar Doctor en Medicina y Cirugía Especialista en Alergología e Inmunología, Universidad Complutense de Madrid © 2014 Elsevier España, S.L. Travessera de Gracia, 17-21 - 08021 Barcelona, España Fotocopiar es un delito (Art. 270 C.P.) Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo (autores, traductores, dibujantes, correctores, impresores, editores...). El principal beneficiario de ese esfuerzo es el lector que aprovecha su contenido. Quien fotocopia un libro, en las circunstancias previstas por la ley, delinque y contribuye a la «no» existencia de nuevas ediciones. Además, a corto plazo, encarece el precio de las ya existentes. Este libro está legalmente protegido por los derechos de propiedad intelectual. Cualquier uso fuera de los límites establecidos por la legislación vigente, sin el consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular a la reproducción, fotocopia, traducción, grabación o cualquier otro sistema de recuperación y almacenaje de información. ISBN edición original: 978-1-4557-0707-2 ISBN edición española (versión impresa): 978-84-9022-506-6 ISBN edición española (versión electrónica): 978-84-9022-618-6 Depósito legal (versión impresa): B. 27932-2013 Depósito legal (versión electrónica): B. 27931-2013 Servicios editoriales: GE A Consultoría Editorial, s. l.

Advertencia

La medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas precauciones de se­ guridad estándar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigación básica y clínica habrá que introducir cambios en los tratamientos y en los fármacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen los últimos datos aportados por los fabricantes sobre cada fármaco para comprobar las dosis recomendadas, la vía y duración de la administración y las con­ traindicaciones. Es responsabilidad ineludible del médico determinar las dosis y el tratamiento más indicados para cada paciente, en función de su experiencia y del conocimiento de cada caso con­ creto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daños que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra.

El Editor

PREFACIO Hemos revisado exhaustivamente la cuarta edición de Inmunología básica para incluir los avances re­ cientes más importantes referidos a nuestro cono­ cimiento del sistema inmunitario y para organizar y presentar la información optimizando su utilidad para estudiantes y profesores. Los estudiantes de los diferentes cursos a los que nosotros y nuestros colegas enseñamos han recibido con entusiasmo las tres ediciones anteriores de la obra, por lo que no hemos vacilado a la hora de seguir los principios que inspiraron la génesis de dichas ediciones previas. Nuestra experiencia como docentes de inmunología y directores de cursos nos ha ayudado a definir cuáles son los contenidos necesarios para los cursos de in­ troducción destinados a estudiantes de medicina y para otros Grados de Ciencias de la salud, y a valorar la presentación de las bases de la inmunología de una forma sucinta y clara. En la actualidad, creemos que un abordaje conciso y moderno de la inmunología es un objetivo realista, en gran medida porque la inmunología ha madurado como disciplina y actual­ mente se conocen tanto los componentes esenciales del sistema inmunitario, como el modo en que es­ tos interactúan las respuestas inmunitarias. Como consecuencia, en la actualidad podemos enseñar a nuestros estudiantes, con razonable seguridad, có­ mo actúa el sistema inmunitario. Además, podemos relacionar los resultados experimentales, usando modelos simples, con la cuestión más compleja, pero fisiológicamente relevante, de la defensa del huésped frente a los patógenos infecciosos. Se ha producido, además, un progreso ciertamente significativo en la aplicación de los principios básicos con el fin de com­ prender y tratar las enfermedades humanas. Este libro ha sido escrito para cubrir las actuales necesidades de los estudiantes de medicina, aprove­ chando el nuevo enfoque de la inmunología. Hemos intentado alcanzar varios objetivos. En primer lugar, hemos presentado las bases más importantes que ri­ gen la función del sistema inmunitario, sintetizando los conceptos clave a partir de la ingente cantidad de datos experimentales que han surgido en el campo de la inmunología. La elección de aquello que es más

importante se basa, en gran medida, en los concep­ tos reflejados de forma más clara en la investigación científica y en los más relevantes para la salud y la enfermedad humanas. También somos conscientes de que, en cualquier exposición concisa de fenómenos complejos, es inevitable no exponer con detalle las excepciones y salvedades. En segundo lugar, nos hemos centrado en las respuestas inmunitarias frente a agen­ tes infecciosos. La mayor parte de nuestra exposición del sistema inmunitario se desarrolla en este contexto. En tercer lugar, hemos aprovechado el profuso y deta­ llado soporte iconográfico para destacar los conceptos más importantes, si bien hemos reducido detalles que pueden encontrarse en libros de texto más exhaus­ tivos. En cuarto lugar, también hemos expuesto las enfermedades inmunitarias desde la perspectiva de las bases, subrayando su relación con las respuestas inmunitarias normales y evitando detalles sobre los síndromes clínicos y sus tratamientos. Hemos añadido casos clínicos escogidos, con la finalidad de ilustrar cómo pueden aplicarse las bases de la inmunología a las enfermedades humanas más frecuentes. En último lugar, con el fin de hacer los capítulos unidades inde­ pendientes, hemos repetido las ideas clave en diferentes lugares del libro. Creemos que tal repetición ayudará a los estudiantes a captar los conceptos más importantes. Esperamos que los estudiantes encuentren esta nueva edición de Inmunología básica clara, convin­ cente, manejable y didáctica. Confiamos, asimismo, que el libro transmita nuestra fascinación por todo lo relacionado con el sistema inmunitario y la emoción que sentimos al comprobar cómo ha evolucionado este campo y cómo su importancia continúa crecien­ do en el marco de la salud y la enfermedad humanas. Finalmente, aunque fue nuestra vinculación a los cursos de la facultad de medicina la que nos animó a acometer este proyecto, esperamos que el libro resulte útil a los estudiantes de biología, así como a los estudiantes de Ciencias de la Salud. Habremos tenido éxito si el libro responde a muchas de las cues­ tiones que los estudiantes se plantean sobre esta vas­ ta materia de estudio y, al mismo tiempo, los anima a ahondar aún más en el campo de la inmunología. vii

viií Prefacio

Varias personas han desempeñado funciones esenciales en la redacción de este libro. Nuestro nuevo editor, James Merritt, ha sido una fuente en­ tusiasta de aliento y consejo. Nuestros dos geniales ilustradores, David y Alexandra Baker, de DNA Illus­ trations, han modernizado la totalidad del diseño de esta nueva edición y han transformado nuestras ideas en dibujos informativos y estéticamente atrac­ tivos. Sarah Wunderly ha impulsado el libro a través del proceso de producción de forma eficaz y profesio­ nal. Nuestra editora de desarrollo, Rebecca Gruliow,

ha mantenido el proyecto organizado y encauzado a pesar de las presiones de tiempo y logística. A todos ellos les debemos nuestro agradecimiento. A modo de conclusión, deseamos explicitar nuestra gran muestra de gratitud hacia nuestras familias, cuyo apoyo y aliento han sido inquebrantables y de una importancia capital. Abul K. Abbas Andrew H. Lichtman Shiv Pillai

INDICE DE CONTENIDOS CAPÍTULO 1.

Introducción al sistema inmunitario 1 Nomenclatura, propiedades generales y componentes

CAPÍTULO 2.

Inmunidad innata 23 La defensa temprana contra las infecciones

CAPÍTULO 3.

Captura del antígeno y presentación a los linfocitos 49 Lo que los linfocitos ven

CAPÍTULO 4.

Reconocimiento del antígeno en el sistema inmunitario adaptativo 71 Estructura de los receptores para el antígeno del linfocito y desarrollo de repertorios inmunitarios

CAPÍTULO 5.

Inmunidad mediada por linfocitos T 93 Activación de los linfocitosT por antígenos asociados a células

CAPÍTULO

6.

Mecanismos efectores de la inmunidad mediada por linfocitos T 117 Funciones de los linfocitosT en la defensa del huésped

CAPÍTULO 7.

Respuestas inmunitarias humorales 131 Activación de los linfocitos B y producción de anticuerpos

CAPÍTULO 8.

Mecanismos efectores de la inmunidad humoral 151 Eliminación de los microbios extracelulares y las toxinas

CAPÍTULO 9.

Tolerancia inmunitaria y autoinmunidad 171 Discriminación entre lo propio y lo extraño en el sistema inmunitario y su fallo

CAPÍTULO 10.

Respuestas inmunitarias contra tumores y trasplantes 189 Inmunidad frente a células transformadas y células extrañas no infecciosas

CAPÍTULO 11.

Hipersensibilidad 207 Trastornos causados por respuestas inmunitarias

CAPÍTULO 12.

Inmunodeficiencias congénitas y adquiridas 225 Enfermedades causadas por respuestas inmunitarias defectuosas

X índice de contenidos

Lecturas recomendadas 241 APÉNDICE I

Glosario 247

APÉNDICE II

Principales citocinas 283

APÉNDICE III

Principales características de algunas moléculas CD 287

APÉNDICE IV

Casos clínicos 295 índice alfabético 307

1

C A P Í T U L O

Introducción al sistema inmunitario Nomenclatura, propiedades generales y componentes

INMUNIDADES INNATA Y ADAPTATIVA 3 TIPOS DE INMUNIDAD ADAPTATIVA 4 PROPIEDADES DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS ADAPTATIVAS 5 Especificidad y diversidad 6 Memoria 6 Otras características de la inmunidad adaptativa 7 CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO 7 Linfocitos 8 Células presentadoras de antígenos 13 Células efectoras 13 TEJIDOS DEL SISTEMA INMUNITARIO 13 Úrganos linfáticos periféricos 13 Recirculación del linfocito y migración a los tejidos 17 PERSPECTIVA GENERAL DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS A LOS MICROBIOS 18 Respuesta inmunitaria innata temprana a los microbios 18 Respuesta inmunitaria adaptativa 19 Declinación de las respuestas inmunitarlas y memoria inmunitaria 21 RESUMEN 21

© 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

La inmunidad se define como la resistencia a la enfermedad, en concreto a las enfermedades infec­ ciosas. El conjunto de células, tejidos y moléculas que media la resistencia a las infecciones se llama sistema inmunitario y la reacción coordinada de estas células y moléculas a los microbios infecciosos es la respuesta inmunitaria. La inmunología es el estudio del sistema inmunitario, incluidas sus res­ puestas a los microbios patógenos y los tejidos daña­ dos, así como su participación en la enfermedad. La función fisiológica más importante del sistema inmunitario es evitar las infecciones potenciales y erradicar las ya establecidas, y este es el princi­

pal contexto en el que las respuestas inmunitarias se exponen a lo largo de este libro. La importancia del sistema inmunitario para la salud queda reflejada por el hecho de que, con fre­ cuencia, se observa que los sujetos con respuestas inmunitarias defectuosas tienden a sufrir infecciones graves que ponen en peligro su vida (fig. 1 -1). Por el contrario, el estímulo de las respuestas inmunita­ rias contra los microbios por medio de la vacunación es el método más eficaz para proteger a las personas de las infecciones; este abordaje ha llevado a la erradicación en todo el mundo de la viruela, la única enfermedad eliminada de la civilización por la intervención hu­ mana (fig. 1-2). La aparición del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (sida) en la década de los ochenta del siglo xx puso de relieve de modo trágico la importancia del sistema inmunitario en la defensa de los sujetos frente a la infección. La repercusión de la inmunología va, sin embargo, más allá del ámbito de las enfermedades infecciosas (v. fig. 1-1). El sis­ tema inmunitario impide el crecimiento de algunos

1

2 Capítulo 1 - Introducción al sistema inmunitario

Papel del sistema inmunitario

Implicaciones

Defensa frente a las infecciones

La deficiencia inmunitaria aumenta la proclividad a las infecciones; un ejemplo es el sida La vacunación incrementa las defensas inmunitarias y protege frente a las infecciones

Defensa frente a los tumores

Posibilidad de inmunoterapia para el cáncer

El sistema inmunitario reconoce y responde a injertos tisulares y moléculas recién introducidas

Las respuestas inmunitarias son barreras para el trasplante y la terapia génica

El sistema inmunitario puede dañar las células e inducir una inflamación patológica

Las respuestas inmunitarias son la causa de las enfermedades alérgicas, autoinmunitarias y de otras enfermedades inflamatorias

FIGURA 1-1 Importancia del sistema inmunitario en la salud y la enfermedad. Esta tabla resume algunas de las funciones fisiológicas del sistema Inmunitario y su función en la enfermedad, sida, síndrome de Inmunodeflclencla adquirida.

tumores y se están desarrollando varios métodos para tratar los cánceres mediante el estímulo de res­ puestas inmunitarias frente a las células tumorales. Las respuestas inmunitarias también participan en

la eliminación de células muertas y en el inicio de la reparación tisular. A diferencia de estas funciones beneficiosas, las respuestas inmunitarias anómalas son la causa de

Enfermedad

Número máximo de casos (año)

Número de casos en 2009

Cambio porcentual

Difteria

206.939 (1921)

0

-99,99

Sarampión

894.134(1941)

61

-99,99

Parotiditis

152.209 (1968)

982

-99,35

Tos ferina

265.269(1934)

13.506

-94,72

Poliomielitis (paralítica)

21.269(1952)

0

-100

Rubéola

57.686(1969)

4

-99,99

Tétanos

1.560(1923)

14

-99,1

Hemophilus influenzae del tipo B

-20.000(1984)

25

-99,88

Hepatitis B

26.611 (1985)

3.020

-87,66

FIGURA 1-2 Eficacia de la vacunación en algunas enfermedades infecciosas frecuentes. Esta tabla ¡lustra el llamativo descenso de la incidencia de algunas enfermedades infecciosas para las que se han obtenido vacunas eficaces. Para algunas infecciones, como la hepatitis B, se ha obtenido una vacuna recientemente y su incidencia está empezando a disminuir. (Modificado de Orenstein WA, HinmanAR, Bart KJ, Hadler SC: Immunization. En Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, editors: Principles and practices of infectious diseases, ed 4, New York, 1995, Churchill Livingstone; y MMWR 58:1458-1469, 2010.)

Capítulo 1 - Introducción al sistema inmunitario

muchas enfermedades inflamatorias, con una mor­ bilidad y una mortalidad importantes. La respuesta inmunitaria es la principal barrera para el éxito del trasplante como medio de tratamiento de la insufi­ ciencia orgánica. Los productos de las células inmu­ nitarias también tienen un uso práctico. Por ejemplo, los anticuerpos, que son proteínas producidas por ciertas células del sistema inmunitario, se emplean en las pruebas clínicas de laboratorio y de investigación como reactivos muy específicos, para detectar una amplia variedad de moléculas tanto en la circulación como en las células y los tejidos. Los anticuerpos di­ señados para bloquear o eliminar moléculas y células en potencia lesivas se usan con profusión para el tratamiento de enfermedades inmunitarias, cánceres y otros tipos de trastornos. Por todas estas razones, el campo de la inmunología ha captado la atención de clínicos, científicos y público en general. Este capítulo expone la nomenclatura propia de la inmunología, las importantes propiedades generales de todas las respuestas inmunitarias, y las células y tejidos que conforman los principales componentes del sistema inmunitario. En particular, se da res­ puesta a las siguientes preguntas: • ¿Qué tipos de respuestas inmunitarias protegen a las personas de las infecciones?

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

i

3

• ¿Cuáles son las características importantes de la inmunidad y qué mecanismos son responsables de ellas? • ¿Cómo se organizan las células y los tejidos del sistema inmunitario para encontrar y responder a los microbios de forma que se produzca su eli­ minación? Concluimos el capítulo con una breve exposición general de las respuestas inmunitarias contra los microbios. Los principios básicos aquí presentados son la base de exposiciones más detalladas de las respuestas inmunitarias en capítulos posteriores. En el apéndice I se proporciona un glosario de términos importantes usados en este libro. INMUNIDADES INNATA Y ADAPTATIVA Los mecanismos de defensa del huésped con­ sisten en la inmunidad innata, que media la protección inicial frente a las infecciones, y la inmunidad adaptativa, que se desarrolla de forma más lenta y proporciona una defensa más especializada y eficaz contra las infecciones (fig. 1-3). La inmunidad innata, también llamada

inmunidad natural o nativa, siempre está presente

Microbio

Inmunidad innata

Inmunidad adaptativa

Barreras epiteliales

Fagocitos Células dendríticas

/

„ , , Linfocitos Complemento j^K

0 6 12

Horas

Tiempo después de la infección FIGURA 1-3 Principales mecanismos de la inmunidad innata y de la adaptativa. Los mecanismos de la inmunidad innata proporcionan la defensa inicial contra las infecciones. Algunos mecanismos (p. ej.( las barreras epiteliales) evitan las infecciones, y otros (p. ej., los fagocitos, los linfocitos citolíticos naturales [NK] o el sistema del complemento) eliminan los microbios. Las respuestas inmunitarias adaptativas se desarrollan más tarde y están mediadas por los linfocitos y sus productos. Los anticuerpos bloquean las infecciones y eliminan los microbios, y los linfocitosT erradican los microbios intracelulares. La citocinética de las respuestas inmunitarias innata y adaptativa son aproximaciones y pueden variar en diferentes infecciones.

4 Capítulo 1 - Introducción al sistema inmunitario

en los sujetos sanos (de ahí el término innato), preparada para bloquear la entrada de microbios y eliminar con rapidez los que entren en los tejidos del huésped. La inmunidad adaptativa, también llamada inmunidad específica o adquirida, debe expandir y diferenciar los linfocitos en respuesta a los microbios antes de poder proporcionar una defensa eficaz; es decir, se adapta a la presencia de los invasores microbianos. La inmunidad innata es más antigua en la evolución filogenética, en tanto que el sistema inmunitario más potente y eficaz se desarrolló después. La primera línea de defensa en la inmunidad innata la proporcionan las barreras epiteliales y las células y antibióticos naturales presentes en los epi­ telios, todos los cuales actúan bloqueando la entrada de microbios. Si los microbios rompen los epitelios y entran en los tejidos o la circulación, son atacados por fagocitos, linfocitos especializados llamados lin­ focitos citolíticos naturales y varias proteínas plas­ máticas, incluidas las del sistema del complemento. Todos estos mecanismos de la inmunidad innata reco­ nocen específicamente los microbios y reaccionan contra ellos. Además de proporcionar una defensa temprana contra las infecciones, las respuestas inmunitarias innatas potencian las adaptativas contra los microorganismos infecciosos. Los componentes y mecanismos de la inmunidad innata se exponen con detalle en el capítulo 2 . La defensa contra los microbios infecciosos re­ quiere, además, respuestas inmunitarias adaptativas, en especial contra los microbios que son patógenos para los seres humanos (es decir, capaces de causar enfermedad) y pueden haber evolucionado para re­ sistir a la inmunidad innata. El sistema inmunita­ rio adaptativo está integrado por los linfocitos

y sus productos, entre ellos los anticuerpos. Mientras que los mecanismos de la inmunidad in­ nata reconocen estructuras compartidas por clases de microbios, las células de la inmunidad adaptativa (linfocitos) expresan receptores que reconocen es­ pecíficamente una variedad mucho más amplia de moléculas producidas por los microbios, así como sustancias no infecciosas. Estas sustancias se llaman antígenos. Las respuestas inmunitarias adaptativas a menudo usan las células y las moléculas del sis­ tema inmunitario innato para eliminar microbios, y la inmunidad adaptativa funciona para potenciar estos mecanismos antimicrobianos de la inmunidad innata. Por ejemplo, los anticuerpos (componentes de la inmunidad adaptativa) se unen a los microbios, y estos microbios cubiertos se unen con avidez a los fagocitos (componentes de la inmunidad inna­ ta), que, al activarse, los ingieren y destruyen. En capítulos posteriores se muestran ejemplos simila­

res de cooperación entre la inmunidad innata y la adaptativa. TIPOS DE INMUNIDAD ADAPTATIVA Los dos tipos de inmunidad adaptativa, la humoral y la celular, están mediados por di­ ferentes células y moléculas, y proporcionan una defensa adecuada contra los microbios extracelulares e intracelulares, respectivamente (fig. 1-4). La inmunidad humoral está mediada por proteínas llamadas anticuerpos, que producen células conocidas como linfocitos B. Los anticuer­

pos se secretan en la circulación y los líquidos de las mucosas, y neutralizan y eliminan microbios y toxinas microbianas presentes fuera de las células del huésped, en la sangre y en las luces de los órganos mucosos, como los de los aparatos digestivo y res­ piratorio. Una de las funciones más importantes de los anticuerpos es detener a los microbios que están presentes en las superficies mucosas y en la sangre, en su acceso y colonización de las células y del tejido conjuntivo del huésped. De esta forma, los anticuerpos impiden que las infecciones se ins­ tauren. Los anticuerpos no pueden acceder a los microbios que viven y se dividen dentro de las cé­ lulas infectadas. La defensa contra tales microbios intracelulares se conoce como inmunidad celular, porque está mediada por células llamadas linfocitos T. Algunos de estos activan a los fagocitos para que destruyan los microbios que han ingerido en sus vesículas intracelulares. Otros linfocitos T matan cualquier tipo de célula del huésped que albergue microbios infecciosos en el citoplasma. De este mo­ do, los anticuerpos producidos por los linfocitos B reconocen antígenos microbianos extracelulares, y los linfocitos T, antígenos producidos por los mi­ crobios intracelulares. Otra diferencia importante entre los linfocitos B y los T es que la mayoría de estos últimos solo reconocen antígenos proteínicos, mientras que los primeros y los anticuerpos pueden reconocer muchos tipos diferentes de moléculas, incluidos proteínas, hidratos de carbono, ácidos nu­ cleicos y lípidos. La inmunidad puede ser inducida en un sujeto mediante infección o vacunación (in­ munidad activa) o ser conferida mediante la transferencia de anticuerpos o linfocitos de un sujeto inmunizado activamente (inmuni­ dad pasiva). En la inmunidad activa, un sujeto

expuesto a los antígenos de un microbio organiza una respuesta activa para erradicar la infección y desarrollar resistencia a la infección posterior por este microbio. De tal sujeto se diría que es inmune

Capítulo 1 - Introducción al sistema inmunitario

Inmunidad humoral

Microbio

5

Inmunidad celular

-ft Microbios extracelulares

Microbios fagocitados en macrófago

Linfocitos reactivos

Microbios intracelulares (p. ej., virus) que se replican dentro de la célula infectada

Linf< citot

Linfoclto B

Anticuerpo secretado

Mecanismo efector

Funciones

Bloquea las infecciones y elimina los microbios extracelulares

Macrófago activado Elimina microbios fagocitados

Célula infectada muerta Mata células infectadas y elimina reservorios de la infección

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

FIGURA 1-4 Tipos de inmunidad adaptativa. En la inmunidad humoral, los linfocitos B secretan anticuerpos que eliminan microbios extracelulares. En la inmunidad celular, diferentes tipos de linfocitosT reclutan y activan fagocitos para que destruyan los microbios ingeridos y maten a las células infectadas.

frente a ese microbio, al contrario que la persona que no se ha expuesto antes a los antígenos del microbio. A nosotros nos interesan sobre todo los mecanismos de la inmunidad activa. En la inmuni­ dad pasiva, un sujeto recibe anticuerpos o células (p. ej., linfocitos, factible solo en animales con una composición génica idéntica [endogámicos]) de otro sujeto ya inmunizado frente a una infección. Durante toda la vida de los anticuerpos o las células transferidos, el receptor es capaz de combatir la infección. Por ello, la inmunidad pasiva es útil para conferir inmunidad con rapidez, incluso antes de que el sujeto sea capaz de desarrollar una respuesta activa, pero no induce una resistencia duradera frente a la infección. El único ejemplo fisiológico de

inmunidad pasiva se observa en los recién nacidos, cuyos sistemas inmunitarios no son suficientemen­ te maduros para responder a muchos microorganis­ mos patógenos, pero sí están protegidos frente a las infecciones, gracias a la adquisición de anticuerpos de sus madres a través de la placenta y de la leche materna. PROPIEDADES DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS ADAPTATIVAS

Varias propiedades de las respuestas inmunitarias adaptativas son cruciales por su eficacia para com­ batir las infecciones (fig. 1-5).

6 Capítulo 1 - Introducción al sistema inmunitario

Característica

Significado funcional

Especificidad

Asegura que distintos antígenos desencadenen respuestas que se dirijan contra esos antígenos

Diversidad

Capacita al sistema inmunitario para responder a una gran variedad de antígenos

Memoria

Conduce a respuestas rápidas y aumentadas a exposiciones repetidas a los mismos antígenos

Expansión clonal

Aumenta el número de linfocitos específicos frente al antígeno para controlar a los microbios

Especialización

Genera respuestas que son óptimas para la defensa frente a diferentes tipos de microbios

Contracción y homeostasis

Permite al sistema inmunitario responder a antígenos con los que se acaba de encontrar

Falta de reactividad frente a lo propio

Impide dañar al huésped durante las respuestas a antígenos extraños

FIGURA 1-5 Propiedades de las respuestas inmunitarias adaptativas. Esta tabla resume las propiedades importantes de las respuestas inmunitarias adaptativas y cómo cada característica con­ tribuye a la defensa del huésped contra los microbios.

Especificidad y diversidad

El sistema inmunitario adaptativo es capaz de dis­ tinguir entre millones de antígenos o porciones de antígenos diferentes. La especificidad es la capacidad de distinguir entre muchos antígenos diferentes. Implica que el grupo total de especi­ ficidades del linfocito, llamado a veces reperto­ rio linfocítico, presenta una gran diversidad. La base de esta notable especificidad y diversidad es que los linfocitos expresan receptores para los antígenos distribuidos de forma clonal, lo que sig­ nifica que toda la población de linfocitos consta de muchos clones diferentes (cada uno compuesto de una célula y su descendencia), cada uno de los cuales expresa un receptor para el antígeno que es diferente de los receptores de todos los demás clones. La hipótesis de la selección clonal, for­ mulada en la década de los cincuenta del siglo xx, predijo correctamente que los clones de linfocitos específicos frente a diferentes antígenos se desa­ rrollan antes del encuentro con estos, y que cada

antígeno desencadena una respuesta inmunitaria al seleccionar y activar los linfocitos de un clon es­ pecífico (fig. 1-6). Actualmente, conocemos la base molecular de esta especificidad y esta diversidad de los linfocitos (v. capítulo 4). La diversidad del repertorio linfocítico, que capacita al sistema inmunitario para responder a un ingente número de antígenos diversos, también se traduce en que muy pocas células, quizás una de cada 100.000 linfocitos o una de cada millón, sea específica frente a un antígeno. El número total de linfocitos vírgenes (sin activar) que puede recono­ cer un antígeno y reaccionar contra él oscila entre unas 1.000 a 10.000 células. Para crear una defensa eficaz contra los microbios, estas pocas células tie­ nen que dar lugar a un gran número de linfocitos capaces de destruir a los microbios. La eficacia no­ table de las respuestas inmunitarias se atribuye a varias características de la inmunidad adaptativa, tales como: 1 ) expansión marcada del grupo de linfocitos específicos frente a cualquier antígeno al exponerse a él; 2 ) asas de retroalimentación posi­ tivas que amplifican las respuestas inmunitarias, y 3) mecanismos de selección que conservan los lin­ focitos más útiles. Estas características del sistema inmunitario adaptativo se describen en capítulos posteriores. Memoria

El sistema inmunitario monta respuestas mayores y más eficaces ante exposiciones repetidas al mis­ mo antígeno. La respuesta a la primera exposición a un antígeno, llamada respuesta inmunitaria primaria, es mediada por linfocitos conocidos como linfocitos vírgenes que entran en contacto con el antígeno por primera vez (fig. 1-7). El tér­ mino virgen se refiere a que estas células no tienen experiencia inmunitaria, no habiendo respondido a antígenos previamente. Los encuentros posteriores con el mismo antígeno conducen a las denomina­ das respuestas inmunitarias secundarias, que suelen ser más rápidas, de mayor magnitud y con mayor capacidad de eliminación del antígeno que las respuestas primarias. Las respuestas secundarias son el resultado de la activación de los linfocitos de memoria, que son células de vida larga indu­ cidas durante la respuesta inmunitaria primaria. La memoria inmunitaria optimiza la capacidad del sistema inmunitario de combatir infecciones persistentes y recurrentes, ya que cada encuentro con un microbio genera más células de memoria y activa las generadas previamente. La memoria también es una de las razones por las que las va­ cunas confieren una protección duradera contra las infecciones.

Capítulo 1 - Introducción al sistema inmunitario

7

Precursor del linfocito

/i* . Í3*
En los órganos linfáticos generadores surgen clones de linfocitos con receptores diversos

Clones de linfocitos maduros específicos frente a muchos antígenos entran en los tejidos linfáticos

>

c

Antígeno X Antígeno Y "'1SK

Linfocitos maduros


^r

Clones específicos frente al antígeno son activados («seleccionados») por los antígenos

Se producen respuestas inmunitarias específicas frente al antígeno

Anticuerpo Anticuerpo anti-X anti-Y

FIGURA 1-6 Selección clonal. Los linfocitos maduros con receptores para muchos antígenos se desarrollan antes del encuentro con dichos antígenos. Un clon es una población de linfocitos con receptores para el antígeno y, por tanto, con especificidades idénticas; se presume que todas estas células derivan de una sola célula precursora. Cada antígeno (p. ej., X eY) selecciona un clon preexistente de linfocitos específicos y estimula la proliferación y diferenciación de ese clon. El diagrama solo muestra linfocitos B que dan lugar a células secretoras de anticuerpos, pero se aplica el mismo principio a los linfocitos T. Los antígenos mostrados son moléculas de superficie de los microbios, pero la selección clonal también es cierta para los antígenos solubles extracelulares e intracelulares.

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Otras características de la inmunidad adaptativa

Las respuestas inmunitarias adaptativas tienen otras características importantes para sus funciones (v. fig. 1-5). Cuando los antígenos activan a los linfo­ citos, estos proliferan, de modo que generan mu­ chos miles de células de descendencia clonal, todos con la misma especificidad antigénica. Este proceso, llamado expansión clonal, aumenta rápidamente el número de células específicas frente al antígeno encontrado, lo que posibilita que pocos linfocitos específicos frente al antígeno sirvan a su función defensora y asegura que la inmunidad adaptativa controle a los microbios en proliferación rápida. Las respuestas inmunitarias están especializadas, y di­ ferentes respuestas tratan de defender mejor frente a distintas clases de microbios. Todas las respuestas inmunitarias son autolimitadas y declinan a medida

que la infección es eliminada, lo que permite que el sistema vuelva a un estado de reposo, preparado para responder a otra infección. El sistema inmunitario es capaz de reaccionar contra un gran número de microbios diversos y otros antígenos extraños, pero normalmente no reacciona contra las sustancias antigénicas del propio huésped -los llamados antígenos propios-. Esta falta de res­ puesta frente a lo propio se conoce como tolerancia inmunitaria y se refiere a la capacidad del sistema inmunitario de coexistir con (tolerar) moléculas, células y tejidos potencialmente antigénicos. CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO

Las células del sistema inmunitario adaptativo son los linfocitos, las células presentadoras de antíge­ nos (CPA) que capturan y muestran los antígenos

8 Capítulo 1 - Introducción al sistema inmunitario

A

Células plasmáticas

FIGURA 1-7 Respuestas inmuni­ tarias primaria y secundaria. Los antígenos X eY inducen la producción de diferentes anticuerpos (un reflejo de la especificidad). La respuesta secunda­ ria al antígeno X es más rápida y mayor que la primaria (lo que es ilustrado por la memoria) y es diferente de la respuesta primaria al antígeno Y (de nuevo, reflejo de la especificidad). Las concentraciones de anticuerpo declinan con el tiempo tras cada inmunización. La cantidad de anti­ cuerpo producida se muestra en unidades arbitrarias y varía con el tipo de exposición al antígeno. Solo se muestran los linfocitos B, pero se observan las mismas caracterís­ ticas con las respuestas del linfocitoT a los antígenos. El tiempo tras la inmuni­ zación puede ser de 1-3 semanas para una respuesta primaria y de 2-7 días pa­ ra una secundaria, pero la cinética varía en función del antígeno y de la naturaleza de la inmunización.

Antígeno X + antígeno Y

Antígeno X

•CE Jnfocito B anti-X Linfocito B anti-Y

Tiempo tras la inmunización

microbianos, y las células efectoras (entre las que se encuentran linfocitos activados y otras células, particularmente otros leucocitos) que eliminan los microbios (fig. 1-8). En esta sección se describen las importantes propiedades funcionales de las princi­ pales poblaciones celulares; puede encontrarse una exposición de la forma de las células en libros de histología. Las células de la inmunidad innata se describen en el capítulo 2 . Linfocitos Los linfocitos son las únicas células que produ­ cen receptores específicos frente a antígenos diversos y son los mediadores clave de la in­ munidad adaptativa. Aunque todos los linfocitos

tienen un aspecto similar y no destacan por él, son heterogéneos en su linaje, función y fenotipo, y capaces de producir respuestas y actividades bioló­ gicas complejas (fig. 1-9). Estas células a menudo se distinguen por las proteínas de superficie que pueden identificarse usando grupos de anticuerpos monoclonales. La nomenclatura estándar de estas proteínas es la designación numérica del grupo de diferenciación (CD, del inglés duster of differentiation), que se utiliza para describir las proteínas de superfi­ cie que definen un tipo particular de célula o estadio de diferenciación y que se reconocen por un grupo de anticuerpos. (En el apéndice II se ofrece una lis­ ta de las moléculas CD que se mencionan en el libro.)

=>

Como ya se indicó anteriormente, los linfocitos B son las únicas células capaces de producir anticuer­ pos; por tanto, son las que median la inmunidad humoral. Los linfocitos B expresan formas mem­ branosas de anticuerpos que sirven de receptores que reconocen antígenos e inician el proceso de activación de las células. Los antígenos solubles y los que están en la superficie de los microbios y otras células pueden unirse a estos receptores del lin­ focito B para el antígeno, lo que inicia el proceso de activación del linfocito B. Esto conduce a la se­ creción de formas solubles de anticuerpos con la misma especificidad antigénica que los receptores de membrana. Los linfocitos T son responsables de la inmuni­ dad celular. Los receptores para el antígeno de la mayoría de los linfocitos T solo reconocen fragmen­ tos peptídicos de antígenos proteínicos que están unidos a moléculas especializadas en la muestra de péptidos, conocidas como complejo principal de histocompatibilidad (CPH) y situadas en la superficie de células especializadas denominadas células pre­ sentadoras de antígenos (v. capítulo 3). Entre los linfocitos T, los CD4+ se denominan linfocitos T cooperadores, porque ayudan a los linfocitos B a producir anticuerpos y a los fagocitos a destruir los microbios ingeridos. Los linfocitos T CD8 + se conocen como linfocitos T citotóxicos (LTC) porque matan a las células que albergan microbios intracelulares. Algunos linfocitos T CD4+ pertenecen a un subgrupo

Capítulo 1 - Introducción al sistema inmunitario

Tipo de célula

9

Principal(es) función(es)

Linfocitos:

linfocitos B; linfocitos T; linfocitos citolíticos naturales

Reconocimiento específico de antígenos: Linfocitos B: mediadores de la inmunidad humoral Linfocitos T: mediadores de la inmunidad celular Linfocitos citolíticos naturales: células de la inmunidad innata

Linfocito sanguíneo

Células presentadoras de antígeno:

células dendríticas; macrófagos; células dendríticas foliculares

vil

Captura de antígenos para mostrarlos a los linfocitos: Células dendríticas: inicio de respuesta del linfocito T Macrófagos: fase efectora de inmunidad celular Células dendríticas foliculares: muestra de antígenos a los linfocitos B en las respuestas inmunitarias humorales

Célula dendrítica Monocito sanguíneo

Células efectoras:

linfocitos T; macrófagos; granulocitos

Eliminación de antígenos: Linfocitos T: linfocitos T cooperadores y linfocitos T citotóxicos Macrófagos y monocitos: células del sistema fagocítico mononuclear Granulocitos: neutrófilos, eosinófilos

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Neutrófito FIGURA 1-8 Principales células del sistema inmunitario. Esta tabla muestra los principales tipos celulares implicados en las res­ puestas inmunitarias y las funciones clave de dichas células. Las microfotografías de la izquierda ilustran la forma de algunas células de cada tipo. Obsérvese que los macrófagos tisuiares derivan de los monocitos sanguíneos.

especial que impide o limita las respuestas inmuni­ tarias; estos se llaman linfocitos T reguladores. Otra clase de linfocitos son los linfocitos citolíticos naturales (NK, del inglés natural killer cell), que también matan células infectadas del huésped, pero, al contrario que los linfocitos B y T, no expresan receptores para el antígeno con una distribución clonal. Los linfocitos NK son componentes de la inmunidad innata, capaces de atacar rápidamente a las células infectadas.

Todos los linfocitos surgen de células troncales de la médula ósea (fig. 1-10). Los linfocitos B madu­ ran en la médula ósea, y los linfocitos T, en un órgano llamado timo. Estos lugares en los que se

producen (generan) linfocitos maduros se llaman órganos linfáticos generadores. Los linfocitos maduros salen de estos y entran en la circulación y en los órganos linfáticos periféricos, donde pueden encontrarse con el antígeno frente al cual expresan receptores específicos.

10 Capítulo 1 - Introducción al sistema inmunitario

Reconocimiento del antígeno

Funciones efectoras

Linfocito B

1 JL

Neutralización del microbio, fagocitosis, activación del complemento

Linfocito T cooperador Antígeno microbiano presentado por célula presentadora de antígeno

Activación (proliferación y diferenciación) de linfocitos T

yB

Muerte de célula infectada Célula infectada que expresa el antígeno microbiano

Linfocito T regulador

Linfocito citolítico natural (NK)

Supresión de respuesta inmunitaria

P< f kV ==>•??•)

Muerte de célula infectada

slula diana • u FIGURA 1-9 Clases de linfocitos. Diferentes clases de linfocitos reconocen distintos tipos de antígenos y se diferencian en células efectoras cuya función es eliminara los antígenos. Los linfocitos B reconocen antígenos solubles o de la superficie celular y se diferencian en células secretoras de anticuerpos. Los linfocitos T cooperadores reconocen antígenos situados en las superficies de las células presentadoras de antígenos y secretan citocinas, lo que estimula diferentes mecanismos de la inmunidad y la inflamación. Los linfocitos T citotóxicos (LTC) reconocen antígenos en las células infectadas y matan a dichas células. (Obsérvese que los linfocitos T reconocen péptidos que se muestran en las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad [CPH], analizados en el capítulo 3.) Los linfocitosT reguladores limitan la activación de otros linfocitos, especialmente de los linfocitosT, e impiden la autoinmunidad. Los linfocitos citolíticos naturales (NK) reconocen cambios en la superficie de las células infectadas y las matan. Los linfocitos NK son células de la inmunidad innata y todos los otros linfocitos son células del sistema inmunitario adaptativo.

Capítulo 1 - Introducción al sistema inmunitario

Organos linfáticos generadores

Medula Precursor Línea linfático de común linfocitos B

Sangre, linfa Linfocitos B maduros

11

Organos linfáticos periféricos

Linfocitos B inmaduros

osea

linfáticos Bazo

Línea de linfocitos T

Tejidos linfáticos Recirculación ^ mucosos m y cutáneos Timo

vírgenes maduros

Linfocitos T maduros

FIGURA 1-10 Maduración de los linfocitos. Los linfocitos se desarrollan a partir de precursores en los órganos linfáticos generadores (médula ósea y timo). Los linfocitos maduros entran en los órganos linfáticos periféricos, donde responden a los antígenos extraños y recirculan en la sangre y la linfa.

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Cuando los linfocitos vírgenes reconocen antígenos microbianos y, además, reciben se­ ñales adicionales inducidas por los microbios, los linfocitos específicos frente al antígeno proliferan y se diferencian en células efectoras y células de memoria (fig. 1-11). Los linfocitos vírgenes expresan receptores para los antígenos,

pero no realizan las funciones necesarias para eli­ minar a los antígenos. Estas células residen en los órganos linfáticos periféricos, circulan entre ellos y sobreviven durante semanas o meses, a la espera de encontrarse con el antígeno y responder a él. Si no son activados por el antígeno, los linfocitos vírgenes mueren por el proceso de la apoptosis y son reem­ plazados por células nuevas que surgen en los órga­ nos linfáticos generadores. La diferenciación de los linfocitos vírgenes en células efectoras y de memoria se inicia por el reconocimiento del antígeno, lo que asegura que la respuesta inmunitaria que surge sea específica frente al antígeno. Las células efectoras son la descendencia diferenciada de células vírgenes que tienen la capacidad de producir moléculas que actúan para eliminar antígenos. Las células efectoras del linaje del linfocito B son células secretoras de anticuerpos, llamadas células plasmáticas. Estas se producen en respuesta al estímulo antigénico en los órganos linfáticos periféricos, donde pueden estar y producir anticuerpos. También hay células secretoras de anticuerpos en la sangre, conocidas como plasmoblastos. Algunas de estas migran a la médula

ósea, donde maduran en células plasmáticas de vida larga y continúan produciendo pequeñas cantidades de anticuerpos mucho tiempo después de que la infección esté erradicada, lo que proporciona una protección inmediata en el caso de que la infección recurra. Los linfocitos T CD4+ efectores (linfocitos T coope­ radores) producen las proteínas llamadas citocinas, las cuales activan a los linfocitos B, a los macrófagos y a otros tipos celulares, con lo que median en la función cooperadora de este linaje. Los linfocitos T CD8 + efectores (LTC) disponen del mecanismo para matar células infectadas del huésped. El desarrollo y las funciones de estas células efectoras se exponen en capítulos posteriores. Los linfocitos T efectores viven poco tiempo y mueren cuando se elimina el antígeno. Las células de memoria, generadas también a partir de la descendencia de linfocitos estimulados por el antígeno, sobreviven largos períodos de tiem­ po sin el antígeno. Por tanto, la frecuencia de apa­ rición de células de memoria aumenta con la edad, probablemente debido a la exposición a microbios ambientales. De hecho, las células de memoria su­ ponen menos del 5% de los linfocitos T de la sangre periférica de un recién nacido, pero el 50% o más de los de un adulto. Las células de memoria son inactivas; no desempeñan funciones efectoras a no ser que sean estimuladas por un antígeno. Cuando se encuentran con el mismo antígeno que indujo

12 Capítulo 1 - Introducción al sistema inmunitario

Tipo de célula

Estadio

Linfocito de memoria

Linfocito activado o efector

Célula virgen

Reconocimiento Proliferación Diferenciación del antígeno 4”

Linfocitos B

4 Reconocimiento Prolife ración Diferenciación del antígeno

<

Linfocitos T cooperadores

Linfocito virgen

Linfocitos activados o efectores

Linfocitos de memoria

Linfocitos T

Migración

Preferentemente Preferentemente a ganglios a tejido inflamado linfáticos periféricos

Heterogénea: un subgrupo migra a los ganglios linfáticos y otro a la mucosa y a los tejidos inflamados

Frecuencia de células reactivas a antígeno particular

Muy baja

Alta

Baja

Funciones efectoras

Ninguna

Secreción de citocinas; actividad citotóxica

Ninguna

Isotipo de inmunoglobulina (Ig) de membrana

IgM e IgD

Habitualmente IgG, IgA, IgE

Habitualmente IgG, IgA, IgE

Afinidad de Ig producida

Relativamente baja

Aumenta durante la respuesta inmunitaria

Relativamente alta

Función efectora

Ninguna

Secreción de anticuerpos

Ninguna

Linfocitos B

FIGURA 1-11 Estadios en la historia vital de los linfocitos. A. Los linfocitos vírgenes reconocen antígenos extraños para iniciar las respuestas inmunitarias adaptativas. Los linfocitos vírgenes necesitan señales, además de antígenos, para proliferar y diferenciarse en células efectoras; estas señales adicionales no se muestran. Las células efectoras, que surgen a partir de las células vírgenes, actúan eliminando antígenos. Las células efectoras del linaje del linfocito B son células plasmáticas secretoras de anticuerpos (algunas de las cuales tienen una vida larga). Las células efectoras del linaje del linfocito T CD4 producen citocinas. (Las células efectoras del linaje CD8 son linfocitos T citotóxicos; estas no se muestran.) Otros descendientes de los linfocitos estimulados por el antígeno se diferencian en células de memoria de vida larga. B. Se resumen las características importantes de los linfocitosT y B vírgenes, efectores y de memoria. La generación y las funciones de las células efectoras, incluidos los cambios en los patrones de migración y los tipos de inmunoglobulinas (Ig) producidas, se describen en capítulos posteriores.

Capítulo 1 - Introducción al sistema inmunitario

su desarrollo, responden rápidamente para iniciar las respuestas inmunitarias secundarias. Las señales que generan y mantienen las células de memoria no se conocen bien, pero entre ellas están las citocinas. Células presentadoras de antígenos

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Los sitios de entrada más habituales para los microbios -la piel, el tubo digestivo y las vías respiratoriascontienen CPA especializadas, localizadas en el epitelio y que capturan antí­ genos, los transportan a los tejidos linfáticos periféricos y los muestran (presentan) a los linfocitos. Esta función de captura y presentación

del antígeno se conoce mejor en un tipo de célula llamada célula dendrítica debido a sus largos pro­ cesos membranosos. Las células dendríticas capturan antígenos proteínicos de los microbios que entran a través de los epitelios y los transportan a los ganglios linfáticos regionales, donde muestran porciones de los antígenos para su reconocimiento por los linfoci­ tos T. Si un microbio ha invadido a través del epitelio, puede ser fagocitado por los macrófagos que viven en los tejidos y en diversos órganos. Los microbios o sus antígenos que entran en los órganos linfáticos pueden ser capturados por las células dendríticas o los macrófagos que residen en dichos órganos y pre­ sentados a los linfocitos. Las células dendríticas son las CPA más eficaces para iniciar las respuestas del linfocito T. El proceso de presentación del antígeno a los linfocitos T se describe en el capítulo 3. Las células especializadas en la muestra de antí­ genos a los linfocitos T tienen otra importante carac­ terística que les confiere la capacidad de activar las res­ puestas del linfocito T. Estas células especializadas responden a los microbios produciendo proteínas de superficie y secretadas que son necesarias, junto al antígeno, para activar los linfocitos T vírgenes para que proliferen y se diferencien en células efectoras. Las células especializadas que muestran los antíge­ nos a los linfocitos T y proporcionan señales acti­ vadores adicionales a veces son denominadas CPA profesionales. Las CPA profesionales prototípicas son las células dendríticas, pero los macrófagos, los linfocitos B y algunos otros tipos celulares pueden realizar la misma función en varias respuestas in­ munitarias. Se sabe menos sobre las células que pueden cap­ turar antígenos para presentarlos a los linfocitos B. Estos son capaces de reconocer directamente los antígenos de los microbios (liberados o en la super­ ficie de los microbios), o bien los macrófagos que recubren los conductos linfáticos pueden capturar antígenos y mostrarlos a los linfocitos B. Un tipo de célula, la llamada célula dendrítica folicular (CDF) reside en los centros germinales de los folí­

13

culos linfáticos en los órganos linfáticos periféricos y muestra los antígenos que estimulan la diferencia­ ción de los linfocitos B en los folículos (v. capítulo 7). Las CDF no presentan antígenos a los linfocitos T y difieren de las células dendríticas anteriormente des­ critas en que actúan como CPA para los linfocitos T. Células efectoras Las células que eliminan microbios se llaman células efectoras y consisten en linfocitos y otros leucocitos. Las células efectoras de los li­

najes de los linfocitos B y T ya se han mencionado. La eliminación de microbios a menudo requiere la participación de otros leucocitos no linfocíticos, como los granulocitos y los macrófagos. Estos leu­ cocitos pueden actuar como células efectoras tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa. En la primera, los macrófagos y algunos granulocitos reconocen directamente a los microbios y los elimi­ nan (v. capítulo 2). En la inmunidad adaptativa, los productos de los linfocitos B y T potencian las activi­ dades de los macrófagos, y reclutan otros leucocitos y los activan para que maten a los microbios. TEJIDOS DEL SISTEMA INMUNITARIO Los tejidos del sistema inmunitario son los ór­ ganos linfáticos generadores, en los que los lin­ focitos T y B maduran y se hacen competentes para responder a los antígenos, y los órganos linfáticos periféricos, en los que se inician las respuestas inmunitarias adaptativas frente a los microbios (v. fig. 1-10). Los órganos linfáticos

generadores (también llamados primarios o cen­ trales) se describen en el capítulo 4, donde se expone el proceso de maduración del linfocito. La siguiente sección subraya algunas de las características de los órganos linfáticos periféricos (o secundarios) que son importantes para el desarrollo de la inmunidad adaptativa. Órganos linfáticos periféricos

Los órganos linfáticos periféricos -los ganglios linfá­ ticos, el bazo y los sistemas inmunitarios cutáneo y mucoso- están organizados para optimizar las inter­ acciones entre los antígenos, las CPA y los linfocitos, de modo que promuevan el desarrollo de las res­ puestas inmunitarias adaptativas. Los linfocitos T y B deben localizar a los microbios que entran por cualquier lugar del cuerpo, responder entonces a ellos y eliminarlos. Además, como se ha descrito anteriormente, en el sistema inmunitario normal muy pocos de estos linfocitos son específicos frente

14 Capítulo 1 - Introducción al sistema inmunitario

a un antígeno. Para los pocos linfocitos específicos frente a cualquier antígeno no es posible vigilar todos los posibles sitios de entrada del antígeno. La organi­ zación anatómica de los órganos linfáticos periféricos capacita a las CPA para concentrar los antígenos en estos órganos, y a los linfocitos para localizarlos y responder frente a ellos. Esta organización se ve complementada por la notable capacidad de los linfocitos de circular a través del cuerpo, de forma que los linfocitos vírgenes vayan preferentemente a los órganos en que se concentra el antígeno, y las células efectoras, a los lugares de infección, donde los microbios deben ser eliminados. Además, diferentes tipos de linfocitos necesitan a menudo comunicarse para generar respuestas inmunitarias eficaces. Por ejemplo, los linfocitos T cooperadores específicos frente a un antígeno interaccionan con los linfoci­ tos B específicos frente al mismo antígeno y los ayu­ dan, lo que propicia la producción del anticuerpo. Una función importante de los órganos linfáticos es reunir estas células infrecuentes, de modo que interaccionen de forma productiva. Los ganglios linfáticos son agregados nodulares encapsulados de tejido linfático localizados a lo largo de conductos linfáticos de todo el cuerpo (fig. 1 -12 ). Constantemente sale líquido de los vasos sanguíneos en todos los epitelios y tejidos conjuntivos, así como de la mayoría de los órganos parenquimatosos. Es­ te líquido, llamado linfa, es drenado por los vasos linfáticos de los tejidos hasta los ganglios linfáticos y, finalmente, lo devuelven a la circulación sanguínea. Por tanto, la linfa contiene una mezcla de sustancias absorbidas de los epitelios y los tejidos. A medida que la linfa pasa a través de los ganglios linfáticos, las CPA de los ganglios son capaces de tomar muestras de antígenos de los microbios que entren a través de los epitelios en los tejidos. Además, las células dendríti­ cas captan antígenos de los microbios de los epitelios y otros tejidos, y los transportan a los ganglios linfá­ ticos. El resultado neto de estos procesos de captura y transporte del antígeno es que los antígenos de los microbios que entran a través de los epitelios o que colonizan los tejidos se concentran en los ganglios linfáticos de drenaje. El bazo es un órgano abdominal muy vascularizado que realiza la misma función en las respuestas inmunitarias frente a los antígenos transportados por la sangre que los ganglios linfáticos en las res­ puestas frente a los antígenos transportados por la linfa (fig. 1-13). La sangre que entra en el bazo fluye a través de una red de conductos (sinusoides). Los antígenos transportados por la sangre son con­ centrados por las células dendríticas y los macró­ fagos en el bazo. Este órgano contiene abundantes fagocitos, que ingieren y destruyen los microbios de la sangre.

Zona de linfocitos B (folículo)

Antígeno Vénula del endotelio alto (VEA)

Vaso linfático aferente

Seno subcapsular

Zona linfocitos

Médula

Centro germinal Seno medular

Arteria \cáPsula > . Trabécula

linfático eferente

Linfocitos Folículo linfático primario (zona de linfocitos B)

Corteza parafolicular (zona de linfocitos T)

Folículo secundario con centro germinal

FIGURA 1-12 Morfología de un ganglio linfático. A. Dia­ grama esquemático de un ganglio linfático que ilustra su organización estructural. B. Microfotografía óptica de un ganglio linfático que muestra su sección transversal, con numerosos folículos en la corteza, algunos con zonas centrales ligeramente teñidas (centros germinales).

Capítulo 1 - Introducción al sistema inmunitario 15

Seno marginal Arteriola folicular

Arteria trabecular central

marginal

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

FIGURA 1-13 Morfología del bazo. A. Diagrama esquemático que muestra una arteriola esplénica rodeada de la vaina linfática periarteriolar (PALS) y unida al folículo que contiene un centro germinal prominente. Las PALS y los folículos linfáticos constituyen la pulpa blanca. B. Microfotografía óptica de una sección del bazo que muestra una arteriola con la PALS y un folículo con un centro germinal rodeados por la pulpa roja, que es rica en sinusoides vasculares.

Los sistemas inmunitarios cutáneo y mucoso son grupos especializados de tejidos linfáticos, CPA y moléculas efectoras localizados en los epitelios de la piel y en los aparatos digestivo y respiratorio, respectivamente, y por debajo de ellos. Aunque la mayoría de las células inmunitarias de estos tejidos se dispersan difusamente bajo las barreras epite­ liales, se trata de grupos definidos de linfocitos y CPA organizados de una forma parecida a como lo están los ganglios linfáticos. Por ejemplo, la amígdala faríngea y las placas de Peyer del intestino son dos tejidos linfáticos mucosos definidos en estructuras anatómicas (fig. 1-14). En cualquier momento, al menos una cuarta parte de los linfocitos del cuerpo

están en los tejidos mucosos y en la piel (reflejo del gran tamaño de estos tejidos) y muchos de ellos son células de memoria. Los tejidos linfáticos cutáneos y mucosos son lugares de respuestas inmunitarias a los antígenos que atraviesan los epitelios. Un desafío para estos sistemas inmunitarios mucosos y cutáneos es ser capaces de responder a los microorganismos patógenos pero no reaccionar al elevado número de microbios comensales habitualmente inocuos que están presentes en las barreras epiteliales. Esto se consigue por medio de diversos mecanismos que aún no se conocen por completo completamente, incluida la acción de los linfocitos T reguladores y de las células dendríticas que suprimen los linfocitos T, en lugar de activarlos. Dentro de los órganos linfáticos periféricos, los linfocitos T y B son segregados en diferentes com­ partimentos anatómicos (fig. 1-15). En los gan­ glios linfáticos, los linfocitos B se concentran en estructuras definidas, llamadas folículos, locali­ zadas alrededor de la periferia, o corteza, de cada ganglio. Si los linfocitos B en un folículo han res­ pondido al principio a un antígeno, este folículo puede contener una región central ligeramente teñida, conocida como centro germinal. El papel de los centros germinales en la producción de an­ ticuerpos se describe en el capítulo 7. Los linfocitos T se concentran fuera de los folículos pero junto a ellos, en la paracorteza. En los folículos están las CDF anteriormente descritas, que participan en la activación de los linfocitos B, y en la paracorteza se encuentran las células dendríticas, que presentan antígenos a los linfocitos T. En el bazo, estos últimos se localizan en las vainas linfáticas periarteriales (PALS, del inglés periarterial lymphoid sheath) que rodean las pequeñas arteriolas, y los linfocitos B, en los folículos. La organización anatómica de los órganos linfáti­ cos periféricos está muy bien regulada para permitir que las respuestas inmunitarias se desarrollen tras la estimulación de los antígenos. Los linfocitos B son atraídos y retenidos en los folículos, debido a la acción de una clase de citocinas, las quimiocinas (citocinas quimiotácticas; las quimiocinas y otras citocinas se describen con más detalle en los capí­ tulos posteriores). Las CDF de los folículos secretan constantemente una quimiocina particular para la que los linfocitos B vírgenes expresan un recep­ tor, llamado CXCR5. La quimiocina que se une al CXCR5 atrae a los linfocitos B desde la sangre a los folículos de los órganos linfáticos. De forma similar, los linfocitos T son segregados a la paracorteza de los ganglios linfáticos y las PALS del bazo, debido a que los linfocitos T vírgenes expresan un receptor, llamado CCR7, que reconoce quimiocinas produ­ cidas en estas regiones de los ganglios linfáticos y

16 Capítulo 1 - Introducción al sistema inmunitario

Vellosidad

Bacterias _¿r comensales

Linfocitos Jntraepiteliales

r,

Célula epitelial / intestinal // Célula \// dendrítica

Moco

Placa de Peyer

Cripta Drenaje linfático

Luz intestinal

cé|u|a M

Epitelio mucoso

Linfático aferente Folículo

Célula dendrítica

Linfocito B

Lámina propia

íhQT Linfocito Macrófago

Qéiula plasmática

Ganglio linfático mesentérico

Mesenterio

FIGURA 1-14 Sistema inmunitario de las mucosas. Diagrama esquemático del sistema inmunitario mucoso con el intestino delgado como ejemplo. Hay muchas bacterias comensales en la luz. El epitelio secretor de moco proporciona una barrera innata a la invasión microbiana (v. capítulo 2). Células epiteliales especializadas, como las células M, promueven el transporte de antígenos desde la luz a los tejidos subyacentes. Las células de la lámina propia, incluidas las células dendríticas, los linfocitosT y los macrófagos, proporcionan una defensa inmunitaria innata y adaptativa contra los microbios invasores; algunas de estas células se organizan en estructuras especializadas, como las placas de Peyer en el intestino delgado. La inmunoglobulina A (IgA) es un tipo de anticuerpo que se produce de forma abundante en los tejidos mucosos y se transporta a la luz, donde se une a los microbios y los neutraliza (v. capítulo 8).

el bazo. Debido a ello, se reclutan linfocitos T de la sangre hacia la región parafolicular de la corteza del ganglio linfático y las PALS del bazo. Cuando los antígenos activan a los linfocitos, estos alteran la expresión de receptores para quimiocinas. Los linfocitos B y T migran entonces hacia su mutuo encuentro y se reúnen en el borde de los folículos, donde los linfocitos T cooperadores interaccionan con los linfocitos B y los ayudan a diferenciarse en células productoras de anticuerpos (v. capítulo 7). De este modo, estas poblaciones de linfocitos se mantienen separadas hasta que resulta útil para

ellos interactuar, tras la exposición a un antígeno. Este es un ejemplo excelente de cómo la estructura de los órganos linfáticos asegura que las células que han reconocido y respondido a un antígeno interaccionen y se comuniquen entre sí solo cuando es necesario. Muchos de los linfocitos activados, especialmente los linfocitos T, salen, finalmente, del ganglio a través de los vasos linfáticos eferentes y abandonan el bazo a través de las venas. Estos linfocitos activados aca­ ban en la circulación y pueden desplazarse a lugares de infección distantes.

Capítulo 1 - Introducción al sistema inmunitario

Célula dendrítica

Linfocito B Quimipcina virqen .específica 'de linfocito B

V

Vaso linfático / A* i aferente

Zona de linfocitos B Zona de linfocitos T Linfocito Quimiocina virgen . .- . Artena específica de linfocito T y Linfocito T célula dendrítica

Linfocito B

Zona de

Zona de linfocitos B (folículo linfático)

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

FIGURA 1-15 Segregación de linfocitos B yT en dife­ rentes regiones de un ganglio linfático. A. El diagrama esquemático ilustra la vía mediante la cual los linfocitos B yT vírgenes migran a diferentes zonas de un ganglio linfático. Los linfocitos B yT vírgenes entran a través de una vénula del endotelio alto (VEA), mos­ trada en corte transversal, desde donde son llevados a zonas diferentes del ganglio por la acción de quimiocinas producidas en dichas zonas y que se unen selectivamente a cada tipo celular. También se muestra la migración de las células dendríticas, que captan antígenos desde el epitelio, entran a través de los vasos linfáticos aferentes y migran a las zonas ricas en linfocitosT del ganglio (v. capítulo 3). B. En esta sección histológica de un ganglio linfático, los linfocitos B localizados en los folículos se tiñen de verde, y los linfocitosT de la corteza parafolicular, de rojo, usando inmunofluorescencia. En esta técnica, una sección de tejido se tiñe con anticuerpos específicos frente a los linfocitos T o B acoplados a fluorocromos que emiten diferentes colores cuando son estimulados con las longitudes de onda adecuadas. La segregación anatómica de los linfocitosT y B también se observa en el bazo (no mos­ trado). (Por cortesía de los Drs. Kathryn Pape y Jennifer Walter, University of Minnesota School of Medicine, Minneapolis.)

17

Recirculación del linfocito y migración a los tejidos Los linfocitos vírgenes recirculan constante­ mente entre la sangre y los órganos linfáticos periféricos, donde pueden ser activados por antígenos para convertirse en células efectoras, y los linfocitos efectores migran desde los teji­ dos linfáticos a las zonas de infección, donde se eliminan los microbios (fig. 1-16). De este modo,

los linfocitos en estadios definidos de su vida migran a diferentes localizaciones donde son necesarios para sus funciones. La migración de los linfocitos efectores a los lugares de infección es más relevante para los linfocitos T, porque los linfocitos T efectores tienen que localizar y eliminar microbios en estos sitios. Por el contrario, las células plasmáticas no necesitan migrar a lugares de infección; en cambio, secretan anticuerpos, los cuales entran en la sangre, donde pueden unirse a microorganismos patógenos o toxinas vehiculados por la sangre. Además, los anticuerpos pueden llegar a las zonas tisulares de infección por la circulación. Los linfocitos T vírgenes que han madurado en el timo y entrado en la circulación migran a los gan­ glios linfáticos, donde pueden encontrarse con los antígenos que drenan los epitelios y los órganos parenquimatosos. Estos linfocitos T vírgenes entran en los ganglios linfáticos a través de vénulas poscapi­ lares especializadas, llamadas vénulas de endotelio alto (VEA). Las moléculas de adherencia usadas por los linfocitos T para unirse al endotelio se des­ criben en el capítulo 6 . Las quimiocinas producidas en las zonas del linfocito T de los ganglios linfáticos y mostradas en las superficies de las VEA se unen al receptor para quimiocinas CCR7 expresado en los linfocitos T vírgenes, lo que hace que los linfoci­ tos T se unan fuertemente a las VEA. Los linfocitos T vírgenes migran entonces a la zona de linfocitos T, donde los antígenos son presentados por células den­ dríticas. Los linfocitos B vírgenes también entran en los tejidos linfáticos, pero después migran a los folículos en respuesta a las quimiocinas que se unen al CXCR5, el receptor para quimiocinas expresado en estos linfocitos B. En el ganglio linfático, si un linfocito T reconoce de forma específica a un antígeno en una célula den­ drítica, ese linfocito T forma conjugados estables con la célula dendrítica y se activa. Tal encuentro entre un antígeno y un linfocito específico probablemente sea un episodio aleatorio, pero la mayoría de los linfocitos T del cuerpo circulan a través de algunos ganglios linfáticos al menos una vez al día. Como se mencionó anteriormente y se describirá mejor en el capítulo 3, la probabilidad de que el linfocito T correcto encuentre a su antígeno aumenta en los

18 Capítulo 1 - Introducción al sistema inmunitario

Ganglio linfático Vénula del endotelio alto

Tejido periférico [_!___________ i Vaso

Vaso sanguíneo periférico

Linfocito T efector o de memoria Linfocito T virgen FIGURA 1-16 Migración de los linfocitosT. Los linfocitosT vírgenes migran desde la sangre, a través de las vénulas de endotelio alto, hacia las zonas de linfocitosT de los ganglios linfáticos, donde son activados por antígenos. Los linfocitosT activados salen de los ganglios, entran en el torrente sanguíneo y migran, de forma preferente, a los tejidos periféricos en los sitios de infección e inflamación. Las moléculas de adherencia implicadas en la unión de los linfocitosT a las células endoteliales se describen en el capítulo 6.

órganos linfáticos periféricos, en particular en los ganglios linfáticos, porque los antígenos microbianos se concentran en las mismas regiones de estos órga­ nos a través de los cuales recirculan los linfocitos T vírgenes. De este modo, los linfocitos T encuentran al antígeno que pueden reconocer y se activan para proliferar y diferenciarse. Los linfocitos vírgenes que no se han encontrado con los antígenos específicos abandonan los ganglios linfáticos y vuelven a entrar en la circulación. Las células efectoras generadas tras la activación del linfocito T migran preferentemen­ te a los tejidos infectados por los microbios, donde los linfocitos T realizan su función de erradicar la infección. Señales específicas controlan estos pa­ trones precisos de migración de linfocitos T vírgenes y activados (v. capítulo 6 ). Los linfocitos B que reconocen y responden al antígeno en los folículos del ganglio linfático se di­ ferencian en células secretoras de anticuerpos, que permanecen en los ganglios linfáticos o migran a la médula ósea (v. capítulo 7). Los linfocitos T de memoria constan de diferen­ tes poblaciones; algunas células recirculan a través de los ganglios linfáticos, donde pueden organizar respuestas secundarias a los antígenos capturados, mientras que otras migran a las zonas de infección, donde pueden responder con rapidez para eliminar la infección. Sabemos menos sobre la circulación del linfocito a través del bazo u otros tejidos linfáticos. El bazo no contiene VEA, pero el patrón general de migración del linfocito virgen a través de este órgano proba­

blemente sea similar al de migración a través de los ganglios linfáticos. PERSPECTIVA GENERAL DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS A LOS MICROBIOS

Ahora que hemos descrito los principales compo­ nentes del sistema inmunitario, es útil resumir las características clave de las respuestas inmunitarias a los microbios. El objetivo aquí está en la función fisiológica del sistema inmunitario: la defensa contra las infecciones. En posteriores capítulos se expondrá con mayor detalle cada una de estas características. Respuesta inmunitaria innata temprana a los microbios

Las principales barreras entre el huésped y el am­ biente son los epitelios de la piel y los de los aparatos digestivo y respiratorio. Los microbios infecciosos suelen entrar a través de estas vías e intentan coloni­ zar al huésped. Los epitelios sirven de barreras físicas y funcionales a las infecciones, al impedir, simultá­ neamente, la entrada de microbios e interfiriendo en su crecimiento por medio de la producción de sus­ tancias antimicrobianas naturales. Si los microbios son capaces de atravesar estos epitelios y de entrar en los tejidos y la circulación, se encuentran con los mecanismos de defensa de la inmunidad innata, que están diseñados para reaccionar con rapidez

Capítulo 1 - Introducción al sistema inmunitario

contra los microbios y sus productos. Los fagocitos, incluidos los neutrófilos y los macrófagos, ingieren microbios en las vesículas y los destruyen mediante la producción de sustancias microbicidas en estas últimas Los macrófagos y las células dendríticas que se encuentran con los microbios también secretan citocinas, que sirven a numerosas funciones. Las dos principales reacciones celulares de la in­ munidad innata son la inflamación, que induce citocinas y otras moléculas y sirve para llevar leucocitos y proteínas plasmáticas a la zona de infección o le­ sión, y la defensa antivírica, que está mediada por interferones de tipo I (una familia particular de cito­ cinas) y linfocitos NK. Muchas proteínas plasmáticas participan en la defensa del huésped, incluidas las del sistema del complemento, que activan los microbios, y cuyos productos matan a los microbios y los cu­ bren (opsonizan) para que sean fagocitados por los macrófagos y los neutrófilos. Además de combatir las infecciones, las respuestas inmunitarias innatas estimulan la consiguiente inmunidad adaptativa y, de este modo, proporcionan señales que son esenciales para iniciar las respuestas de linfocitos T y B específi­ cos frente al antígeno. Las acciones combinadas de los mecanismos de la inmunidad innata pueden erradicar algunas infecciones y mantener a los microorganis­ mos patógenos controlados hasta que se active la respuesta inmunitaria adaptativa, más potente.

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Respuesta inmunitaria adaptativa

El sistema inmunitario adaptativo usa las siguientes estrategias para combatir a la mayoría de los mi­ crobios: • Los anticuerpos secretados se unen a los microbios extracelulares, bloquean su capacidad de infectar a las células del huésped, y promueven su ingestión y posterior destrucción por los fagocitos. • Los fagocitos ingieren microbios y los matan, y los linfocitos T cooperadores potencian las capacida­ des microbicidas de los fagocitos. • Los linfocitos T cooperadores reclutan leucocitos para destruir microbios y potenciar la función de barrera epitelial para expulsar microbios. • Los linfocitos T dtotóxicos destruyen a las células infectadas por los microbios que son inaccesibles a los anticuerpos. Las respuestas inmunitarias adaptativas se desa­ rrollan en pasos, cada uno de los cuales corresponde a determinadas reacciones de linfocitos (fig. 1-17). Captura y muestra de los antígenos microbianos

Los microbios que entran a través de los epitelios, así como sus antígenos proteínicos, son capturados

19

por las células dendríticas que residen en estos epi­ telios y los antígenos unidos a las células son trans­ portados a los ganglios linfáticos de drenaje. Los antígenos proteínicos son procesados en las células dendríticas para generar péptidos, que se muestran en la superficie de la CPA unidos a las moléculas del CPH. Los linfocitos T vírgenes reconocen estos complejos péptido-CPH, lo que constituye el primer paso en el inicio de las respuestas del linfocito T. Los antígenos proteínicos también son reconocidos por los linfocitos B en los folículos linfáticos de los órganos linfáticos periféricos. Los polisacáridos y otros antígenos no proteínicos son capturados en los órganos linfáticos y reconocidos por los linfocitos B pero no por los linfocitos T. Como parte de la respuesta inmunitaria innata, las células dendríticas que presentan el antígeno a los linfocitos T vírgenes se activan para expresar moléculas llamadas coestimuladores y secretar cito­ cinas, ambos necesarios, además del antígeno, para estimular la proliferación y diferenciación de los lin­ focitos T. La respuesta inmunitaria innata a algunos microbios y antígenos polisacáridos también da lugar a la activación del sistema del complemento, que genera productos de escisión de proteínas que tienen varias funciones inmunitarias. Algunos productos generados por el complemento potencian la prolife­ ración y la diferenciación de los linfocitos B. De este modo, el antígeno (a menudo denominado señal 1 ) y las moléculas producidas durante las respuestas inmunitarias innatas (señal 2 ) actúan conjuntamen­ te para activar a los linfocitos específicos frente al antígeno. El requisito de la señal 2 desencadenada por el microbio asegura que los microbios induzcan la respuesta inmunitaria adaptativa y no sustancias inocuas. Las señales generadas por los linfocitos por la unión de los receptores para el antígeno a su antígeno y de los receptores para los coestimu­ ladores a sus objetivos conducen a la transcripción de varios genes, que codifican citocinas, receptores para citocinas, moléculas efectoras y proteínas que controlan la supervivencia y el ciclo celulares. Todas estas moléculas participan en las respuestas de los linfocitos. Inmunidad celular: activación de los linfocitos T y eliminación de los microbios asociados a las células

Cuando son activados por el antígeno y los coes­ timuladores en los órganos linfáticos, los linfocitos T vírgenes secretan citocinas, que actúan como fac­ tores de crecimiento y responden a otras citocinas secretadas por las CPA. La combinación de señales (antígeno, coestimulación y citocinas) estimula la proliferación de los linfocitos T y su diferenciación en linfocitos T efectores. Los linfocitos T efectores generados en el órgano linfático pueden migrar de

20 Capítulo 1 - Introducción al sistema inmunitario

Reconocimiento Activación del antígeno del linfocito

Eliminación del antígeno

Contracción (homeostasis)

Memoria

Célula productora “fc, de anticuerpos jk Linfocito T efector

Células de memoria supervivientes

7

Días desde la exposición al antígeno

FIGURA 1-17 Fases de la respuesta inmunitaria adaptativa. Una respuesta inmunitaria adaptativa consiste en distintas fases; las tres primeras son el reconocimiento del antígeno, la activación de los linfocitos y la eliminación del antígeno (fase efectora). La respuesta declina a medida que los linfocitos estimulados por el antígeno mueren por apoptosis, restaurando así el estado estable basal llamado homeostasis; las células específicas frente al antígeno que sobreviven son las responsables de la memoria. La duración de cada fase puede variar en función de las respuestas inmunitarias. Estos principios se aplican a la inmunidad humoral (mediada por linfocitos B) y a la celular (mediada por linfocitos T).

nuevo a la sangre y después a cualquier lugar donde esté el antígeno (o microbio). Estas células efectoras se reactivan gracias al antígeno en las zonas de infección y realizan las funciones responsables de la eliminación de los microbios. Diferentes clases de linfocitos T se diferencian en células efectoras con propiedades funcionales distintas. Los linfocitos T cooperadores secretan citocinas y expresan molé­ culas de superficie que median sus funciones. Al­ gunos de estos linfocitos T cooperadores activados reclutan neutrófilos y otros leucocitos en las zonas de infección; otros activan a los macrófagos para que maten a los microbios ingeridos, y aún otros permanecen en los órganos linfáticos y ayudan a los linfocitos B. Los LTC matan directamente a las células en cuyo citoplasma existen microbios. Estos pueden ser virus que infectan a muchos tipos celulares o bacterias ingeridas por los macrófagos, pero que han

aprendido a escaparse de las vesículas fagocíticas al citoplasma (donde son inaccesibles al mecanismo lítico de los fagocitos, que se limita, en gran parte, a las vesículas). Al destruir a las células infectadas, los LTC eliminan los reservorios de la infección. Inmunidad humoral: activación de los linfocitos B y eliminación de los microbios extracelulares

Al activarse, los linfocitos B proliferan y después se diferencian en células plasmáticas que secretan diferentes clases de anticuerpos con diferentes fun­ ciones. Muchos antígenos polisacáridos y lipídicos tienen múltiples determinantes antigénicos idén­ ticos (epítopos) que son capaces de unirse a mu­ chas moléculas de receptores para el antígeno en cada linfocito B e iniciar el proceso de activación del linfocito B. Los antígenos proteínicos globulares típicos no son capaces de unirse a muchos receptores

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Capítulo 1 - Introducción al sistema inmunitario

para el antígeno y la respuesta de los linfocitos B a los antígenos proteínicos requiere la ayuda de los lin­ focitos T CD4+. Los linfocitos B ingieren antígenos proteínicos, los degradan y muestran los péptidos uni­ dos a moléculas del CPH para su reconocimiento por los linfocitos T cooperadores. Estos expresan citocinas y proteínas de la superficie celular, que actúan conjuntamente para activar a los linfocitos B. Parte de la descendencia de los clones de linfoci­ tos B expandidos se diferencian en células secretoras de anticuerpos. Cada linfocito B secreta anticuerpos que tienen la misma zona de unión al antígeno que los anticuerpos de la superficie celular (receptores del linfocito B para el antígeno) que por primera vez reconocieron al antígeno. Los polisacáridos y los lípidos estimulan, sobre todo, la secreción de una clase de anticuerpo llamada inmunoglobulina M (IgM). Los antígenos proteínicos estimulan a los linfocitos T cooperadores, que inducen la producción de anticuerpos de diferentes clases (IgG, IgA e IgE). Esta producción de diferentes anticuerpos, todos con la misma especificidad, se conoce como cambio de clase de cadena pesada (o isotipo); incrementa la capacidad defensiva de la respuesta de anticuer­ pos, capacitando así a los anticuerpos a servir a muchas funciones. Los linfocitos T cooperadores también estimulan la producción de anticuerpos con mayor afinidad por el antígeno. Este proceso, llamado ma­ duración de la afinidad, mejora la calidad de la respuesta inmunitaria humoral. La respuesta inmunitaria humoral defiende contra los microbios de muchas maneras. Los anticuerpos se unen a los microbios e impiden que infecten las células, con lo que los neutralizan. Los anticuerpos cubren (opsonizan) los microbios y los dirigen para ser fagocitados, porque la fagocitos (neutrófilos y macrófagos) expresan receptores para los anticuer­ pos. Además, los anticuerpos activan el sistema del complemento, generando fragmentos proteínicos que promueven la fagocitosis y la destrucción de los microbios. Tipos de anticuerpos y mecanismos de transporte de los anticuerpos especializados sirven a distintas funciones en zonas anatómicas concre­ tas, incluidas las luces de los aparatos respiratorio y digestivo o la placenta y el feto. Declinación de las respuestas inmunitarias y memoria inmunitaria

La mayoría de los linfocitos efectores inducidos por un microbio infeccioso mueren por apoptosis des­ pués de su eliminación, lo que hace que el sistema inmunitario vuelva a su estado de reposo basal, llamado homeostasis. Esto ocurre porque los mi­ crobios proporcionan estímulos esenciales para la supervivencia y la activación del linfocito, y porque

21

las células efectoras tienen una vida corta. Por tan­ to, a medida que los estímulos son eliminados, los linfocitos activados ya no se mantienen con vida. La activación inicial de los linfocitos genera células de memoria de vida larga, que pueden sobrevivir durante años después de la infección y desarrollar respuestas rápidas y fuertes ante un nuevo encuen­ tro con el antígeno. RESUMEN

* La función fisiológica del sistema inmunitario es proteger a los sujetos contra las infecciones. * La inmunidad innata es la primera línea de defensa, mediada por células y moléculas que siempre están presentes y que los microbios infecciosos no pueden eliminar fácilmente. * La inmunidad adaptativa está mediada por linfocitos estimulados por antígenos microbia­ nos, requiere la expansión clonal y diferen­ ciación de los linfocitos para ser eficaz y res­ ponde con mayor eficacia con cada exposición sucesiva a un microbio. * Los linfocitos son las células de la inmunidad adaptativa y las únicas células con receptores distribuidos de forma clonal con especificida­ des sutiles frente a diferentes antígenos. * La inmunidad adaptativa consta de la inmu­ nidad humoral, en la que los anticuerpos neutralizan y erradican a los microbios ex­ tracelulares y las toxinas, y de la inmunidad celular, en la que los linfocitos T erradican a los microbios intracelulares. * Las respuestas inmunitarias adaptativas se de­ sarrollan en fases secuenciales: reconocimien­ to del antígeno por los linfocitos, activación de los linfocitos para proliferar y diferenciarse en células efectoras y memoria, eliminación de los microbios, declinación de la respuesta inmunitaria y memoria duradera. » Diferentes poblaciones de linfocitos sirven a diferentes funciones y pueden distinguirse por la expresión en la superficie de moléculas de membrana particulares. * Los linfocitos B son las únicas células que pro­ ducen anticuerpos. Los linfocitos B expresan anticuerpos membranosos que reconocen an­ tígenos y la descendencia de los linfocitos B activados, llamada células plasmáticas, secreta los anticuerpos que neutralizan y eliminan al antígeno. * Los linfocitos T reconocen fragmentos peptídicos de antígenos proteínicos mostrados en otras células. Los linfocitos T cooperadores

Capítulo 1 - Introducción al sistema inmunitario

producen citocinas que activan a los fagocitos para que destruyan a los microbios ingeridos, recluten leucocitos y activen linfocitos B para producir anticuerpos. Los linfocitos T citotóxicos (LTC) matan a las células infectadas que albergan microbios en el citoplasma. Las células presentadoras de antígenos (CPA) capturan antígenos de microbios que entran a través de los epitelios, concentran estos antí­ genos en los órganos linfáticos y los muestran para ser reconocidos por los linfocitos T. Los linfocitos y las CPA están organizados en los órganos linfáticos periféricos, donde se ini­ cian y desarrollan las respuestas inmunitarias. Los linfocitos vírgenes circulan a través de los órganos linfáticos periféricos en busca de an­ tígenos extraños. Los linfocitos T efectores migran a las zonas periféricas de infección, donde actúan para eliminar microbios infec­ ciosos. Las células plasmáticas permanecen en los órganos linfáticos y la médula ósea, donde secretan anticuerpos que entran en la circulación y encuentran y eliminan a los microbios.

PREGUNTAS DE REPASO

1. ¿Cuáles son los dos tipos de inmunidad adaptativa y qué tipos de microbios combaten estas respues­ tas inmunitarias adaptativas? 2. ¿Cuáles son las principales clases de linfocitos y cómo difieren en su función? 3. ¿Cuáles son las principales diferencias entre los linfocitos T y B vírgenes, los efectores y los de memoria? 4. ¿Dónde se localizan los linfocitos T y B en los gan­ glios linfáticos y cómo se mantiene su separación anatómica? 5. ¿Cómo difieren los linfocitos T vírgenes y efectores en sus patrones de migración?

Capítulo 1 - Introducción al sistema inmunitario

22.e1

Respuestas a las preguntas de repaso

CAPÍTULO 1

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

1. Los dos tipos de inmunidad adaptativa son la ce­ lular y la humoral. La inmunidad celular, media­ da por linfocitos T, es esencial para la protección contra microorganismos patógenos intracelulares. La inmunidad humoral o mediada por anticuer­ pos proporciona protección, sobre todo, contra microorganismos patógenos extracelulares. 2. Los linfocitos B expresan inmunoglobulinas de superficie, que actúan como su receptor para el antígeno y median la inmunidad humoral. Tras su activación, los linfocitos se diferencian en cé­ lulas plasmáticas secretoras de anticuerpos. Los linfocitos T expresan el receptor para el antígeno del linfocito T, y la mayoría, CD4 o CD8 , y median las respuestas inmunitarias celulares. Tras su ac­ tivación por antígenos peptídicos mostrados por moléculas del CPH de la superficie celular, los lin­ focitos T secretan citocinas, ligandos activadores unidos a la membrana y proteínas citotóxicas. Es­ tas moléculas inducen la inflamación, potencian las funciones de los fagocitos, promueven las res­ puestas de anticuerpos del linfocito B e inducen la muerte de las células infectadas. 3. Los linfocitos vírgenes son linfocitos B o T ma­ duros que no se han encontrado aún con un an­

tígeno extraño. Tras su activación, los linfocitos vírgenes se diferencian en células que adquieren la capacidad de proteger contra los microorganis­ mos patógenos o de eliminarlos. Estos linfoci­ tos se denominan células efectoras. La mayoría de estas mueren, pero un pequeño subgrupo de linfocitos activados adquiere la capacidad de vivir largos períodos de tiempo; son las llamadas células de memoria. Los linfocitos de memoria no solo se autorrenuevan y sobreviven indefinida­ mente, sino que también responden con mayor rapidez y fuerza cuando son provocados con el antígeno. 4. Los linfocitos B residen en los folículos o las zonas de linfocitos B de los órganos linfáticos secunda­ rios. Los linfocitos T residen en la zona de linfo­ citos T en la corteza parafolicular de los ganglios linfáticos. Los linfocitos B y T se mantienen en estas localizaciones gracias a citocinas específicas secretadas por células estromales en el folículo y la corteza parafolicular, respectivamente. 5. Los linfocitos vírgenes se alojan en los órganos linfáticos secundarios y recirculan en estos ór­ ganos. Los linfocitos efectores se generan en los ganglios linfáticos, pero se alojan en las zonas tisulares donde puede localizarse el antígeno activador.

CAPÍTULO

Inmunidad innata La defensa temprana contra las infecciones

CARACTERÍSTICAS GENERALES Y ESPECIFICIDAD DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS INNATAS 24 RECEPTORES CELULARES PARA LOS MICROBIOS Y LAS CÉLULAS DAÑADAS 26 Receptores de tipo toll 26 Receptores de tipo NOD y el ¡nflamasoma 27 Otros receptores celulares de la inmunidad innata 29 COMPONENTES DE LA INMUNIDAD INNATA 29 Barreras epiteliales 29 Fagocitos: neutrófllos y monocitos/macrófagos 31 Células dendríticas 34 Mastocitos 34 Linfocitos citolíticos naturales 34 Otras clases de linfocitos 36 Sistema del complemento 36 Otras proteínas plasmáticas de la inmunidad innata 38 Citocinas de la inmunidad Innata 38 REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS 40 Inflamación 40 Defensa antivírica 44 Regulación de las respuestas inmunitarias innatas 44 EVASIÓN MICROBIANA DE LA INMUNIDAD INNATA 44 PAPEL DE LA INMUNIDAD INNATA EN LA ESTIMULACIÓN DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS ADAPTATIVAS 45 RESUMEN 47

© 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

A medida que los organismos multicelulares como las plantas, los invertebrados y los vertebrados surgieron durante la evolución, tuvieron que desarrollar me­ canismos para defenderse contra las infecciones mi­ crobianas y eliminar las células dañadas y necrosadas. Los mecanismos de defensa que evolucionaron en primer lugar están siempre presentes en el organis­ mo, dispuestos a reconocer y eliminar a los microbios y las células muertas; por tanto, este tipo de defensa del huésped se denomina inmunidad innata, tam­ bién conocida como inmunidad natural o nativa. Las células y las moléculas responsables de la inmunidad innata componen el sistema inmunitario innato. La inmunidad innata es el primer paso crítico en la defensa del huésped contra las infecciones. Se dirige contra los microbios con eficiencia y es capaz de con­ trolar e incluso erradicar las infecciones. La respuesta inmunitaria innata es capaz de combatir los microbios in­ mediatamente después de la infección; por el contrario, la respuesta inmunitaria adaptativa necesita que la induzca el antígeno y, por tanto, es tardía. La respuesta inmunitaria innata también instruye al sistema inmu­ nitario adaptativo a responder a diferentes microbios en las formas en que resulte efectivo para combatir estos microbios. La participación de la inmunidad innata es también un actor clave en la eliminación de los tejidos muertos y en el inicio de la reparación. Antes de que consideremos la inmunidad adapta­ tiva, el principal tema de este libro, expondremos en este capítulo las reacciones de defensa tempranas de la inmunidad innata. La exposición se centrará en la siguientes tres cuestiones: 1. ¿Cómo reconoce el sistema inmunitario innato a los microbios y las células dañadas? 23

24 Capítulo 2-Inmunidad innata

Inmunidad innata Especificidad

Inmunidad adaptativa

Frente a estructuras compartidas por clases de microbios (patrones moleculares asociados a patógenos) o células dañadas (patrones moleculares asociados al daño)

Diferentes r microbios-

Diferentes microbios — Idénticos------receptores para mañosa

Receptores

Frente a detalle estructural de moléculas microbianas (antígenos); puede reconocer antígenos no microbianos

Diferentes moléculas de anticuerpo

Codificados en línea germinal; diversidad limitada (receptores de reconocimiento del patrón)

Codificados por genes producidos por recombinación somática de segmentos génicos; mayor diversidad

Receptor A Receptor Receptor Receptor de tipo y para peptido para escoba toll /V-formil

mañosa

Distribución de los receptores

No clonal: receptores idénticos en todas las células del mismo linaje

Clonal: clones de linfocitos con distintas especificidades expresan diferentes receptores

Discriminación entre lo propio normal y lo extraño

Sí; no se reconoce a las células sanas del huésped o pueden expresar moléculas que impidan las reacciones inmunitarias innatas

Sí; basado en la selección contra linfocitos autorreactivos; puede ser imperfecta (lo que da lugar a la autoinmunidad)

FIGURA 2-1 Especificidad y receptores de la inmunidad innata y de la adaptativa. Esta tabla resume las importantes características de la especificidad y los receptores de las inmunidades innata y adaptativa, con algunos ejemplos ilustrados. Ig, inmunoglobulina (anticuerpo); TCR, receptor del linfocito!

2. ¿Cómo actúan los diferentes componentes de la inmunidad innata para combatir diferentes tipos de microbios? 3. ¿Cómo estimulan las reacciones inmunitarias innatas a las respuestas inmunitarias adaptativas? CARACTERÍSTICAS GENERALES Y ESPECIFICIDAD DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS INNATAS

El sistema inmunitario innato realiza sus funciones defensivas con un grupo restringido de reacciones, que son más limitadas que las respuestas más variadas

y especializadas de la inmunidad adaptativa. La especificidad de la inmunidad innata es también diferente en varios aspectos de la especificidad de los linfocitos, los sistemas de reconocimiento de la inmunidad adaptativa (fig. 2 -1 ). Los dos tipos principales de reacciones del sistema inmunitario innato son la inflamación y la defensa antivírica. La inflamación consiste en

la acumulación y activación de leucocitos y proteínas plasmáticas en los lugares de infección o lesión tisular. Estas células y proteínas actúan conjuntamente para matar, sobre todo, a los microbios extracelu­ lares y eliminar a los tejidos dañados. La defensa inmunitaria innata contra los virus intracelulares

Capítulo 2 - Inmunidad innata

está mediada sobre todo por los linfocitos citolíticos naturales (NK, del inglés natural killer), que matan a las células infectadas por virus, y por citocinas lla­ madas interferones (IFN) de tipo I, que bloquean la replicación vírica dentro de las células del huésped. El sistema inmunitario innato suele res­ ponder de la misma forma a encuentros repe­ tidos con un microbio, mientras que el sistema inmunitario adaptativo responde con mayor eficiencia con cada encuentro sucesivo con un microbio. En otras palabras, el sistema inmunitario

innato no recuerda encuentros previos con los mi­ crobios y vuelve a su estado basal después de cada uno de ellos, mientras que el sistema inmunitario adaptativo recuerda los encuentros con los microbios y reacciona con más fuerza después de cada uno de ellos. Este fenómeno de la memoria inmunitaria en el sistema inmunitario adaptativo asegura que las reacciones de defensa del huésped sean muy eficaces contra infecciones repetidas o persistentes y la memoria es una de las bases sobre las que las vacunas actúan.

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

El sistema tructuras que crobios y que las normales

inmunitario innato reconoce es­ comparten varias clases de mi­ no están presentes en las célu­ del huésped. Los mecanismos de

la inmunidad innata reconocen y responden a un número limitado de moléculas microbianas, muchas menos que el número casi ilimitado de antígenos microbianos y no microbianos que reconoce el sis­ tema inmunitario adaptativo. Cada componente de la inmunidad innata puede reconocer muchas bacterias, virus u hongos. Por ejemplo, los fagocitos expresan receptores para la endotoxina bacteriana, también llamada lipopolisacárido (LPS), y otros re­ ceptores para peptidoglucanos, presentes ambos en las paredes celulares de muchas especies de bacterias pero que no producen las células de los mamíferos. Otros receptores de los fagocitos reconocen las ma­ ñosas terminales, que son típicas de las glucoproteínas bacterianas pero no de las de los mamíferos. Las células de los mamíferos reconocen y responden al ácido ribonucleico bicatenario (ARNbc), que se encuentra en muchos virus pero no en las células de los mamíferos, y a los oligonucleótidos ricos en CG no metilados (CpG), que con frecuencia están presentes en el ácido desoxirribonucleico (ADN) microbiano, pero que no son abundantes en el de los mamíferos. Las moléculas microbianas que estimulan la inmunidad innata a menudo se denominan pa­ trones moleculares asociados a microorganis­ mos patógenos (PAMP, del inglés pathogen-associated

molecular patterns), para indicar que están presentes en microorganismos infecciosos (microorganismos patógenos) y que los comparten microbios del mis­ mo tipo (es decir, son patrones moleculares). Los

25

receptores de la inmunidad innata que reconocen estas estructuras compartidas se llaman receptores de reconocimiento del patrón. Los componentes de la inmunidad innata han evolucionado para reconocer estructuras de los microbios que a menudo son esenciales para su supervivencia e infecciosidad. Esta ca­

racterística de la inmunidad innata la convierte en un mecanismo de defensa muy eficaz, porque un microbio no puede evadirse de la inmunidad innata simplemente mutando o dejando de expresar las dianas del reconocimiento del sistema inmunitario: los microbios que no expresan formas funcionales de estas estructuras pierden su capacidad de infectar y colonizar el huésped. Por el contrario, los microbios se evaden con frecuencia de la inmunidad adaptativa al mutar los antígenos que reconocen los linfocitos, porque estos antígenos no suelen ser necesarios para la vida de los microbios. El sistema inmunitario innato también reco­ noce moléculas que liberan las células dañadas o necrosadas. Tales moléculas se llaman patro­ nes moleculares asociados a la lesión (DAMP,

del inglés damaged-associated molecular patterns). Las consiguientes respuestas a los DAMP sirven para eliminar las células dañadas e iniciar los procesos de reparación tisular.

Los receptores del sistema inmunitario in­ nato están codificados en línea germinal y no se producen por la recombinación somática de los genes. Estos receptores de reconocimiento del pa­

trón codificados en línea germinal han evolucionado como una adaptación protectora de los organismos multicelulares frente a microbios potencialmente lesivos. Por el contrario, los receptores para el an­ tígeno de los linfocitos, en concreto los anticuerpos y el receptor del linfocito T, se producen median­ te la recombinación somática de los genes de los receptores durante la maduración de estas células (v. capítulo 4). La recombinación génica es capaz de ge­ nerar muchos receptores con estructuras diferentes que pueden producirse a partir de genes heredados en línea germinal, pero estos receptores distintos no pueden tener una especificidad predeterminada frente a los microbios. Por tanto, la especificidad de la inmunidad adaptativa es mucho más diversa que la de la inmunidad innata y el sistema inmu­ nitario adaptativo es capaz de reconocer muchas más estructuras químicas diferentes. Se calcula que toda la población de linfocitos puede reconocer has­ ta 1.000 millones de antígenos diferentes; en otras palabras, estos linfocitos expresan hasta 1.000 mi­ llones de receptores para el antígeno, cada uno con una especificidad única. Por el contrario, todos los receptores de la inmunidad innata probablemente reconozcan menos de 1.000 patrones microbianos.

26 Capítulo 2-Inmunidad innata

Además, los receptores del sistema inmunitario adaptativo se distribuyen de forma clonal, lo que significa que cada clon de linfocitos (B y T) tiene un receptor específico diferente frente a un antígeno particular. Por el contrario, en el sistema inmunitario innato los receptores no se distribuyen de forma clonal; es decir, todas las células de un tipo particular expresan receptores idénticos, como los macrófagos. Por tanto, muchas células de la inmunidad innata pueden reconocer y responder al mismo microbio. El sistema inmunitario innato no reacciona contra el huésped. Esta incapacidad del sistema

inmunitario innato de reaccionar contra las molé­ culas y células propias del sujeto se debe, por una parte, a la especificidad inherente de la inmunidad innata hacia las estructuras microbianas y, por otra, a la expresión en las células de los mamíferos de moléculas reguladoras que impiden las reacciones inmunitarias innatas. El sistema inmunitario adapta­ tivo también discrimina entre lo propio y lo extraño; en el sistema inmunitario adaptativo se producen linfocitos capaces de reconocer antígenos propios, pero mueren o son inactivados al encontrarse con antígenos propios. La respuesta inmunitaria innata puede ser consi­ derada como una serie de reacciones que proporcio­ nan defensa en las siguientes fases de las infecciones microbianas: • En los sitios de entrada de los microbios: la mayo­ ría de las infecciones microbianas se adquieren a través de los epitelios de la piel y de los aparatos digestivo y respiratorio. Los primeros mecanis­ mos de defensa activos en estos lugares son los epitelios que proporcionan barreras físicas, y las moléculas antimicrobianas y las células linfocíticas de esos epitelios. • En los tejidos: los microbios que rompen los epite­ lios, así como las células muertas en los tejidos, son detectados por los macrófagos residentes, las célu­ las dendríticas y otras células centinela. Algunas de estas células reaccionan sobre todo secretando citocinas, que inician el proceso de inflamación, y los fagocitos destruyen a los microbios y eliminan las células dañadas. • En la sangre: las proteínas plasmáticas, incluidas las proteínas del sistema del complemento, reac­ cionan contra los microbios y promueven su des­ trucción. • Los virus activan reacciones especiales, incluida la producción de IFN por las células infectadas que inhiben la infección de otras células y la muerte de las células infectadas por los linfocitos NK. Volveremos con más detalle en este capítulo a estos componentes de la inmunidad innata y sus

reacciones. Empezaremos considerando cómo se detectan los microbios, las células dañadas y otras sustancias extrañas, y cómo se desencadenan las respuestas inmunitarias innatas. RECEPTORES CELULARES PARA LOS MICROBIOS Y LAS CÉLULAS DAÑADAS

Los receptores usados por el sistema inmunitario in­ nato para reaccionar contra los microbios y las células dañadas se expresan en los fagocitos, las células den­ dríticas y muchos otros tipos celulares, incluidos los linfocitos y las células epiteliales y endoteliales. Estos receptores se expresan en diferentes compartimen­ tos celulares donde se localizan los microbios. Algu­ nos están presentes en la superficie celular; otros, en el retículo endoplásmico, y son rápidamente re­ clutados en las vesículas (endosomas), en las que se ingieren los productos microbianos; y aún otros están en el citosol, donde actúan como detectores de los microbios citoplásmicos (fig. 2-2). Algunos de estos mismos receptores responden a los productos de las células dañadas y a varias sustancias extrañas, como los cristales depositados en las células y los tejidos. Estos receptores para los PAMP y DAMP pertenecen a varias familias de proteínas. Receptores de tipo

toll

Los receptores de tipo toll (TLR, del inglés toll-like receptors) son homólogos a una proteína de Drosophila llamada toll, que se descubrió por su papel en el desa­ rrollo de la mosca y que después resultó ser esencial para que dicho insecto estuviera protegido contra las infecciones. Diferentes TLR son específicos frente a diversos componentes de los microbios (fig. 2-3). TLR-2 reconoce varios lipoglucanos bacterianos; TLR 3, 7 y 8 son específicos frente a ácidos nucleicos de los virus (p. ej., ARNbc); TLR-4 es específico frente al LPS bacteriano (endotoxina), TLR-5, para una proteína flagelar bacteriana llamada flagelina, y TLR-9, para oligonucleótidos CpG sin metilar, que abundan más en el ADN microbiano que en el de los mamíferos. Algunos TLR están presentes en la superficie celular, donde reconocen productos de los microbios extracelulares, y otros están en los endosomas, donde los microbios son ingeridos. Las señales generadas por la unión de los TLR a sus ligandos activa factores de transcripción que esti­ mulan la expresión de genes que codifican citocinas, enzimas y otras proteínas implicadas en las funciones antimicrobianas de los fagocitos activados y de otras células (fig. 2-4). Entre los factores de transcripción más importantes activados por las señales de los TLR

Capítulo 2 - Inmunidad innata

Extracelular Bacteria •

TLR

27

/Polisacárido microbiano ^Lectina

Membrana plasmática

Citosólico Receptor de tipo NOD

Endosómico TLR Peptidoglucano bacteriano; productos de células dañadas Receptor de tipo RIG °“|aRN vírico

Ácidos nucleicos de microbios ingeridos

%

Membrana endosómica

2-2 Localizaciones celulares de los receptores del sistema inmunitario innato. Algunos receptores, como ciertos receptores de tipo toll (TLR) y lectinas, se localizan en las superficies celulares; otros TLR están en los endosomas. Algunos receptores para ácidos nucleicos víricos, péptldos bacterianos y productos de las células dañadas se encuentran en el citoplasma. NOD y RIG son los miembros fundadores de familias de receptores citosólicos con una estructura homologa específicos frente a productos bacterianos y víricos, respectivamente. (Sus nombres completos son históricos y no reflejan sus funciones.) Hay cuatro familias importantes de receptores celulares en la inmunidad Innata: TLR, receptores lectina de tipo C (CLR), receptores de tipo NOD (NLR) y receptores de tipo RIG (RLR).

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

FIGURA

están el factor nuclear kB (NF-kB), que promueve la expresión de varias citocinas y las moléculas de adherencia endotelial y los factores reguladores del interferon (IRF), que estimulan la producción de las citocinas antivíricas, los IFN de tipo I. Las mutaciones hereditarias infrecuentes de las moléculas de señalización situadas a continuación de los TLR se asocian a infecciones recurrentes y graves, en particular a la neumonía bacteriana, lo que su­ braya la importancia de estas vías en la defensa del huésped contra los microbios. Receptores de tipo NOD y el inflamasoma

Los receptores de tipo NOD (NLR, del inglés NOD-like receptors) son una gran familia de recep­ tores citosólicos que detectan DAMP y PAMP en el citoplasma. Todos los NLR comparten caracterís­ ticas estructurales, incluido un dominio llamado NOD (dominio de oligomerización de nucleótido). Algunos NLR reconocen una amplia variedad de sustancias sin relación estructural y utilizan un me­ canismo de transmisión de señales especial (fig. 2-5).

Uno de los NLR mejor caracterizados y prototípicos, llamado NLRP-3 (familia de NLR, con dominio pirina 3), detecta la presencia de productos microbianos; las sustancias que indican daño y muerte celular, incluidos el trifosfato de adenosina (ATP) liberado, los cristales de ácido úrico derivados de ácidos nu­ cleicos y los cambios de la concentración intracelular del ión potasio (K+), y sustancias endógenas que se depositan en las células y los tejidos en cantidades excesivas (p. ej., cristales de colesterol, ácidos grasos libres). Tras el reconocimiento de estas diversas sustan­ cias, o quizás de alguna alteración química frecuente inducida por las mismas, se produce la oligome­ rización de NLRP-3 con una proteína adaptadora y una forma inactiva (pro) de la enzima caspasa 1 . Una vez reclutada, la caspasa 1 se activa y escin­ de una forma precursora de la citocina interleucina 1(3 (IL-ip) para generar la IL-1 (3 con actividad biológica. Como se expondrá más adelante, la IL-1 induce una inflamación aguda y causa fiebre; de ahí el nombre de dominio pirina en la proteína NLRP-3 (del griego pyro, «quemar»). Este complejo citosólico

28 Capítulo 2-Inmunidad innata

Lipopéptidos Peptidoglucano LPS Flagelina Lipopéptidos bacterianos bacteriano bacteriana bacterianos TLR-1:TLR-2 TLR-2 TLR-4 JLR-5 TLR-2:TLR-6

FIGURA 2-3 Estructura y especificidades de los receptores de tipo toll. Diferentes receptores de tipo fo//(TLR) responden a muchos productos de los microbios con estructuras diversas. LosTLR endosómicos solo responden a los ácidos nucleicos.Todos losTLR contienen un dominio de unión al ligando compuesto de estructuras ricas en leucina y un productor de señales citoplásmicas, el dominio homólogo aITLR y al receptor para la interleucina 1 (IL-1) (TIR). be, bicatenario; LPS, lipopolisacárido; uc, unicatenario.

de NLRP-3 (el detector), un adaptador y la caspasa 1 se conocen como inflamasoma. El inflamasoma es importante no solo para la defensa del huésped, sino también por su participación en varias enferme­ dades. Las mutaciones con ganancia de función en los componentes detectores del inflamasoma son la causa de enfermedades infrecuentes pero graves, los denominados síndromes autoinflamatorios, ca­ racterizados por una inflamación descontrolada y es­ pontánea. Los antagonistas de la IL-1 son tratamien­ tos eficaces de estas enfermedades. La enfermedad

articular frecuente de la gota se debe al depósito de cristales de urato y se considera que la consiguiente inflamación está mediada por el reconocimiento por parte del inflamasoma de los cristales y por la producción de IL-1 (3. El inflamasoma también puede contribuir a la ateroesclerosis, en la que interviene la inflamación causada por los cristales de colesterol, y la diabetes de tipo 2 asociada a la obesidad, en la que la IL-1 producida tras el reconocimiento de los lípidos podría contribuir a la resistencia de los tejidos a la insulina.

Capítulo 2 - Inmunidad innata

Otros receptores celulares de la inmunidad innata

Unión del TLR a moléculas bacterianas o víricas

Repeticiones ricas en leucina

Dominio productor—A de señales análogo w a receptor de ft * tipo to//-1L-1 „ ,, ;flR Reclutamiento de ' proteínas adaptadoras

T OQ Activación < ^ > NF-kB de factores Factores de reguladores transcripción del interferón (IRF)

Aumento de expresión de: citocinas, moléculas de adherencia, coestimuladores

-Inflamación aguda -Estimulación de inmunidad adaptativa

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

29

FIGURA 2-4 Funciones los receptores de tipo

toll

Producción de interferón de tipo I (IFN ot/p)

Estado antivírico

Otros muchos tipos de receptores participan en las respuestas inmunitarias innatas a los microbios (v. fig. 2-2). Varios receptores citoplásmicos reconocen ácidos nucleicos víricos o péptidos bacterianos; por ejemplo, la familia del receptor de tipo RIG (RLR, del inglés RIG-like receptor) reconoce el ARN vírico. Un receptor de la superficie celular expre­ sado sobre todo en los fagocitos reconoce péptidos que empiezan por N-formilmetionina, que es es­ pecífico de las proteínas bacterianas y promueve la migración, así como las actividades antimicro­ bianas de los fagocitos. Los receptores lectina (que reconocen hidratos de carbono) son específicos de los glucanos micóticos (estos receptores se llaman dectinas) y de las mañosas terminales (conocidas como receptores para mañosa); participan tanto en la fagocitosis de los hongos y las bacterias como en las respuestas inflamatorias a estos microorga­ nismos patógenos. Aunque hemos hecho énfasis sobre todo en los receptores celulares, en el sistema inmunitario inna­ to también existen varias moléculas circulantes que reconocen y proporcionan una defensa contra los microbios, como se expondrá más adelante. COMPONENTES DE LA INMUNIDAD INNATA

Entre los componentes del sistema inmunitario in­ nato se encuentran las células epiteliales, células centinelas de los tejidos (macrófagos, células den­ dríticas y otras), los linfocitos NK y varias proteínas plasmáticas. A continuación expondremos las pro­ piedades de estas células y de las proteínas solubles, así como sus papeles en las respuestas inmunitarias innatas.

de transmisión de señales de (TLR). Los TLR activan mecanismos

productores de señales similares donde participan proteínas adap­ tadoras y que conducen a la activación de factores de transcripción. Estos factores de transcripción estimulan la producción de proteínas que median la inflamación y la defensa antivírica. IL-1, interleucina 1; NF-kB, factor nuclear kB.

NOD-2 es un NLR específico frente a péptidos bacterianos que han entrado en el citosol. Activa al factor de transcripción NF-kB, pero no produce señales a través del inflamasoma. Algunos polimor­ fismos del gen NOD2 se han asociado a la enferme­ dad inflamatoria intestinal; siguen sin conocerse los mecanismos subyacentes. Aún se sabe menos sobre otros miembros de la familia NLR.

Barreras epiteliales Los sitios de entrada frecuentes de los micro­ bios -la piel, y los aparatos digestivo y respira­ torio- están protegidos por epitelios continuos que proporcionan barreras físicas y químicas contra la infección (fig. 2-6). Las tres principales

interfases entre el cuerpo y el ambiente externo son la piel, y los aparatos digestivo y respiratorio. Los microbios pueden entrar en los huéspedes des­ de el ambiente externo a través de estas interfases mediante contacto físico, ingestión e inhalación. Los tres sitios de entrada están recubiertos por epitelios continuos que interfieren físicamente en la entra­ da de los microbios. Las células epiteliales también

30 Capítulo 2-Inmunidad innata

Bacterias patógenas ATP extracelular Membrana plasmática

Productos bacterianos Cristales Salida de K+ Especies reactivas del oxígeno

Adaptador Caspasa 1 (inactiva)

Señales innatas (p. ej., TLR)

Inflamasoma NLRP-3

—— Transcripción del gen de pro-IL-1 (5

Núcleo

IL-ip secretada

inflamación aguda FIGURA 2-5 Inflamasoma. Se muestra la activación del inflamasoma NLRP-3, que procesa la prointerleucina 1 p (pro-IL1 (3) para convertirla en IL-1 activa. La síntesis de pro-IL1 p la inducen varios patrones moleculares asociados a microorganismos patógenos (PAMP) o a la lesión (DAMP) por medio de señales procedentes del receptor de reconocimiento del patrón. La posterior producción de IL-1 p con actividad biológica está mediada por el inflamasoma. Obsérvese que el inflamasoma consta de varias moléculas de NLRP-3, el adaptador y la caspasa 1; solo se muestra uno de cada. ATR trifosfato de adenosina; NLRP-3, familia de receptores de tipo NOD, dominio pirina que contiene 3; TLR, receptores de tipo toll.

producen péptidos antibióticos, llamados defensinas y catelicidinas, que matan a las bacterias. Además, los epitelios contienen los llamados linfocitos T intraepiteliales, que pertenecen al linaje del linfocito T, pero expresan receptores para el antígeno con una diversidad limitada. Algunos de estos linfocitos T expresan receptores compuestos de dos cadenas, y y 8 , que son similares pero no idénticos al recep­ tor a|3 de los linfocitos T, el cual es muy diverso

y está expresado en la mayoría de los linfocitos T (v. capítulos 4 y 5). Los linfocitos intraepiteliales, incluidos los linfocitos T 78 , a menudo reconocen lípidos microbianos y otras estructuras que compar­ ten los microbios del mismo tipo. Los linfocitos T intraepiteliales probablemente reaccionen contra los microorganismos infecciosos que intentan romper los epitelios, pero la especificidad y las funciones de estas células aún se conocen poco.

Capítulo 2-Inmunidad innata

ii Barrera física a la infección

i____________________ i Muerte de microbios por antibióticos producidos en la zona

i_________________ i ii Muerte de microbios y células infectadas por linfocitos intraepiteliales

Péptidos antibióticos

«■

Linfocito intraepitelial

FIGURA 2-6 Funciones de los epitelios en la inmunidad innata. Los epitelios presentes en los sitios de entrada de los mi­ crobios constituyen barreras físicas formadas por la queratina (en la piel) o el moco secretado (en los aparatos digestivo y broncopulmonar) y por las uniones herméticas entre las células epiteliales. Los epitelios también producen sustancias antimicrobianas (p. ej., defensinas) y en su interior hay linfocitos que matan a los microbios y a las células infectadas.

Fagocitos: neutrófilos y monocitos/macrófagos

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Los dos tipos de fagocitos circulantes, los neu­ trófilos y los monocitos, son células sanguíneas que son reclutadas en los lugares de infección, donde reconocen e ingieren microbios para su lisis intracelular. Los neutrófilos, también llama­

dos leucocitos polimorfonucleares (PMN), son los leucocitos más abundantes de la sangre, presentes en una cifra que oscila entre 4.000 y 10.000 por mililitro (fig. 2-7, A). En la respuesta a las infeccio­ nes, la producción de neutrófilos en la médula ósea aumenta con rapidez y su número puede elevarse a 20.000 por mililitro de sangre. La producción de neutrófilos es estimulada por citocinas, conocidas como factores estimuladores de colonias (CSF, del inglés colony-stimulating factors), que secretan mu­ chos tipos celulares en respuesta a las infecciones y actúan sobre las células troncales hematopoyéticas para estimular la proliferación y maduración de los precursores del neutrófilo. Los neutrófilos son el primer tipo celular que responde a la mayoría de las infecciones, en particular a las bacterianas y micóticas, y así son las células dominantes en la inflamación aguda, como se expondrá más adelante. Los neutrófilos ingieren microbios en la circulación

31

y entran rápidamente en los tejidos extravasculares en los lugares de infección, donde también ingie­ ren y destruyen microbios. Estas células también se reclutan en lugares de lesión tisular sin infección, donde inician la eliminación de restos celulares. Los neutrófilos solo viven algunas horas en los tejidos, de modo que son los primeros respondedores, pero no proporcionan una defensa duradera. Los monocitos son los neutrófilos menos abun­ dantes, presentes en un número que oscila entre 500 y 1.000 monocitos por mililitro de sangre (fig. 2-7, B). También ingieren microbios en la sangre y en los tejidos. Los monocitos que entran en los teji­ dos extravasculares se diferencian en unas células llamadas macrófagos, que, al contrario que los neu­ trófilos, sobreviven en estos lugares durante largos períodos de tiempo. Los monocitos sanguíneos y los macrófagos tisulares representan dos estadios del mismo linaje celular, a menudo denominado sistema fagocítico mononuclear (ñg. 2-8). (También se conoce, por razones históricas, como sistema reticuloendotelial, pero este nombre es erróneo y debe evitarse.) Los macrófagos residentes se encuentran en el tejido conjuntivo sano y en todos los órganos del cuerpo. Los macrófagos desempeñan varias funcio­ nes importantes en la defensa del huésped: producen citocinas que inician y regulan la inflamación, ingieren y destruyen a los micro­ bios y eliminan los tejidos muertos e inician el proceso de la reparación tisular (fig. 2-9). Los

microbios y los productos de las células dañadas ac­ tivan a los macrófagos para realizar estas funciones al unirse a los receptores de reconocimiento del patrón mencionados anteriormente, incluidos los TLR y los NLR. Las funciones fagocíticas de los macrófagos es­ tán mediadas por receptores de la superficie celular.

FIGURA 2-7 Forma de los neutrófilos y los monocitos. A. Microfotografía óptica de un neutrófilo sanguíneo que muestra el núcleo multilobulado, razón por la que estas células también se conocen como leucocitos polimorfonucleares, y los gránulos citoplásmicos poco llamativos, la mayoría de los cuales son lisosomas. B. Microfotografía óptica de un monocito sanguíneo que muestra el típico núcleo en forma de herradura.

32 Capítulo 2-Inmunidad innata

Microglia (SNC) Células de Kupffer (hígado) Macrófagos alveolares (pulmón) Osteoclastos (hueso) Macrófago activado

FIGURA 2-8 Estadios de maduración de los fagocitos mononucleares . Los fagocitos mononucleares surgen de precursores de la médula ósea. El estadio sanguíneo circulante es el monocito. En los tejidos, estas células se convierten en macrófagos; pueden ser activados por microbios y diferenciarse en formas especializadas que residen en diferentes tejidos. SNC, sistema nervioso central.

como los receptores para mañosa y los receptores escoba, que se unen directamente a los microbios (y otras partículas), y receptores para los productos de activación del complemento y los anticuerpos que

cubren a los microbios. Los neutrófilos usan mu­ chos de estos mismos receptores para reconocer e ingerir a los microbios. Los receptores para el com­ plemento y los anticuerpos también transducen

Citocina (p. ej., IFN-y)

Microbio

Q

Receptor de tipo toll

Dara0|:)tOr c¡todnas^

Receptor para el complemento

Fragmento del complemento

Activación Citocinas (TNF, IL-1, IL-6, IL-12)

Óxidasa del fagocito

¡NOS

Fagocitosis del microbio en el fagosoma

Especies reactivas Oxido del oxígeno (ERO) nítrico

V Inflamación, aumento de inmunidad adaptativa

Muerte de microbios

FIGURA 2-9 Activación y funciones de los macrófagos. En las respuestas inmunitarias innatas, los macrófagos son activados por la unión de productos microbianos a los receptores de tipo toll (TLR) y por citocinas, como el interferon 7 (IFN-'y) derivado del linfocito citolítico natural (NK), lo que lleva a la producción de proteínas que median las funciones inflamatoria y microbicida de estas células. Los receptores para el com­ plemento de la superficie celular promueven la fagocitosis de microbios cubiertos de complemento, así como la activación de los macrófagos. (Los receptores para el dominio Fe de la inmunoglobulina G [IgG] del macrófago [no mostrados] se unen a los microbios cubiertos de anticuerpos y realizan funciones similares a las de los receptores para el complemento.) IL, interleucina; ¡NOS, óxido nítrico sintasa inducible; TNF, factor de necrosis tumoral.

Capítulo 2 - Inmunidad innata

señales activadoras que potencian la capacidad de los fagocitos de matar a los microbios ingeridos. El proceso de la fagocitosis y muerte de los microbios se describe más adelante, en el contexto de la in­ flamación. Los macrófagos pueden ser activados por dos vías diferentes que sirven a distintas funciones (fig. 2 -10 ). Estas vías de activación se han llamado clásica y al­ ternativa. La activación clásica del macrófago la inducen las señales inmunitarias innatas, como las procedentes de los TLR, y la citocina IFN-7 , que pueden producirla las respuestas inmunitarias innata y adaptativa. Los macrófagos activados de forma clásica, también llamados MI, participan en la des­ trucción de los microbios y en el desencadenamiento de la inflamación. La activación alternativa del

33

macrófago se produce sin señales fuertes de los TLR y la inducen las citocinas IL-4 e IL-13; estos macrófagos, denominados M2, parecen más impor­ tantes para la reparación tisular y el control de la inflamación. La abundancia relativa de estas dos formas de macrófagos activados puede influir en el resultado de las reacciones del huésped y contribuir a varios trastornos. Volveremos a las funciones de esta población de macrófagos en el capítulo 6 , donde se describe la inmunidad celular. Aunque nuestra exposición se ha limitado al papel de los fagocitos en la inmunidad innata, los macrófagos también son importantes células efectoras en las ramas celular y humoral de la inmunidad adaptativa, como se expone en los capítulos 6 y 8 , respectivamente.

Macrófago activado por la vía clásica (M1)

Macrófago activado por la vía alternativa (M2)

Ligandos microbianos de TLR

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

ERO, NO, enzimas lisosómicas

Acciones microbicidas: fagocitosis y muerte de bacterias y hongos

IL-1, IL-12, IL-23, quimiocinas

IL-10, TGF-P

Prolina, poliaminas, TGF-P

V V Inflamación

Efectos antiinfla­ matorios

Reparación de la herida, fibrosis

FIGURA 2-10 Activación clásica y alternativa del macrófago. Los macrófagos activados por la vía clásica (M1) son inducidos por la unión de los productos microbianos a los receptores de tipo toll (TLR) y las citocinas, en particular el interferón y (IFN-7), y son microbicidas y proinflamatorios. Los macrófagos activados por la vía alternativa (M2) son inducidos por la interleucina 4 (IL4) y la IL-13 (producida por ciertos subgrupos de linfocitosT y otros leucocitos), y son importantes en la reparación tisular y en la fibrosis. ERO, especies reactivas del oxígeno; NO, óxido nítrico; TGF-fi, factor transformador del crecimiento |3.

34 Capítulo 2-Inmunidad innata

Células dendríticas

Las células dendríticas responden a los microbios produciendo numerosas citocinas que sirven a dos funciones principales: inician la inflamación y es­ timulan las respuestas inmunitarias adaptativas. Al detectar microbios e interaccionar con los linfocitos, en especial los linfocitos T, las células dendríticas cons­ tituyen un importante puente entre la inmunidad innata y la adaptativa. En el capítulo 3 se exponen las propiedades y funciones de estas células con mayor detalle, en el contexto de la muestra del antígeno, que es una función importante de las células dendríticas.

Linfocito NK

Célula infectada por virus

Muerte de células infectadas

Mastocitos

Los mastocitos son células derivadas de la médula ósea con abundantes gránulos citoplásmicos que están presentes en la piel y el epitelio de las mucosas. Los mastocitos pueden ser activados por la unión de productos microbianos a los TLR, como parte de la inmunidad innata, o por un mecanismo especial dependiente de los anticuerpos. Los gránulos del mastocito contienen aminas vasoactivas, como la histamina, que producen vasodilatadón y aumentan la permeabilidad capilar, así como enzimas proteolíticas que pueden matar bacterias o inactivar toxinas microbianas. Los mastocitos también sintetizan y se­ cretan mediadores lipídicos (p. ej., prostaglandinas) y citocinas (p. ej., factor de necrosis tumoral [TNF, del inglés tumor necrosis factor]), que estimulan la inflamación. Los productos del mastocito también proporcionan una defensa contra los helmintos y son responsables de los síntomas de las enfermedades alérgicas (v. capítulo 11 ). Linfocitos citolíticos naturales Los linfocitos NK son una clase de linfocitos que reconocen células infectadas y estresadas y responden matándolas y secretando la citocina activadora del macrófago IFN-7 (fig. 2-11).

Los linfocitos NK suponen alrededor del 10% de los linfocitos en la sangre y los órganos linfáticos perifé­ ricos. Contienen abundantes gránulos citoplásmicos y expresan algunas proteínas de superficie únicas, pero no expresan inmunoglobulinas ni el receptor del linfocito T, los receptores para el antígeno de los linfocitos B y T, respectivamente. Al activarse por las células infectadas, los lin­ focitos NK expulsan el contenido de sus gránulos citoplásmicos al espacio extracelular en el punto de contacto con la célula infectada. Las proteínas del gránulo entran entonces en las células infectadas y activan las enzimas que inducen la apoptosis. Los mecanismos citotóxicos de los linfocitos NK, que

Macrófago con microbios fagocitados

Muerte de microbios fagocitados

FIGURA 2-11 Funciones de los linfocitos citolíticos naturales (NK). A. Los linfocitos NK matan a las células del huésped infectadas por microbios intracelulares, lo que elimina los reservónos de la infección. B. Los linfocitos NK responden a la interleucina 12 (IL12) producida por los macrófagos y secretan interferon y (IFN--y), que activa a los macrófagos para que maten a los microbios fagocitados.

son los mismos que los utilizados por los linfocitos T citotóxicos (LTC; v. capítulo 6 ), provocan la muerte de las células infectadas. De este modo, al igual que con los LTC, los linfocitos NK actúan eliminando reservorios celulares de infección y erradicando las infecciones por microbios intracelulares estrictos, como los virus. Los linfocitos NK activados también sintetizan y secretan la citocina IFN-7 , que activa a los ma­ crófagos para que sean más eficaces en su acción lítica de los microbios fagocitados. Las citocinas se­ cretadas por los macrófagos y las células dendríticas que se han encontrado con los microbios aumentan la capacidad de los linfocitos NK de proteger frente a las infecciones. Tres de estas citocinas activadoras del linfocito NK son la IL-15, los IFN de tipo I y la IL-12. La IL-15 es importante para el desarrollo y la maduración de los linfocitos NK, y el IFN de tipo I y la IL-12 aumentan las funciones microbicidas de los linfocitos NK. De este modo, los linfocitos NK y los macrófagos son ejemplos de dos tipos celula­ res que actúan conjuntamente para eliminar a los microbios intracelulares: los macrófagos ingieren

Capítulo 2 - Inmunidad innata

35

® Receptor inhibidor unido a su ligando Receptor activador Ligando activador par ara linfocito. NK Célula normal

Linfocito NK Receptor inhibidor Complejo clase I de CPH propio-péptido propio

Linfocito NK no activado; no mata a la célula

B Receptor inhibidor no unido a su ligando i Linfocito NK

Célula infectada por virus (no expresa clase I de CPH)

El virus inhibe la expresión de la clase I del CPH

Linfocito NK activado; muerte de célula infectada

FIGURA 2-12 Receptores activadores e inhibidores de los linfocitos citolíticos naturales (IMK). A. Las células sanas del huésped expresan moléculas propias de la clase I del complejo principal de histocompatibilidad (CPH), que son reconocidas por los receptores inhibidores, lo que impide que los linfocitos NK ataquen a células normales. Obsérvese que las células sanas pueden expresar ligandos para los receptores activadores (como se muestra) o no expresar tales ligandos, pero no son atacadas por los linfocitos NK porque se unen a receptores inhibidores. B. Los linfocitos NK son activados por las células infectadas que expresan ligandos para los receptores activadores (a menudo en grandes cantidades) y en las que se reduce la expresión de la clase I del CPH, de modo que los receptores inhibidores no se unen a sus ligandos. El resultado es la muerte de las células infectadas.

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

los microbios y producen IL-I2, la cual activa los linfocitos NK para que secreten IFN-7 , que, a su vez, activa a los macrófagos para que maten a los micro­ bios ingeridos. Como se expondrá en el capítulo 6 , prácticamente la misma secuencia de reacciones que implica a los macrófagos y los linfocitos T es central para la rama celular de la inmunidad adaptativa. La activación de los linfocitos NK está de­ terminada por un equilibrio entre la unión a sus ligandos de los receptores activadores e inhibidores (fig. 2-12). Los receptores activadores

reconocen moléculas de la superficie celular que suelen expresar las células infectadas por virus y bacterias intracelulares, así como células estresadas por la lesión del ADN y la transformación maligna. De este modo, linfocitos NK eliminan tanto células infectadas por microbios intracelulares como célu­ las con lesiones irreparables y células tumorales. Uno de los receptores activadores mejor definidos de los linfocitos NK se llama NKG2D; este reconoce moléculas que se parecen a proteínas de la clase I del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) y se expresan en respuesta a muchos tipos de estrés celular. Otro receptor activador, CD 16, es específico de los anticuerpos inmunoglobulina G (IgG) unidos a las células. El reconocimiento de células cubiertas

por el anticuerpo da lugar a la muerte de dichas cé­ lulas, un fenómeno conocido como citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA). Los linfocitos NK son los principales mediadores de la CCDA. El papel de esta reacción en la inmunidad mediada por anticuerpos se describe en el capítulo 8 . Los receptores activadores de los linfocitos NK tienen subunidades de transmisión de señales que contienen estructuras de activación del receptor inmunitario basadas en tirosinas (ITAM, del inglés immunoreceptor tyrosine-based activation motifs) del receptor inmunita­ rio en su cola citoplásmica. Las ITAM, que también están presentes en subunidades de moléculas de transmisión de señales del receptor para el antígeno del linfocito, son fosforilados en sus tirosinas cuando los receptores reconocen sus ligandos activadores. Las ITAM fosforiladas se unen a tirosina cinasas de proteí­ nas citoplásmicas y promueven su activación, y estas enzimas se encargar de la fosforilación y, por tanto, de la activación de otros sustratos en varias vías de transducción de la señal situadas a continuación, lo que, finalmente, conduce a la exocitosis del gránulo citotóxico y a la producción de IFN-7 . Los receptores inhibidores de los linfocitos NK, que bloquean las señales de los recepto­ res activadores, son específicos de la clase I de

36 Capítulo 2-Inmunidad innata moléculas del CPH propias, que se expresan en todas las células nucleadas sanas. Por tanto, la expresión de la clase I del CPH protege a las células sanas de ser destruidas por los linfocitos NK. (En el capítulo 3 se describen las importantes

funciones de las moléculas del CPH en la muestra de antígenos peptídicos a los linfocitos T.) Dos familias importantes de receptores inhibidores de los linfoci­ tos NK son, por un lado, los receptores tipo inmunoglobulina del linfocito NK (KIR, del inglés killer cell inmunoglobulina-like receptors), llamados así porque son estructuralmente homólogos a las moléculas de Ig (v. capítulo 4), y, por otro, los receptores que consisten en una proteína llamada CD94 y en una subunidad lectina conocida como NKG2. Ambas familias de receptores inhibidores contienen en sus dominios citoplásmicos estructuras denominadas estructuras de inhibición basadas en tirosinas (ITIM, del inglés tyrosine-based inhibitory motifs) del receptor inmunitario, que se encargan de la fosforilación de sus tirosinas cuando los receptores se unen a molé­ culas de la clase I del CPH. Las ITIM fosforiladas se unen a tirosina fosfatasas de proteínas citoplásmicas y promueven su activación. Estas fosfatasas eliminan los grupos fosfato de las tirosinas de varias molécu­ las de transmisión de señales, lo que contrarresta la función de las ITAM y bloquea la activación de los linfocitos NK por medio de los receptores activado­ res. Por tanto, cuando los receptores inhibidores de los linfocitos NK se encuentran con moléculas del CPH propias en las células normales del huésped, se desactivan (v. fig. 2-12). Muchos virus han desa­ rrollado mecanismos para bloquear la expresión de moléculas de la clase I en las células infectadas, lo que les permite evadir la acción Iítica de los LTC CD8 + específicos frente al virus. Cuando esto sucede, los receptores inhibidores del linfocito NK no se unen a sus ligandos y, si el virus induce al mismo tiempo la expresión de ligandos activadores, los linfocitos NK se activan y eliminan las células infectadas por el virus. El papel de los linfocitos NK y de los LTC en la defensa inmunitaria ilustra cómo los huéspedes y los microbios luchan constantemente por su super­ vivencia. El huésped usa a los LTC para reconocer antígenos víricos mostrados por el CPH, el virus in­ hibe la expresión del CPH para evitar la acción lítica de los LTC sobre las células infectadas y los linfocitos NK pueden compensar esta respuesta defectuosa de los LTC porque son más eficaces sin las moléculas del CPH. El que gane esta lucha, el huésped o el microbio, determinará el resultado de la infección. Se aplican los mismos principios a las funciones de los linfocitos NK en la erradicación de los tumores, muchos de los cuales también intentan escapar de la acción lítica de los LTC al reducir la expresión de moléculas de la clase I del CPH.

Otras clases de linfocitos

Diversos tipos de linfocitos con algunas caracterís­ ticas de los linfocitos T y B también intervienen en la defensa temprana contra los microbios y pueden ser considerados como parte del sistema inmunitario innato. Una característica unificadora de estos lin­ focitos es que expresan receptores para el antígeno reordenados de forma somática (como los linfocitos T y B clásicos), pero los receptores tienen una di­ versidad limitada. Como se indicó anteriormente, en los epitelios hay linfocitos T 78. Los linfocitos NK-T, algunos de los cuales expresan moléculas de superficie que son típicas de los linfocitos NK, están en los epitelios y los órganos linfáticos. Reco­ nocen lípidos microbianos unidos a una molécula relacionada con la clase I del CPH llamada CD1. Los linfocitos B-l son una población de linfocitos B y se localizan, sobre todo, en la cavidad peritoneal y los tejidos mucosos, donde producen anticuerpos en respuesta a los microbios y a las toxinas microbianas que atraviesan las paredes del intestino. La mayoría de los anticuerpos IgM circulantes que se encuen­ tran en la sangre de los sujetos normales, llamados anticuerpos naturales, son los productos de los linfocitos B-l y muchos de estos anticuerpos son es­ pecíficos frente a hidratos de carbono presentes en las paredes celulares de muchas bacterias. Otro tipo de linfocito B, los linfocitos B de la zona marginal, está presente en los bordes de los folículos linfáticos en el bazo y otros órganos, y también participa en las respuestas rápidas de anticuerpos a los microbios ricos en polisacáridos transportados por la sangre. De este modo, estas poblaciones de linfocitos pro­ ducen respuestas que son características de la inmu­ nidad adaptativa (p. ej., producción de anticuerpos), pero tienen las características de la inmunidad innata (respuestas rápidas, diversidad limitada del recono­ cimiento del antígeno). Sistema del complemento

El sistema del complemento es un grupo de proteínas circulantes y de membrana importantes en la defensa contra los microbios. Muchas proteínas del com­ plemento son enzimas proteolíticas, y la activación del complemento implica la activación secuencial de estas enzimas, a veces llamada cascada enzimática. La cascada del complemento puede activarse por una de tres vías (fig. 2-13). La vía alternativa se desencadena cuando algunas proteínas del comple­ mento son activadas en las superficies microbianas y no pueden ser controladas, porque no hay proteínas reguladoras del complemento en los microbios (pe­ ro sí en las células del huésped). La vía alternativa es un componente de la inmunidad innata. La vía

Capítulo 2 - Inmunidad innata

37

Funciones efectoras Vía alternativa

Inicio de la activación del complemento

Vía clásica Anticuerpo

Microbio

Vía de la lectina Lectina ligadora de mañosa

C3b: opsonización y fagocitosis

El C3b se deposita en el microbio

■H*

CSa^Q

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Ultimos pasos Proteínas del complemento forman el complejo de ataque de la membrana FIGURA 2-13 Vías de activación del complemento. La activación del sistema del complemento puede comenzar por tres vías distintas, todas las cuales llevan a la producción de C3b (los pasos iniciales). El C3b inicia los pasos tardíos de la activación del complemento, que culminan en la formación de un complejo multiproteínico denominado complejo de ataque de la membrana (CAM), que comprende C5b, C6, C7, C8 y C9, y provoca la lisis de los microbios con paredes finas. Los productos peptídicos liberados durante la activación del complemento son los inductores de inflamación C3a y C5a. Se muestran las principales funciones de las proteínas producidas en diferentes pasos. La activación, las funciones y la regulación del sistema del complemento se exponen con más detalle en el capítulo 8.

38 Capítulo 2-Inmunidad innata

se desencadena más a menudo después de que los anticuerpos se unan a los microbios o a otros antígenos, por lo que es un componente de la rama humoral de la inmunidad adaptativa. La vía de la lectina se activa cuando una proteína plasmática ligadora de hidratos de carbono, la lectina ligadora de mañosa (MBL, del inglés mannose-bindign lectin), se une a residuos mañosa terminales situados en las glucoproteínas de superficie de los microbios. Esta lectina activa proteínas de la vía clásica, pero, debido a que la inicia un producto microbiano sin anticuer­ pos, es un componente de la inmunidad innata. Las proteínas del complemento activadas actúan como enzimas proteolíticas para escindir otras proteínas del complemento, en una cascada enzimática que puede amplificarse rápidamente. El componente central del complemento es una proteína plasmática llamada C3, escindida por enzimas generadas en los primeros pasos. El principal fragmento proteolítico del C3, llamado C3b, se une con enlaces covalentes a los mi­ crobios y es capaz de activar las siguientes proteínas del complemento en la superficie del microbio. Las tres vías de activación del complemento difieren en su inicio, pero comparten los mismos pasos finales y realizan las mismas funciones efectoras. El sistema del complemento realiza tres funciones en la defensa del huésped. En primer lugar, el C3b cubre a los microbios y promueve su unión a los fagocitos, en virtud de receptores para el C3b ex­ presados en los fagocitos. De este modo, los micro­ bios que están cubiertos por las proteínas del com­ plemento son ingeridos y destruidos rápidamente por los fagocitos. Este proceso de cubierta de un microbio con moléculas reconocidas por receptores en los fagocitos se llama opsonización. En segun­ do lugar, algunos fragmentos proteolíticos de las proteínas del complemento, especialmente C5a y C3a, son quimiotácticos para los leucocitos (sobre todo los neutrófilos y los monocitos), de modo que promueven el reclutamiento de leucocitos (inflama­ ción) en la zona de activación del complemento. Por último, la activación del complemento culmina en la formación de un complejo proteínico polimérico que se inserta en la membrana del microbio, alterando con lo que altera la permeabilidad de la barrera y clásica

causa una lisis osmótica o la apoptosis del microbio. En el capítulo 8 , en el que se analizan los mecanis­ mos efectores de la inmunidad humoral, se ofrece una exposición más detallada de la activación y las funciones del complemento. Otras proteínas plasmáticas de la inmunidad innata

En la defensa contra las infecciones, además de las proteínas del complemento, participan otras pro­ teínas circulantes. El MBL plasmático reconoce los hidratos de carbono microbianos y puede cubrir a los microbios para que se produzca la fagocitosis o para activar la cascada del complemento por la vía de la lectina, como se expuso anteriormente. El MBL pertenece a una familia de proteínas que se denominan colectinas porque tienen una estructura similar al colágeno y contienen un dominio ligador de hidratos de carbono (lectina). Las proteínas surfactantes del pulmón también pertenecen a la familia de las colectinas y protegen a las vías respira­ torias de la infección. La proteína C reactiva (PCR) es una pentraxina (molécula de cinco cabezas) que se une a la fosforilcolina en los microbios y produce su opsonización para que sean fagocitados por los macrófagos, que expresan un receptor para la PCR. Esta también puede activar proteínas de la vía clásica del complemento. Las concentraciones circulantes de muchas de estas proteínas plasmáticas aumentan con rapidez después de la infección. Esta respuesta protectora se conoce como respuesta de fase aguda a la in­ fección. Citocinas de la inmunidad innata En respuesta a los microbios, las células den­ dríticas, los macrófagos y otras células secretan citocinas que median muchas de las reacciones celulares de la inmunidad innata (fig. 2-14). Co­

mo se señaló anteriormente, las citocinas son proteí­ nas solubles que median las reacciones inmunitarias e inflamatorias y son responsables de las comuni­ caciones entre los leucocitos, y entre estos y otras

FIGURA 2-14 Citocinas de la inmunidad innata. A. Las células dendríticas y los macrófagos que responden a los microbios producen citocinas que estimulan la inflamación (reclutamiento de leucocitos) y activan a los linfocitos citolíticos naturales (NK) para que produzcan la citocina activadora del macrófago interferón 7 (IFN-7). B. Se enumeran algunas características importantes de las principales citocinas de la inmunidad innata. Obsérvese que el IFN-7 y el factor transformador del crecimiento p (TGF-p) son citocinas de las inmunidades innata y adaptativa (v. capítulo 5). El término factor de necrosis tumoral (TNF) surgió a partir de un experimento que mostraba que una citocina inducida por el lipopolisacárido mataba a los tumores en los ratones. Ahora sabemos que este efecto es el resultado de una trombosis inducida por el TNF de los vasos tumorales, que es una forma exagerada de una reacción que se observa en la inflamación. El término interferón surgió de la capacidad de estas citocinas de interferir en la infección vírica. El IFN-7 es una citocina antivírica débil comparada con el IFN de tipo I. En el apéndice II se proporciona más información sobre estas citocinas y sus receptores. CPH, complejo principal de histocompatibilidad.

Capítulo 2- Inmunidad innata

Activación de células dendríticas, macrófagos y linfocitos NK

Linfocito citolítico natural

Microbios

Macrófago

Citocina

Vaso sanguíneo55;^-^

Fuente(s) celular(es) principal(es)

Dianas celulares y efectos biológicos principales

Factor de necrosis tumoral (TNF)

Macrófagos, linfocitos T

Células endoteliales: activación (inflamación, coagulación) Neutrófllos: activación Hipotálamo: fiebre Hígado: síntesis de proteínas de fase aguda Músculo, grasa: catabolismo (caquexia) Muchos tipos celulares: apoptosis

Interleucina 1 (IL-1)

Macrófagos, células endoteliales, algunas células epiteliales

Quimiocinas

Macrófagos, células dendríticas, linfocitos T, fibroblastos, plaquetas

Leucocitos: aumento de la afinidad de la integrina, quimiotaxia, activación

Interleucina 12 (IL-12)

Células dendríticas, macrófagos

Linfocitos T y NK: producción de IFN-y , aumento de actividad citotóxica Linfocitos T: diferenciación Th1

Interferón y (IFN-y)

Linfocitos NK, linfocitos T

Activación de macrófagos Estimulación de algunas respuestas de anticuerpos

IFN de tipo I (IFN-oc, IFN-P)

IFN-cc: células dendríticas, macrófagos IFN-(3: fibroblastos

Células endoteliales: activación (inflamación, coagulación) Hipotálamo: fiebre Hígado: síntesis de proteínas de fase aguda Linfocitos T: diferenciación Th17

Todas las células: estado antivírico, aumento de la expresión de la clase I del CPH Linfocitos NK: activación

Interleucina 10 (IL-10)

Macrófagos, células dendríticas, linfocitos T

Macrófagos, células dendríticas: inhibición de producción de IL-2, expresión reducida de coestimuladores y moléculas de la clase II del CPH

Interleucina 6 (IL-6)

Macrófagos, células endoteliales, linfocitos T

Hígado: síntesis de proteínas de fase aguda Linfocitos B: proliferación de células productoras de anticuerpos

Interleucina 15 (IL-15)

Macrófagos, otros

Linfocitos NK: proliferación Linfocitos T: proliferación

Interleucina 18 (IL-18)

Macrófagos

Linfocitos NK y T: síntesis de IFN-y

TGF-p

Muchos tipos celulares

Inhibición de la inflamación Linfocitos T: diferenciación de Th17, linfocitos T reguladores

40 Capítulo 2-Inmunidad innata

células. Por convención, la mayoría de las citocinas de las que se ha definido su estructura molecular se llaman interleucinas, lo que implica que estas moléculas son producidas por los leucocitos y que actúan sobre ellos. (En realidad, esta es una defini­ ción demasiado limitada, porque muchas citocinas son producidas por células diferentes a los leucocitos y actúan sobre ellas, y porque, por razones históricas, muchas citocinas que median las comunicaciones entre los leucocitos reciben otros nombres.) En la inmunidad innata, las principales fuentes de cito­ cinas son las células dendríticas y los macrófagos activados por el reconocimiento de los microbios, aunque las células epiteliales y otros tipos celulares también pueden secretar citocinas. El reconocimien­ to de componentes bacterianos, como el LPS, o de moléculas víricas, como el ARNbc por los TLR y otros detectores de microbios, es un potente estímulo para la secreción de citocinas por las células dendríticas y los macrófagos. En la inmunidad adaptativa, una fuente importante de citocinas son los linfocitos T cooperadores (v. capítulo 5). Las citocinas son secretadas en cantidades peque­ ñas en respuesta a un estímulo externo y se unen a receptores de afinidad alta situados en las células diana. La mayoría de las citocinas actúan sobre las células que las producen (acciones autocrinas) o sobre otras adyacentes (acciones paracrinas). En las reacciones inmunitarias innatas contra las infec­ ciones, es posible que se activen suficientes células dendríticas y macrófagos como para que se produz­ can grandes cantidades de citocinas, que pueden activarse lejos del lugar de la secreción (acciones endocrinas). Las citocinas de la inmunidad innata intervienen en varias funciones en la defensa del huésped. El TNF, la IL-1 y las quimiocinas (citocinas quimiotácticas) son las principales citocinas implicadas en el reclutamiento de neutrófilos y monocitos san­ guíneos en los lugares de infección (descrito más adelante). El TNF y la IL-1 también tienen efectos sistémicos, incluida la inducción de fiebre al actuar sobre el hipotálamo, y estos, además de la IL-6 , es­ timulan a los hepatocitos para que produzcan varias proteínas, llamadas reactantes de fase aguda, como la PCR y el fibrinógeno, que contribuyen a la muerte de los microbios. En concentraciones elevadas, el TNF promueve la formación de trombos en el endotelio y reduce la presión arterial por una combinación de una reducción de la contractilidad miocárdica y una dilatación y fuga vascular. Las infecciones bacterianas graves y diseminadas llevan a veces a un síndrome clínico potencialmente mortal, denominado shock séptico y caracterizado por presión arterial baja (la característica definidora del shock), coagulación intravascular diseminada y trastornos metabólicos.

Las manifestaciones clínicas y patológicas tempranas del shock séptico se deben a las altas concentraciones de TNF, que se produce en respuesta a las bacterias. Las células dendríticas y los macrófagos también producen IL-12 en respuesta al LPS y otras moléculas microbianas. Ya se ha mencionado el papel de la IL-12 en la activación de los linfocitos NK, que, fi­ nalmente, conduce a la activación del macrófago. Los linfocitos NK producen IFN-7 , cuya función como citocina activadora del macrófago también se des­ cribió con anterioridad. Como el IFN-7 lo producen también los linfocitos T, es considerado una citocina de las inmunidades innata y adaptativa. En las infec­ ciones víricas, un subgrupo de células dendríticas y, en menor grado, otras células infectadas producen IFN de tipo I, que inhibe la replicación de los virus e impide la diseminación de la infección a las células no infectadas. REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS Las principales reacciones del sistema inmu­ nitario innato que sirven para eliminar los mi­ crobios son la respuesta inflamatoria aguda y los mecanismos de defensa antivíricos. Ya

hemos descrito cómo el sistema inmunitario innato reconoce los microbios, así como las propiedades y las funciones de los principales componentes proteí­ nicos y celulares de la inmunidad innata, por lo que, a continuación, expondremos con mayor detalle estas respuestas inmunitarias innatas. Pueden pro­ ducirse diferentes tipos de reacciones con diferentes microbios, y cada tipo es particularmente efectivo a la hora eliminar el tipo de microbio que estimula la reacción. Las principales respuestas inmunitarias innatas protectoras frente a diferentes tipos de mi­ crobios son las siguientes: • Las bacterias extracelulares y los hongos se comba­ ten, sobre todo, mediante la respuesta inflamatoria aguda, en la que se reclutan neutrófilos y monoci­ tos en la zona de infección, y a través del sistema del complemento. • La defensa contra las bacterias fagocitadas e in­ tracelulares está mediada por los macrófagos, que son activados por los TLR y otros detectores, así como por citocinas. • La defensa contra los virus la proporcionan los IFN de tipo I y los linfocitos NK. Inflamación

La inflamación es una reacción tisular que aporta rápidamente mediadores de la defensa del huésped -células y proteínas circulantes- a las zonas donde son

Capítulo 2 - Inmunidad innata

Mastocito Macrófago

Leucocito polimorfonuclear =>

Fuentes de mediadores (histamina, citocinas, prostaglandinas)

41

Eliminación de microbios y tejido muerto. Fuente de mediadores (citocinas, otros)

Proteínas , plasmáticas 0 * *0

Complemento: mediadores de la inflamación, eliminación de microbios FIGURA 2-15 Respuesta inflamatoria aguda. Las citocinas y otros mediadores son producidos por los macrófagos, las células dendríticas (no mostradas), los mastocitos y otras células de los tejidos en respuesta a productos microbianos y células dañadas del huésped. Estos mediadores aumentan la permeabilidad de los vasos sanguíneos, lo que permite la entrada de proteínas plasmáticas (p. ej., proteínas del complemento) en los tejidos y promueve el movimiento de leucocitos desde la sangre a los tejidos, donde los leucocitos destruyen a los microbios, eliminan las células dañadas y promueven más inflamación y reparación.

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

necesarios, los lugares de infección y de daño tisular (fig. 2-15). El proceso de la inflamación se produce en múltiples pasos, incluidos el reclutamiento de células y la salida de proteínas plasmáticas a través de vasos sanguíneos, la captación intracelular de mi­ crobios y material muerto por los fagocitos, y la des­ trucción de estas sustancias potencialmente lesivas. Reclutamiento de fagocitos en los lugares de infección y de daño tisular

Los neutrófilos y los monocitos migran a las zonas extravasculares de infección o de daño tisular gracias a su unión a moléculas de adhe­ rencia del endotelio venular y en respuesta a sustancias quimiotácticas producidas por las células tisulares en respuesta a PAMP y DAMP.

La migración del leucocito desde la sangre a los teji­ dos es un proceso que se produce en múltiples pasos, que consisten en iniciales interacciones de adheren­ cia débiles de los leucocitos a las células endoteliales, seguidas de una adherencia firme y, finalmente, de la transmigración a través del endotelio (fig. 2-16). Si un microbio infeccioso rompe el epitelio y en­ tra en el tejido subepitelial, los macrófagos y otras

células lo reconocen y responden produciendo citocinas. Dos de estas citocinas, TNF y IL-1, actúan sobre el endotelio de las vénulas cercanas al lugar de infección. Estas citocinas estimulan a las células endoteliales para que expresen rápidamente dos mo­ léculas de adherencia de la familia de las selectinas, llamadas selectinas E y P (con el término selectina se hace referencia a la propiedad ligadora de hidratos de carbono, o lectina, de estas moléculas). Los neu­ trófilos y los monocitos circulantes expresan hidratos de carbono de superficie que se unen débilmente a las selectinas. Los neutrófilos se anclan al endotelio, la sangre que fluye rompe esta unión, se vuelven a formar enlaces a favor de la corriente, y así sucesi­ vamente, lo que da lugar a que los leucocitos rueden a lo largo de la superficie endotelial. Los leucocitos expresan otros grupos de molécu­ las de adherencia que se conocen como integrinas porque integran las señales extrínsecas en alteracio­ nes del citoesqueleto. Las integrinas están presentes en un estado de baja afinidad en los leucocitos no activados. Dentro de una zona de infección, los ma­ crófagos tisulares y las células endoteliales producen quimiocinas, que se unen a glucoproteínas en la

42 Capítulo 2-Inmunidad innata

Activación Rodadura de Integrinas por quimiocinas r

Adhpmnria estable

Migración a través del endotelio

Leucocito ,_____________ , . ____________________ ,__,____________ ,____ ,________________ Integrina (estado de baja afinidad) Flujo sanguíneo

Ligando de selectina 1 integrina (estado Jde alta afinidad) Rt^ Receptor para quimiocina Quimiocina Selectina

í

"

\

Proteo- f Ligando glucano de integrina1

£

Quimiocinas^^

~s fl

ArtK o ° Citocinas (TNF, IL-1)

^o

a

Macrófagos estimulados por microbios

O /

^0

Fibrina y fibronectina — (matriz extracelular)

FIGURA 2-16 Secuencia de episodios en la migración de los leucocitos sanguíneos a los lugares de infección. En los lugares de infección, los macrófagos, las células dendríticas y otras células que se han encontrado con los microbios producen citocinas, como el factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleucina 1 (IL-1), que activan las células endoteliales de las vénulas adyacentes para que expresen selectinas y ligandos para las integrinas y secreten quimiocinas. Las selectinas median el anclaje débil y la rodadura de los neutrófilos sanguíneos sobre el endotelio, las integrinas median la adherencia firme de los neutrófilos y las quimiocinas activan los neutrófilos y estimulan su migración a través del endotelio hasta el lugar de la infección. Los monocitos sanguíneos y los linfocitosT activados usan los mismos mecanismos para migrar a los lugares de infección.

superficie luminal de las células endoteliales y así se muestran en concentraciones elevadas a los leucoci­ tos que ruedan sobre el endotelio. Estas quimiocinas estimulan un rápido incremento de la afinidad de las integrinas del leucocito para sus ligandos en el endotelio. A la vez, el TNF y la IL-1 actúan sobre el endotelio para estimular la expresión de ligandos para las integrinas. La unión firme de las integrinas a sus ligandos detiene el movimiento rodante de los leucocitos sobre el endotelio. El citoesqueleto de los leucocitos se reorganiza y las células se extien­ den sobre la superficie endotelial. Las quimiocinas también estimulan la motilidad de los leucocitos, como lo hacen los productos bacterianos y los de activación del complemento. Como resultado de todo ello, los leucocitos empiezan a migrar entre las células endoteliales, a través de la pared vascular y a lo largo de un gradiente de concentración de estas sustancias quimiotácticas hasta la zona de la infección.

La secuencia de rodadura mediada por las selecti­ nas, la adherencia firme dependiente de quimiocinas y mediada por integrinas, y la motilidad mediada por quimiocinas hace que los leucocitos sanguíneos migren a la zona extravascular de infección a los pocos minutos de su inicio. (Como se expone en el capítulo 6 , la misma secuencia de episodios es res­ ponsable de la migración de los linfocitos T activados a los tejidos infectados.) Las deficiencias hereditarias de las integrinas y de los ligandos de las selectinas llevan a un reclutamiento defectuoso de los leu­ cocitos en los lugares de infección y a una mayor tendencia a presentar infecciones. Estos trastornos se denominan deficiencias de la adherencia del leucocito (DAL). Los productos microbianos y las citocinas inflama­ torias como el TNF hacen que los capilares aumenten su permeabilidad, lo que permite a las proteínas cir­ culantes, incluidas las proteínas del complemento y

Capítulo 2 - Inmunidad innata

Los microbios se unen a receptores del fagocito Receptor Integrina Mac-1 Receptor lectina escoba

La membrana del fagocito rodea el microbio

Microbio ingerido en el fagosoma

43

Fusión de fagosoma con lisosoma

Lisosoma con enzimas =>

Lisosoma'

Fagosoma con microbio ingerido

Activación del fagocito

Fagolisosoma

Arginina. ^yNOS Muerte de microbios por ERO, NO y enzimas lisosómicas en los fagolisosomas

: Citmlina v® 92 Tero'

£rT

Oxidasa del fagocito

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

FIGURA 2-17 Fagocitosis y muerte intracelular de los microbios. Los macrófagos y los neutrófilos expresan muchos receptores de superficie que pueden unirse a los microbios para su posterior fagocitosis; se muestran algunos ejemplos de tales receptores. Los microbios son ingeridos en los fagosomas, que se fusionan con los lisosomas, y mueren por la acción de enzimas y varias sustancias tóxicas producidas en los fagolisosomas. Los fagocitos pueden liberar las mismas sustancias y matar microbios extracelulares (no mostrado). ERO, especies reactivas del oxígeno; ¡NOS, óxido nítrico sintasa inducible; NO, óxido nítrico.

los anticuerpos, salir de los vasos sanguíneos y entrar en el tejido infectado. Estas proteínas actúan junto a los fagocitos para destruir a los microorganismos invasores. En algunas infecciones es posible que sean reclutados otros leucocitos sanguíneos diferentes a los neutrófilos y los macrófagos, como los eosinófilos, en los lugares de infección, de modo que se proporcione una defensa contra los microorganismos patógenos. Fagocitosis y destrucción de microbios

Los neutrófilos y los macrófagos ingieren (fagocitan) microbios y destruyen los microbios in­ geridos en vesículas intracelulares (fig. 2-17). La

es un proceso de ingestión de partículas mayores de 0,5 pom de diámetro. Comienza con la unión de la membrana al microbio. Los principales receptores fagocíticos son algunos receptores de re­ conocimiento del patrón, como los receptores para mañosa y otras lectinas, y los receptores para los an­ ticuerpos y el complemento. Los microbios opsonizados con anticuerpos y fragmentos del complemento son capaces de unirse con avidez a receptores es­ pecíficos presentes en los fagocitos, lo que aumenta mucho su interiorización (v. capítulo 8 ). La unión del microbio a la célula se sigue de la extensión de la membrana plasmática del fagocito alrededor de la partícula. La membrana se cierra entonces y fagocitosis

44 Capítulo 2-Inmunidad innata

engloba al microbio, que se interioriza en una vesí­ cula rodeada de membrana, llamada fagosoma. Los fagosomas se fusionan con los lisosomas para formar fagolisosomas. AI mismo tiempo que el microbio se une a los receptores del fagocito y es ingerido, el fagocito recibe señales de varios receptores que activan diversas enzimas en los fagolisosomas. Una de estas enzimas, la oxidasa del fagocito, convierte rápidamente el oxígeno molecular en anión superóxido y radicales libres, un proceso llamado estallido oxidativo (o estallido respiratorio). Estos radicales libres se llaman especies reactivas del oxígeno (ERO) y son tóxicos para los microbios ingeridos. Una segunda enzima, la óxido nítrico sintasa in­ ducible (iNOS), cataliza la conversión de arginina en óxido nítrico (NO), también una sustancia microbicida. El tercer grupo de enzimas, las proteasas lisosómicas, rompen las proteínas microbianas. To­ das estas sustancias microbicidas se producen, sobre todo, dentro de los lisosomas y los fagolisosomas, donde actúan sobre los microbios ingeridos pero sin dañar a los fagocitos. Además de la lisis intracelular, los neutrófilos utilizan otros mecanismos para destruir microbios. Pueden liberar el contenido microbicida del gránulo en el ambiente extracelular. En respuesta a microor­ ganismos patógenos y mediadores inflamatorios, los neutrófilos mueren y, durante este proceso, expulsan su contenido nuclear para formar redes de histonas (potentes proteínas antimicrobianas) y otros com­ ponentes, que se denominan trampas extracelulares del neutrófilo (NET, del inglés neutrophil extracellular traps). Estas NET atrapan bacterias y hongos, y matan a los microorganismos. En algunos casos, las enzimas y las ERO que se liberan al espacio extracelular pue­ den dañar los tejidos del huésped. Esta es la razón por la que la inflamación, normalmente una respues­ ta protectora del huésped frente a las infecciones, puede causar también una lesión tisular. La deficiencia hereditaria de la enzima oxidasa del fagocito es la causa de un trastorno por inmunodeficiencia llamado enfermedad granulomatosa crónica (EGC). En ella, los fagocitos son incapaces de erradicar los microbios intracelulares y el huésped intenta contener la infección atrayendo más ma­ crófagos y linfocitos, lo que provoca la acumulación de células alrededor de los microbios, conocida como granuloma. Defensa antivírica

La defensa contra los virus es un tipo especial de respuesta del huésped en la que participan IFN, lin­ focitos NK y otros mecanismos. Los IFN de tipo I inducen la resistencia a la infección y a la replicación vírica, lo que se

denomina estado antivírico. Los IFN de tipo I, incluidas varias formas de IFN-a y una de IFN-|3, secretan muchos tipos celulares infectados por virus. Una fuente importante de estas citocinas es un tipo de célula dendrítica llamada célula dendrítica plasmocitoide (v. capítulo 3). Cuando los IFN de tipo I secretados por las células dendríticas u otras células infectadas se unen al receptor para el IFN en las célu­ las adyacentes no infectadas, se activan vías de trans­ misión de señales que inhiben la replicación vírica y destruyen los genomas de los virus (fig. 2-18). Esta acción es la base del uso del IFN-a para tratar algunas formas de hepatitis vírica crónica. Las células infectadas por virus pueden ser des­ truidas por los linfocitos NK, como se describió ante­ riormente. Los IFN de tipo I aumentan la capacidad de los linfocitos NK de matar a las células infectadas. Además, parte de la respuesta innata a las infecciones víricas incluye una potenciación de la apoptosis de las células infectadas. La muerte de estas elimina el reservorio de la infección.

Regulación de las respuestas inmunitarias innatas Las respuestas inmunitarias innatas están re­ guladas por diversos mecanismos que están diseñados para impedir que se produzca un daño excesivo de los tejidos. Entre estos mecanis­

mos reguladores se encuentran la producción de citocinas antiinflamatorias por los macrófagos y las células dendríticas, incluida la IL-10, que inhiben las funciones microbicidas y proinflamatorias de los macrófagos (vía clásica de activación del macrófa­ go), y el antagonista del receptor para la IL-1, que bloquea las acciones de esta. Además, existen otros muchos mecanismos de retroalimentación en los que las señales que inducen la producción de citocinas proinflamatorias también promueven la expresión de inhibidores de señales de citocinas. Por ejemplo, las señales del TLR estimulan la expresión de proteí­ nas conocidas como supresores de la transmisión de señales de las citocinas (SOCS, del inglés suppressors of cytokine signaling), que bloquean las respuestas de las células a varias citocinas, incluido el IFN. EVASIÓN MICROBIANA DE LA INMUNIDAD INNATA

Los microbios patógenos han evolucionado para resistir a los mecanismos de la inmunidad innata y, por ello, son capaces de entrar en sus huéspedes y colonizarlos (fig. 2-19). Algunas bacterias intra­ celulares se resisten a ser destruidas dentro de los

Capítulo 2 - Inmunidad innata

Producción de IFN de tipo I

Los IFN inducen la expresión de enzimas que bloquean la replicación vírica

IFN de ti

Fosforilación del factor iniciador de la traducción

V Degradación del ADN vírico

Inhibición de la expresión de genes víricos y el ensamblaje de viriones

Estado antivírico: inhibición de la replicación vírica FIGURA 2-18 Acciones antivíricas de los interferones de tipo I. Los interferones de tipo I (IFN-a, IFN-|3) son producidos

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

lípido que inhibe la fusión de las vesículas presentes en las bacterias ingeridas con los lisosomas. Otros mi­ crobios tienen paredes celulares que son resistentes a las acciones de las proteínas del complemento. Como se expone en los capítulos 6 y 8 , estos mecanismos también capacitan a los microbios para resistir los mecanismos efectores de las inmunidades celular y humoral, las dos ramas de la inmunidad adaptativa. PAPEL DE LA INMUNIDAD INNATA EN LA ESTIMULACIÓN DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS ADAPTATIVAS

Célula Célula no infectada infectada por virus ▲

Inhibición de la síntesis de proteínas

45

por las células infectadas por virus en respuesta a las señales de los receptores de tipo toll (TLR) intracelulares y otros detectores del ARN vírico. Los IFN de tipo I se unen a receptores situados en células adya­ centes sin infectar y activan vías de transmisión de señales que inducen la expresión de varias enzimas que interfieren en la replicación vírica en diferente pasos, incluidos la inhibición de la traducción de proteínas víricas, el aumento de la degradación del ARN vírico y la inhibición de la expresión de genes víricos y el ensamblaje de viriones. El IFN de tipo I también se une a receptores situados en las células infectadas e induce la expresión de genes cuyos productos potencian la sensibilidad de la célula a la acción lítica de los linfocitosT citotóxicos (LTC) (no mostrado).

fagocitos. Listeria monocytogenes produce una proteína que le permite escapar de las vesículas fagocíticas y entrar en el citoplasma de las células infectadas, donde ya no es sensible a las ERO ni al NO (que se producen, sobre todo, en los fagolisosomas). Las paredes celulares de las micobacterias contienen un

Hasta ahora nos hemos centrado en cómo el sis­ tema inmunitario innato reconoce a los microbios y actúa combatiendo las infecciones. Al principio de este capítulo se ha mencionado que, además de sus funciones defensivas, la respuesta inmunitaria innata frente a los microbios sirve a funciones de alarma im­ portantes al alertar al sistema inmunitario adaptativo de que es necesaria una respuesta inmunitaria eficaz. En esta última sección resumiremos algunos de los mecanismos por los que las respuestas inmunitarias innatas estimulan las adaptativas. Las respuestas inmunitarias innatas gene­ ran moléculas que producen señales, además de antígenos, que son necesarias para que los linfocitos T y B vírgenes sean activados. En el

capítulo 1 ya se introduce el concepto de que la ac­ tivación completa de los linfocitos específicos frente al antígeno requiere dos señales. El antígeno puede ser considerado como la señal I, y las respuestas inmunitarias innatas frente a los microbios y las células del huésped dañadas por los microbios, la señal 2 (fig. 2-20). Los estímulos que alertan al sis­ tema inmunitario adaptativo de que debe responder también han sido denominados señales de peligro. Este requisito de segundas señales dependientes de los microbios asegura que los linfocitos respondan a los microorganismos infecciosos y no a sustancias no infecciosas e inocuas. En situaciones experimentales o en el contexto de la vacunación, las respuestas inmunitarias adaptativas pueden ser inducidas por antígenos sin microbios. En tales casos, los antígenos deben ser administrados junto con sustancias llama­ das adyuvantes, que desencadenan las mismas reac­ ciones inmunitarias innatas que los microbios. De hecho, muchos adyuvantes potentes son productos de los microbios. La naturaleza y los mecanismos de acción de las segundas señales se describen en la ex­ posición de la activación de los linfocitos T y B en los capítulos 5 y 7, respectivamente. Aquí describiremos dos ejemplos ilustrativos de segundas señales gene­ radas durante las reacciones inmunitarias innatas.

46 Capítulo 2-Inmunidad innata

Mecanismo de la evasión inmunitaria

Microorganismo (ejemplo)

Resistencia a la fagocitosis

Neumococos

El polisacárido capsular inhibe la fagocitosis

Resistencia a intermediarios reactivos del oxígeno en los fagocitos

Estafilococos

Producción de catalasa, que rompe los intermediarios reactivos del oxígeno

Resistencia a la activación del complemento (vía alternativa)

Neisseria

Resistencia a péptidos antimicrobianos

meningitidis

Mecanismo

La expresión de ácido siálico inhibe las convertasas del C3 y del C5

Estreptococos

La proteína M bloquea la unión del C3 al microorganismo y la unión del C3b a los receptores para el complemento

Pseudomonas

Síntesis de LPS modificado que resiste la acción de péptidos antibióticos

FIGURA 2-19 Evasión de la inmunidad innata por los microbios. Esta tabla proporciona algunos ejemplos mediante los cuales pueden los microbios evadirse o resistirse a la inmunidad innata. LPS, lipopolisacárido.

Linfocito

para el .Antígeno antígeno microbiano

Molécula inducida por microbio

Proliferación y diferenciación del linfocito FIGURA 2-20 Necesidad de dos señales para la activa­ ción del linfocito. El reconocimiento del antígeno por los linfocitos proporciona la señal 1 para su activación, y las sustancias producidas durante las respuestas inmunitarias innatas a los microbios (o componen­ tes de los microbios), la señal 2. En esta ilustración, los linfocitos podrían ser linfocitos T o B. Por convención, las principales segundas señales para los linfocitosT se llaman coestimuladores, porque actúan junto con los antígenos para estimular las células. La naturaleza de las segundas señales de los linfocitosT y B se describe en capítulos posteriores.

Los microbios (o el IFN--y producido por los lin­ focitos NK en respuesta a los microbios) estimu­ lan a las células dendríticas y los macrófagos para producir dos tipos de segundas señales que pueden activar a los linfocitos T. En primer lugar, las células dendríticas aumentan la expresión de moléculas de superficie llamadas coestimuladores, que se unen a receptores situados en los linfocitos T vírgenes y que actúan junto al reconocimiento del antígeno para activar a los linfocitos T. En segundo lugar, las células dendríticas y los macrófagos secretan citocinas como la IL-12, la IL-1 y la IL-6, que es­ timulan la diferenciación de los linfocitos T vírge­ nes en células efectoras de la inmunidad celular adaptativa. Los microbios vehiculados por la sangre activan el sistema del complemento por medio de la vía al­ ternativa. Una de las proteínas producidas durante la activación del complemento, llamada C3d, se une mediante enlaces covalentes al microbio. Al mismo tiempo que reconocen a los antígenos microbianos por medio de sus receptores para el antígeno, los linfocitos B reconocen al C3d unido al microbio por medio de un receptor para el C3d. La combinación del reconocimiento del antígeno y el del C3d inicia el proceso de diferenciación del linfocito B en células secretoras de anticuerpos. De este modo, un produc­ to del complemento sirve de segunda señal para las respuestas inmunitarias humorales. Estos ejemplos ilustran una característica impor­ tante de las segundas señales: estas no solo estimulan

Capítulo 2 - Inmunidad innata

la inmunidad adaptativa, sino que también guían la naturaleza de la respuesta inmunitaria adaptativa. Los microbios intracelulares y fagocitados tienen que ser eliminados mediante la inmunidad celular, la respuesta adaptativa mediada por los linfocitos T. Los microbios que encuentran e ingieren las células dendríticas o los macrófagos inducen las segundas señales (es decir, coestimuladores e IL-12) que es­ timulan las respuestas del linfocito T. Por el con­ trario, los microbios vehiculados por la sangre deben ser combatidos con anticuerpos, que producen los linfocitos B durante las respuestas inmunitarias hu­ morales. Los microbios vehiculados por la sangre activan el sistema plasmático del complemento, el cual, a su vez, estimula la activación del linfocito B y la producción de anticuerpos. Así, diferentes tipos de microbios inducen diferentes respuestas inmunitarias innatas, que después estimulan los tipos de inmu­ nidad adaptativa que son más capaces de combatir diversos microorganismos patógenos infecciosos.

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

RESUMEN

* Todos los organismos multicelulares tienen mecanismos intrínsecos de defensa contra las infecciones, los cuales constituyen la inmuni­ dad innata. * Los mecanismos de la inmunidad innata res­ ponden a los microbios y no a sustancias no microbianas, son específicos frente a estruc­ turas presentes en varias clases de microbios, están mediados por receptores codificados en línea germinal y no aumentan por la exposi­ ción repetida a los microbios. » Los receptores de tipo toll (TLR), expresados en las membranas plasmáticas y en los endosomas de muchos tipos celulares, son una clase importante de receptores del sistema inmunitario innato que reconocen diferentes productos microbianos, incluidos constituyen­ tes de la pared celular bacteriana y ácidos nu­ cleicos víricos. Algunos receptores de la familia de receptores de tipo NOD (NLR) reconocen microbios, productos de células dañadas y otras sustancias, e inducen señales a través de un complejo citosólico multiproteínico, el inflamasoma, para inducir la secreción de la citocina proinflamatoria interleucina 1 (IL-1). * Los principales componentes de la inmunidad innata son los epitelios, los fagocitos, las células dendríticas, los linfocitos citolíticos naturales (NK), las citocinas y las proteínas plasmáticas, entre las que se encuentran las proteínas del sistema del complemento.

47

* Los epitelios proporcionan barreras físicas contra los microbios, producen antibióticos y contienen linfocitos que pueden evitar las infecciones. * Los fagocitos principales (neutrófilos y monocitos/macrófagos) son células sanguíneas que se reclutan en los lugares de infección, donde se activan por la unión de diferentes receptores a sus ligandos. Los macrófagos acti­ vados destruyen a los microbios y a las células muertas e inician la reparación tisular; estas funciones pueden llevarlas a cabo diferentes poblaciones de macrófagos. * Los linfocitos NK matan a las células del hués­ ped infectadas por microbios intracelulares y producen la citocina interferón 7, (IFN-7) que activa a los macrófagos para que maten a los microbios fagocitados. * El sistema del complemento es una familia de proteínas que se activan de forma secuencial al encontrarse con algunos microbios y los anticuerpos (en la rama humoral de la in­ munidad adaptativa). Las proteínas del com­ plemento cubren (opsonizan) a los microbios para la fagocitosis, estimulan la inflamación y producen la lisis de los microbios. » Las citocinas de la inmunidad innata actúan estimulando la inflamación (factor de necrosis tumoral [TNF], IL-1, quimiocinas), activan­ do los linfocitos NK (IL-12) y los macrófagos (IFN-7), y evitando las infecciones víricas (IFN de tipo I). * La inflamación consiste en el reclutamiento de fagocitos en los lugares de infección y de daño tisular, un proceso mediado por la unión a mo­ léculas de adherencia endoteliales que inducen las citocinas TNF e IL-1, y la respuesta a sustan­ cias quimiotácticas solubles, incluidos quimio­ cinas, fragmentos del complemento y péptidos bacterianos. A esto le siguen la ingestión y la destrucción de microbios y células dañadas. * La defensa antivírica está mediada por los IFN de tipo I, que inhiben la replicación vírica, y los linfocitos NK, que matan a las células infectadas. * Además de facilitar una defensa temprana contra las infecciones, las respuestas inmu­ nitarias innatas proporcionan señales que actúan junto a los antígenos para activar los linfocitos B y T. La necesidad de estas segun­ das señales asegura que sean los microbios, y no sustancias no microbianas, los que activen la inmunidad adaptativa (los inductores de las reacciones inmunitarias innatas).

48 Capítulo 2-Inmunidad innata

PREGUNTAS DE REPASO

1. ¿Cómo difiere la especificidad de la inmunidad innata de la de la inmunidad adaptativa? 2. ¿Cuáles son los ejemplos de sustancias microbici­ das reconocidas por el sistema inmunitario innato y cuáles son los receptores para estas sustancias? 3. ¿Qué es el inflamasoma y cómo se estimula? 4. ¿Cuáles son los mecanismos por los cuales el epitelio de la piel impide la entrada de microbios? 5. ¿Cómo ingieren y matan los fagocitos a los mi­ crobios?

6. ¿Cuál es el papel de las moléculas del CPH en el reconocimiento de las células infectadas por los linfocitos NK, y cuál es el significado fisiológico de este reconocimiento? 7. ¿Cuáles son las funciones de las citocinas TNF, IL-12 e IFN de tipo I en la defensa contra las in­ fecciones? 8. ¿Cómo potencian las respuestas inmunitarias innatas la inmunidad adaptativa?

Capítulo 2 - Inmunidad innata 48.e1

Respuestas a las preguntas de repaso

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

CAPÍTULO 2

1. La inmunidad innata se dirige contra los micro­ bios y los productos de las células dañadas, y está mediada por receptores de la superficie celular y proteínas secretadas de una diversidad limitada que reconocen patrones microbianos y productos de las células dañadas. La inmunidad adaptativa utiliza un grupo sumamente grande y diverso de receptores para el antígeno para reconocer una amplia variedad de antígenos microbianos y no microbianos. 2. Algunos ejemplos de sustancias microbianas re­ conocidas por el sistema inmunitario innato son el lipopolisacárido reconocido por el receptor de tipo toll 4 (TLR-4), la flagelina reconocida por el TLR-5, el ADN bicatenario reconocido por el TLR-9 y los mananos reconocidos por el receptor para mañosa, así como por la proteína ligadora de mañosa. 3. El inflamasoma es un complejo multiproteínico que se encuentra en el citoplasma de los fagocitos y de algunas células epiteliales. Escinde mediante proteólisis un precursor de la citocina interleuci­ na 1 (IL-1), lo que genera una forma proinflamatoria activa de la IL-1 que se libera de la célula. El inflamasoma contiene una molécula de la familia NOD denominada NLRP3 y la enzima proteolítica caspasa 1. La primera reconoce varias moléculas diferentes que indican infección o lesión celular, lo que conduce a la activación de la caspasa 1, que des­ pués escinde al precursor de la IL-1. Los estímulos que activan el inflamasoma son varios productos bacterianos, el ADN vírico, los cristales intracelulares como el urato de sodio, la concentración reducida de potasio y las especies reactivas del oxígeno. 4. La piel constituye una barrera epitelial relati­ vamente impermeable. Estas células epiteliales

5.

6.

7.

8.

secretan antibióticos peptídicos antimicrobianos y la piel contiene, además, linfocitos intraepiteliales protectores. Para reconocer a los microbios, los fagocitos usan una amplia variedad de receptores que reconocen hidratos de carbono microbianos y otros para el dominio Fe que reconocen microbios cubiertos (opsonizados) por anticuerpos. Los microbios se introducen en fagosomas, que se fusionan con los lisosomas, donde los microbios son destrui­ dos por especies reactivas del oxígeno y enzimas lisosómicas. Los linfocitos NK expresan receptores inhibidores que reconocen moléculas del CPH de la clase I en las células del huésped y pueden amortiguar la activación del linfocito NK. En las células in­ fectadas por virus, las moléculas de la clase I del CPH están reducidas y, por tanto, no se unen a los receptores inhibidores, por lo que los linfoci­ tos NK pueden activarse y matar a estas células infectadas. El TNF estimula la inflamación, en parte, ayu­ dando a reclutar neutrófilos y monocitos en los lugares de infección. La IL-12 producida por los ma­ crófagos y las células dendríticas contribuye a la activación de los linfocitos NK y T. Los interferones de tipo I inhiben la replicación vírica (el estado antivírico). Las respuestas inmunitarias innatas inducen la expresión de coestimuladores en las células dendríticas que pueden proporcionar segundas señales para la activación del linfocito T. Las cé­ lulas inmunitarias innatas producen citocinas que modulan la respuesta inmunitaria adaptativa. La activación del complemento como parte de la res­ puesta inmunitaria innata puede llevar a la ge­ neración de fragmentos del complemento que potencian la activación del linfocito B.

3

CAPÍTULO

Captura del antígeno y presentación a los linfocitos Lo que los linfocitos ven

ANTÍGENOS RECONOCIDOS POR LOS LINFOCITOS T 50 CAPTURA DE ANTÍGENOS PROTEÍNICOS POR CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENOS 51 ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS MOLÉCULAS DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD 54 Estructura de las moléculas del CPH 55 Propiedades de los genes y de las proteínas del CPH 56 Unión de péptidos a las moléculas del CPH 57 PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS PROTEÍNICOS 61 Procesamiento de antígenos Interiorizados para ser mostrados en moléculas de la clase II del CPH 62 Procesamiento de antígenos citosólicos para ser mostrados en moléculas de la clase I del CPH 64 Presentación cruzada de antígenos interiorizados a los linfocitos T CD8 65 Significado fisiológico de la presentación del antígeno asociada al CPH 66 Funciones de las CPA, además de la muestra del antígeno 68 ANTÍGENOS RECONOCIDOS POR LOS LINFOCITOS B Y OTROS LINFOCITOS 68 RESUMEN 68

© 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Las respuestas inmunitarias adaptativas empiezan con el reconocimiento de los antígenos por los recepto­ res para antígenos de los linfocitos. Los linfocitos B y T difieren en cuanto a los tipos de antígenos que reconocen. Los receptores para antígenos de los lin­ focitos B -en concreto, los anticuerpos unidos a la membrana- pueden reconocer varias macromoléculas (proteínas, polisacáridos, lípidos, ácidos nucleicos), en su forma soluble o asociada a la superficie celular, así como sustancias químicas de moléculas pequeñas. Por tanto, pueden generarse respuestas inmunitarias humorales mediadas por el linfocito B contra muchos tipos de antígenos microbianos de la pared celular y solubles. Los receptores para antígenos de la mayoría de los linfocitos T pueden, por otra parte, ver solo fragmentos peptídicos de antígenos proteínicos y úni­ camente cuando estos péptidos son presentados por moléculas especializadas en la muestra de péptidos en las células del huésped. Por tanto, solo pueden generarse respuestas inmunitarias mediadas por lin­ focitos T contra antígenos proteínicos que producen o captan las células del huésped. Este capítulo se centra en la naturaleza de los antígenos que reconocen los linfocitos. El capítulo 4 describe los receptores usados por los linfocitos para detectar estos antígenos. La inducción de respuestas inmunitarias por los antígenos es un proceso notable que debe superar barreras aparentemente insuperables. El primero de tales obstáculos es la baja frecuencia de linfocitos específicos vírgenes frente a un antígeno, que puede ser menor de 1 por cada 105 linfocitos. Esta pequeña fracción de linfocitos corporales debe localizar y reac­ cionar rápidamente al antígeno, cualquiera que sea su vía de introducción. En segundo lugar, son ne­ cesarios diferentes tipos de respuestas inmunitarias

49

50 Capítulo 3- Captura del antígeno y presentación a los linfocitos

adaptativas para defenderse de distintos tipos de microbios. De hecho, el sistema inmunitario debe reaccionar de diversas formas incluso ante el mismo microbio en diferentes estadios de su vida. Por ejem­ plo, la defensa contra un microbio (p. ej., un virus) que haya entrado en la circulación y esté libre en la sangre depende de los anticuerpos que se unan a él, que impiden que infecte a las células del huésped y ayudan a eliminarlo. Sin embargo, después de haber infectado las células del huésped, el microbio está a salvo de los anticuerpos, que no pueden entrar en las células. Como resultado de ello, a veces es necesario que los linfocitos T citotóxicos (LTC) sean activa­ dos para matar a las células infectadas y eliminar el reservorio de la infección. En este contexto, nos enfrentamos a dos cuestiones importantes: • ¿Cómo encuentran los escasos linfocitos específicos frente a cualquier antígeno microbiano a ese mi­ crobio, considerando especialmente que los micro­ bios pueden entrar por cualquier lugar el cuerpo? • ¿Cómo produce el sistema inmunitario las células efectoras y moléculas con mayor capacidad de erra­ dicación de un tipo particular de infección, como los anticuerpos que se unen a los microbios extrace­ lulares y los LTC que matan a las células infectadas que contienen microbios en su citoplasma? La respuesta a ambas preguntas es que el sistema inmunitario ha desarrollado un sistema muy es­ pecializado para capturar y mostrar los antígenos a los linfocitos. Las investigaciones realizadas por los inmunólogos, los biólogos celulares y los bioquímicos han permitido alcanzar un conocimiento avanzado de cómo se capturan, fragmentan y muestran los antígenos proteínicos con objeto de ser reconocidos por los linfocitos T. Este es el principal tema que se analiza en el presente capítulo. Menor es el co­ nocimiento del que se dispone referido a cómo se capturan y presentan antígenos proteínicos y no proteínicos para que los reconozcan los linfocitos B, según se resume en la última sección. ANTÍGENOS RECONOCIDOS POR LOS LINFOCITOST La mayoría de los linfocitos T reconocen antíge­ nos peptídicos unidos y mostrados por moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) de las células presentadoras de antígenos (CPA). El CPH es un locus génico cuyos principales

productos proteínicos actúan como moléculas del sis­ tema inmunitario encargadas de mostrar péptidos. En cada persona, diferentes clones de linfocitos T CD4+ y CD8+ pueden ver péptidos solo cuando estos se

Aminoácido del péptido que contacta con el linfocito T Aminoácido del CPH Aminoácido de anclaje del péptido «Hueco» del CPH

Péptido

FIGURA 3-1 Este modelo muestra cómo un receptor del linfocitoT reconoce un complejo de antígeno peptídico mostrado en una molécula del complejo principal de histocompatibilidad (CPH). Las moléculas del CPH se expresan en células presentadoras de antígeno y actúan enseñando los péptidos derivados de antígenos proteínicos. Los péptidos se unen a moléculas del CPH mediante aminoácidos de anclaje, que unen los péptidos a los huecos de la molécula del CPH. El receptor de cada linfocitoT reconoce algunos aminoácidos del péptido y algunos (pollmórficos) de la molécula del CPH.

muestran en las moléculas del CPH. Esta propiedad de los linfocitos T se conoce como restricción por el CPH. El receptor del linfocito T (TCR, del inglés Tcell receptor) reconoce algunos aminoácidos del antígeno peptídico y, simultáneamente, aminoácidos de la mo­ lécula del CPH que muestra el péptido (fig. 3-1). Las propiedades de las moléculas del CPH y el significado de la restricción por este se describen más adelan­ te en este capítulo. Cómo aprenden los linfocitos T a reconocer a los péptidos presentados solo por las moléculas del CPH propio se expone en el capítulo 4. Además, algunas pequeñas poblaciones de linfocitos T reconocen antígenos lipídicos y otros no peptídicos presentados por moléculas no polimórficas de la clase I del CPH, o bien sin la aparente necesidad de un sis­ tema especializado de muestra de antígenos. Las células que capturan antígenos microbianos y los muestran para que los reconozcan los linfo­ citos T se llaman células presentadoras de an­ tígenos (CPA). Los linfocitos T vírgenes necesitan ver antígenos proteínicos presentados por las células dendríticas, las CPA más eficaces y especializadas, o profesionales, para iniciar su expansión clonal y diferenciación en células efectoras y de memoria. Los linfocitos T efectores diferenciados necesitan ver de nuevo a los antígenos, que pueden presentar va­ rias CPA, para activar las funciones efectoras de los linfocitos T en las respuestas inmunitarias humoral y celular. En primer lugar, describiremos la forma en que las CPA presentan antígenos para desencadenar

Capítulo 3- Captura del antígeno y presentación a los linfocitos

Piel

51

Tubo digestivo

a célula dendrítica Antígeno libre Vaso linfático

Antígeno que entra en el torrente sanguíneo Vénula

i

Tejido conjuntivo

Al ganglio linfático Ganglio linfático

A la circulación Bazo

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

FIGURA 3-2 Captura y muestra de antí­ genos microbianos. Los microbios entran bien

El ganglio linfático recoge el antígeno del epitelio y el tejido conjuntivo

Los antígenos transportados por la sangre son capturados por células presentadoras de antígeno en el bazo

las respuestas inmunitarias y, después, examinaremos la función de las moléculas del CPH en estos procesos. CAPTURA DE ANTÍGENOS PROTEÍNICOS POR CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENOS Los antígenos proteínicos de los microbios que entran en el cuerpo son capturados, sobre to­ do, por las células dendríticas, y concentrados en los órganos linfáticos periféricos, donde se inician las respuestas inmunitarias (lig. 3-2). Los

a través de un epitelio, y son capturados por células presentadoras de antígenos residentes en el tejido, bien en los vasos linfáticos o sanguíneos. Los micro­ bios y sus antígenos son transportados a los órganos linfáticos periféricos, los ganglios linfáticos y el bazo, donde los antígenos proteínicos son mostrados para ser reconocidos por los linfocitosT.

microbios suelen penetrar en el cuerpo a través de la piel (por contacto), el tubo digestivo (por ingestión) y las vías respiratorias (por inhalación). Algunos micro­ bios vehiculizados por insectos pueden ser inyectados en el torrente sanguíneo como resultado de picadu­ ras de insectos, y algunas infecciones se adquieren a través de las vías genitourinarias. Asimismo, pueden producirse antígenos microbianos en cualquier tejido infectado. Sería imposible para los linfocitos vigilar todos los sitios en busca de invasores; así pues, los antígenos se captan en los órganos linfáticos, a través de los cuales recirculan los linfocitos.

52 Capítulo 3- Captura del antígeno y presentación a los linfocitos

Célula dendrítica (célula de Langerhans) en la epidermis

Célula dendrítica en linfático

FIGURA 3-3 Células dendríticas. A. Las células dendríticas inmaduras residen en tejidos, incluidos los epitelios, tales como la piel, y forman una red de células con procesos interdigitantes, las cuales se ven como células azules en la sección de piel teñida con un anticuerpo que reconoce células dendríticas. B. Las células dendríticas maduras residen en las zonas ricas en linfocitosT de los ganglios linfáticos (y del bazo; no mostrado) y se ven en la sección de un ganglio linfático teñido con anticuerpos conjugados con fluorocromo contra las células dendríticas (rojo) y los linfocitos B en los folículos (verde). Obsérvese que las células dendríticas están en las mismas regiones del ganglio linfático que los linfocitosT (v. fig. 1-15, B). (A, Microfotografía de la piel, por cortesía del Dr. Y-J. Liu, MD, Anderson Cancer Center, Houston; B, por cortesía de los Drs. Kathryn Pape y Jennifer Walter, University of Minnesota Medical School, Minneapolis.)

Todas las interfases entre el cuerpo y el ambiente externo están recubiertas de epitelios continuos, cuya principal función es proporcionar una barrera que proteja de la infección. Los epitelios y los tejidos subepiteliales contienen una red de células dendríticas; las mismas células están presentes en las zonas ricas en linfocitos T de los órganos linfáticos periféricos y, en un número menor, en la mayor par­ te del resto de órganos (fig. 3-3). Hay dos poblaciones importantes de células dendríticas, las tradicionales y las plasmocitoides, que difieren en sus localizaciones y respuestas (fig. 3-4). La mayoría de las células den­ dríticas de los tejidos y órganos linfáticos pertenecen al subgrupo tradicional. En la piel, las células den­ dríticas epidérmicas se conocen como células de Langerhans. Las células dendríticas plasmocitoides se denominan así porque su forma recuerda a la de las células plasmáticas; están presentes en la sangre y los tejidos. Las células dendríticas plasmocitoides son la principal fuente de interferones de tipo I en las respuestas inmunitarias innatas ante las infecciones víricas (v. capítulo 2).

Las células dendríticas utilizan varios receptores de membrana para unirse a los microbios, como los recep­ tores de lectina para estructuras de hidratos de carbono típicas de las glucoproteínas de los microbios, pero no de los mamíferos. Estos microbios capturados o sus antígenos suelen entrar en las células dendríticas por endocitosis mediada por receptores; algunos antígenos solubles pueden entrar por pinodtosis. Al mismo tiem­ po que las células dendríticas están capturando antíge­ nos, los productos de los microbios estimulan las reac­ ciones inmunitarias innatas uniéndose a receptores de tipo toll (TLR, del inglés toll-like receptors) y otros detectores de los microbios en las células dendríticas, así como en las parenquimatosas y en los macrófagos residentes en el tejido (v. capítulo 2). Ello determina la producción de citocinas inflamatorias, como el factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleudna 1 (IL-1). La combinación de señales de los TLR y las citocinas activa las células dendríticas, lo que provoca varios cambios en el fenotipo, la migración y la función. Cuando las células dendríticas tradicionales se encuentran con microbios en las barreras epiteliales

Capítulo 3- Captura del antígeno y presentación a los linfocitos

Características

Células dendríticas tradicionales

53

Células dendríticas plasmocitoides

Marcadores de superficie

CD11c alto CD11b alto

CD11c bajo CD11b negativo B220 alto

Principal localización

Tejidos

Sangre y tejido

Expresión de receptores de tipo toll (TLR)

TLR 4, 5, 8 alto

TLR 7, 9 alto

Principales citocinas producidas

TNF, IL-6, IL-12

Interferones de tipo I

Principales funciones propuestas

Inducción de respuestas de linfocitos T contra la mayoría de los antígenos

Inmunidad innata e inducción de respuestas de linfocitos T contra virus

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

FIGURA 3-4 Poblaciones de células dendríticas. Esta tabla enumera las propiedades de las dos principales clases de células den­ dríticas, las tradicionales y las plasmocitoides. Se han descrito muchos subgrupos de células dendríticas tradicionales (no mostradas) que pueden realizar funciones especializadas en diferentes tejidos. IL, interleucina; TNF, factor de necrosis tumoral.

se activan, pierden su adhesividad a los epitelios y empiezan a expresar el receptor para quimiocinas CCR7, que es específico de las citocinas quimiotácticas (quimiocinas) producidas por el endotelio linfático y las células estromales de las zonas de linfocitos T de los ganglios linfáticos. Estas quimiocinas dirigen a las células dendríticas para que salgan del epitelio y mi­ gren a través de los vasos linfáticos hasta los ganglios linfáticos que drenan ese epitelio (fig. 3-5). Durante el proceso de migración, las células dendríticas maduran a partir de células diseñadas para capturar antígenos dentro de CPA capaces de estimular a los linfocitos T. Esta maduración se refleja en la mayor síntesis y expresión estable de moléculas del CPH, que mues­ tran el antígeno a los linfocitos T y de otras moléculas, llamadas coestimuladores, que son necesarias para las respuestas completas de los linfocitos T (descrito más adelante). Los antígenos solubles en la linfa son captados por las células dendríticas que residen en los ganglios linfáticos, mientras que las células dendríticas del bazo manejan prácticamente de la misma manera los antígenos transportados por la sangre. El resultado neto de esta secuencia de episodios es que los antígenos proteínicos de los microbios que entran en el cuerpo son transportados y con­ centrados en las regiones de los ganglios linfáticos en las que es más probable que se encuentren con los linfocitos T. Debe recordarse que los linfocitos T vírgenes recirculan continuamente a través de los ganglios linfáticos y que también expresan CCR7, el cual promueve su entrada en las zonas de linfocitos T de los ganglios linfáticos (v. capítulo 1). Por tanto, las

células dendríticas que llevan el antígeno capturado y los linfocitos T vírgenes preparados para reconocer antígenos se reúnen en los ganglios linfáticos. Este proceso es muy eficiente; se calcula que, si se in­ troducen antígenos microbianos en cualquier lugar del cuerpo, empieza una respuesta de linfocitos T frente a esos antígenos en los ganglios linfáticos que drenan la zona en un plazo de 12 a 18 h. Diferentes tipos de CPA sirven a distintas funciones en las respuestas inmunitarias de­ pendientes de los linfocitos T (fig. 3-6). Las célu­

las dendríticas son los principales inductores de tales respuestas, ya que son las CPA más potentes para activar los linfocitos T vírgenes. Otro tipo importantes de CPA es el macrófago, que abunda en todos los tejidos. En las reacciones inmunitarias celulares, los macrófagos fagocitan microbios y muestran los antí­ genos de estos microbios a los linfocitos T efectores, que activan a los macrófagos para que maten a los microbios (v. capítulo 6). Los linfocitos B ingieren antígenos proteínicos y los muestran a los linfocitos T cooperadores dentro de los tejidos linfáticos; este proceso es importante para el desarrollo de las res­ puestas inmunitarias humorales (v. capítulo 7). Como se expone más adelante en este capítulo, todas las células nucleadas pueden presentar antígenos deri­ vados de los microbios del citoplasma a los LTC CD8+. Una vez expuesto cómo se capturan, transportan y concentran los antígenos proteínicos en los órga­ nos linfáticos periféricos, nos preguntamos cómo se muestran estos antígenos a los linfocitos T. Para res­ ponder a esta pregunta necesitamos comprender, en

54 Capítulo 3- Captura del antígeno y presentación a los linfocitos

Captura del antígeno por las células dendríticas (CD)

Activación de las células dendríticas

Captura del antígeno Migración de CD

CD en la epidermis: fenotipo inmaduro Vaso linfático aferente

Maduración de CD migratoria Linfocito T

Célula dendrítica madura que presenta el antígeno al linfocito T virgen

Presentación del antígeno

Ganglio linfático

FIGURA 3-5 Captura y presentación de antígenos proteínicos por las células dendríticas. Las células dendríticas inmaduras en el epitelio (la piel, como se muestra aquí, donde a las células dendríticas se las denomina células de Langerhans) capturan antígenos microbianos, se activan y abandonan el epitelio. Las células dendríticas migran a los ganglios linfáticos de drenaje atraídos por las quimiocinas producidas en los linfáticos y los ganglios. En respuesta a señales inducidas por el microbio, como las del receptor de tipo toll (TLR), y las citocinas, las células dendríticas maduran y adquieren la capacidad de presentar antígenos a los linfocitosT vírgenes en los ganglios linfáticos. Las células dendríticas en diferentes estadios de maduración pueden expresar diversas proteínas de membrana. Las células dendríticas inmaduras expresan receptores de superficie que capturan antígenos microbianos, y las maduras, grandes cantidades de moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) y coestimuladores, que actúan estimulando a los linfocitosT. TLR, receptor de tipo toll.

primer lugar, qué son las moléculas del CPH y cómo funcionan en las respuestas inmunitarias. ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS MOLÉCULAS DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD Las moléculas del CPH son proteínas de mem­ brana, situadas en las CPA, que muestran los antígenos peptídicos para que los reconozcan

El CPH se descubrió como el locus génico que era el principal determinante de la acep­ tación o el rechazo de los injertos de tejido intercam­ biados entre personas (compatibilidad de tejidos o tetocompatibilidad). En otras palabras, cuando hay un locus del CPH idéntico (en animales endogámicos y en gemelos idénticos) cada individuo aceptará los injertos del otro, mientras que los que difieren en sus loci del CPH rechazarán tales injertos. Dado que el rechazo del injerto no es un fenómeno biológico natural, los genes del CPH y las moléculas que codi­ fican deben haber evolucionado para realizar otras los linfocitos T.

Capítulo 3 - Captura del antígeno y presentación a los linfocitos

Tipo celular

Expresión de

55

Función principal

Clase II del CPH

Coestimuladores

Células dendríticas

Constitutiva; aumenta con la maduración y con IFN-y

Constitutiva; aumenta con la maduración; inducible con ligandos de TLR, IFN-y y linfocitos T (interacciones CD40-CD40L)

Inicio de respuestas de linfocitos T frente a antígenos proteínicos

Macrófagos

Baja o negativa; inducible con IFN-y

Baja, inducible con ligandos de TLR, IFN-y y linfocitos T (interacciones CD40-CD40L)

Fase efectora de las respuestas inmunitarias celulares

Linfocitos B

Constitutiva; aumenta con IL-4

Inducida por linfocitos T (interacciones CD40-CD40L), entrecruzamiento del receptor para el antígeno

Presentación del antígeno a los linfocitos T CD4+ cooperadores en las respuestas inmunitarias humorales (interacciones afines entre linfocito T y B)

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

FIGURA 3-6 Principales células presentadoras de antígenos (CPA). Esta tabla enumera las propiedades de las principales CPA que expresan la clase II del complejo principal de histocompatibilidad (CPH), que presentan antígenos a los linfocitosT cooperadores CD4+. Otros tipos celulares, como las células endoteliales vasculares, también expresan la clase II del CPH, pero no se han determinado sus funciones en las respuestas inmunitarias. En el timo, las células epiteliales expresan moléculas de la clase II del CPH e intervienen en la maduración y selección de los linfocitosT.Todas las células nucleadas pueden presentar péptidos asociados con la clase I del CPH a los linfocitosT CD8+. IFN^y, interferón 7; ILr4, interleucina 4; TLR, receptor de tipo toll.

funciones. En la actualidad, sabemos que la función fisiológica de las moléculas del CPH es mostrar los péptidos derivados de los antígenos microbianos proteínicos a los linfocitos T específicos contra el antígeno como primer paso de las respuestas inmuni­ tarias protectoras del linfocito T a los microbios. Esta función de las moléculas del CPH es la explicación del fenómeno de la restricción por el CPH de los linfocitos T, como se indicó anteriormente. El grupo de genes que componen el locus del CPH se encuentra en todos los mamíferos (fig. 3-7) y compren­ de genes que codifican el CPH y otras proteínas. Las proteínas del CPH humano se denominan antígenos leucocíticos humanos (HLA, del inglés human leu­ kocyte antigens), porque se descubrieron como antígenos de los leucocitos que podrían ser identificados con an­ ticuerpos específicos. En todas las especies, el locus del CPH contiene dos grupos de genes muy polimórficos, llamados genes de las clases I y II del CPH. Estos genes codifican las moléculas de las clases I y II del CPH que muestran los péptidos a los linfocitos T. Además de los genes polimórficos, el locus del CPH contiene muchos ge­ nes no polimórficos, algunos de los cuales codifican proteínas implicadas en la presentación de antígenos.

el extremo amino terminal. Aunque las dos clases de moléculas difieren en las subunidades que las com­ ponen, su estructura general es muy similar (fig. 3-8). Cada molécula de la clase I del CPH consta de una cadena a asociada de forma no covalente a una proteína llamada 32-microglobulina, que es codifica­ da por un gen situado fuera del CPH. Los dominios aminoterminales al y «2 de la molécula de la clase I del CPH forman una hendidura, o surco, de unión al péptido, que es lo suficientemente grande como para acomodar péptidos de entre 8 y 11 aminoácidos. El suelo de la hendidura de unión al péptido es la región que liga los péptidos para mostrárselos a los linfocitos T, y los laterales y las partes superiores de la hendidura son las regiones que entran en contacto con el receptor del linfocito T (que también contacta, parcialmente, con una porción del péptido mostra­ do; v. fig. 3-1). Los aminoácidos polimórficos de las moléculas de la clase I, es decir, los aminoácidos que difieren en distintas moléculas individuales del CPH, se localizan en los dominios o¡l y a2 de la cadena a. Algunos de estos aminoácidos polimórficos contribu­ yen a que se registren variaciones en el suelo de la hendidura de unión al péptido y, por tanto, a la capa­ cidad de diferentes moléculas del CPH de unirse a los péptidos. Otros aminoácidos polimórficos promueven Estructura de las moléculas del CPH variaciones en las partes superiores de la hendidura y, de este modo, influyen en su reconocimiento por los Las moléculas de las clases I y II del CPH son linfocitos T. El dominio a3 es invariable y contiene la proteínas de membrana, cada una de las cuales zona de unión para el correceptor CD8 del linfocito T presenta una hendidura de unión al péptido en

56 Capítulo 3- Captura del antígeno y presentación a los linfocitos

Humano: HLA

Locus de la «clase III» Locus de la I—Locus de laclase II del C P H — d e l CPH — clase I del CPH DP DQ DR BC

(HH ü—11—liÜLL rt Genes del

DM

proteosoma: TAP 1,2

íl

Proteínas del Citocinas: complemento: LT-p,TNF-a, LT-a C4, factor B, C2

-A l-E

Ü

ffl.

Locus _ Locus de la clase I del CPH

locus

de la clase II del CPH

L Locus de la «clase III» del CPH

Locus de la clase I del CPH

FIGURA 3-7 Genes del del complejo principal de histocompatibilidad (CPH). Mapas esquemáticos que muestran el CPH humano, denominado complejo del antígeno leucocítico humano (HLA), y el CPH múrido, o complejo H-2, que ilustran los principales genes que codifican moléculas implicadas en las respuestas inmunitarias. Los tamaños de los genes y los segmentos intermedios de ADN no se mues­ tran a escala. Los locus de la clase II se muestran como bloques únicos, pero cada uno consta de al menos dos genes. Los productos de algunos de los genes (DM, componentes del proteosoma, TAP) participan en el procesamiento del antígeno. El locus de la «clase III» del CPH se refiere a genes que codifican moléculas diferentes a las moléculas que muestran péptidos; este término no suele utilizarse. Además, existen múltiples genes similares a los de la clase I y seudogenes (no mostrados). LT, linfotoxina; TAP, transportador asociado al procesamiento del antígeno; TNF, factor de necrosis tumoral.

pero no el CD4. Como se expone en el capítulo 5, la activación del linfocito T requiere el reconocimiento del antígeno peptídico asociado al CPH por parte del TCR, así como, simultáneamente, el de la molécula del CPH por parte del correceptor. Por tanto, los lin­ focitos T CD8+ solo pueden responder a péptidos mos­ trados por moléculas de la clase I del CPH, aquellas a las que se une el correceptor CD8. Cada molécula de la clase II del CPH consta de dos cadenas, a y (i. Las regiones aminoterminales de ambas, llamadas dominios al y (31, contienen amino­ ácidos polimórficos y forman una hendidura que es lo suficientemente grande como para acomodar péptidos de entre 10 y 30 aminoácidos. El dominio (32 no polimórfico contiene la zona de unión para el correceptor CD4 del linfocito T. Como el CD4 se une a las moléculas de la clase II del CPH, pero no a las de la clase I, los linfocitos T CD4+ solo pueden responder a los péptidos presentados por las moléculas de la clase II del CPH.

Los genes del CPH se expresan de forma codominante, lo que significa que se expre­ san por igual los alelos heredados de los dos progenitores. Dado que en los seres humanos

hay tres genes polimórficos de la clase I (HLA-A, HLA-B y HLA-C), y que cada persona hereda un grupo de estos genes de cada progenitor, cualquier célula puede expresar seis moléculas diferentes de la clase I. En el locus de la clase II, cada individuo hereda una pareja de genes de HLA-DP (llamados DPA1 y DPB1, que codifican las cadenas a y (i), una pareja de los genes de HLA-DQ (DQA1 y DQB1, que codifican las cadenas a y |3), un gen de HLA-DRa de cada progenitor (DRA1) y uno o dos genes de HLA-DR(3 de cada progenitor (DRB1 y DRB 3, 4 o 5). El polimorfismo reside en las cadenas p. De este modo, un sujeto heterocigótico puede heredar de seis a ocho alelos de la clase II del CPH, tres o cuatro de cada progenitor (un grupo de DP y DQ y uno o dos de DR, alelos |3). Debido a los genes de DRfS adicionales y a que algunas moléculas de Propiedades de los genes y de las proteínas DQa codificadas en un cromosoma se asocian a del CPH moléculas DQfí codificadas por el otro cromosoma, Varias características de los genes y de las moléculas el número total de moléculas de la clase II ex­ del CPH son importantes para el normal funciona­ presadas es a menudo considerablemente superior miento de estas moléculas (fig. 3-9). a seis.

Capítulo 3- Captura del antígeno y presentación a los linfocitos

HLA-B5, HLA-DR3, etc. Todos los sujetos heterocigóticos tienen dos haplotipos de HLA, uno de cada cromosoma.

Clase I del CPH

^

JL

r

Hendidura de unión a péptidos'

Los genes del CPH son altamente polimórficos, lo que implica que hay muchos alelos distintos

Enlace disulfuro s--s Dominio de Ig |^)

Clase II del CPH Hendidura Fde unión a péptido

Péptido

ób oc2

P2

mm

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

C

57

c

FIGURA 3-8 Estructura de las moléculas de las clases I y II del complejo principal de histocompatibilidad (CPH). Diagramas esquemáticos (izquierda) y modelos de las estructuras cristalinas (derecha) de las moléculas de las clases I y II del CPH que ilustran los dominios de las moléculas y las similitudes fundamentales entre ellas. Ambos tipos de moléculas del CPH contienen la hendidura de unión a los péptidos y las porciones invariables que se unen al CD8 (el dominio a3 de la clase I) o al CD4 (el dominio |32 de las clase II). p2m, p2-microglobulina; Ig, inmunoglobulina. (Estructuras cristalinas, por cortesía del Dr. P Bjorkman, California Institute of Technology, Pasadena.)

El grupo de alelos del CPH presente en cada cro­ mosoma se denomina haplotipo de CPH. En los seres humanos, a cada alelo del HLA se la atribuye una designación numérica. Por ejemplo, un ha­ plotipo de HLA de un sujeto podría ser HLA-A2,

entre los diferentes individuos de la población. Se calcula que el número total de alelos del HLA en la población es superior a 5.000, con alrededor de 2.500 solo para el locus HLA-B, lo que convierte a los genes del CPH en los más polimórficos de to­ dos los presentes en los mamíferos. El polimorfis­ mo de los genes del CPH es tan grande que es muy poco habitual que dos personas cualesquiera de una población exogámica tengan exactamente los mismos genes y moléculas del CPH. Estas variantes polimórficas diferentes se heredan y no se generan de novo en los sujetos por recombinación somática de los genes, como los genes del receptor para el antí­ geno (v. capítulo 4). Como los residuos polimórficos determinan qué péptidos son presentados y cuáles son las moléculas del CPH que los presentan, la exis­ tencia de múltiples alelos asegura que haya siempre algún miembro de la población que sea capaz de presentar cualquier antígeno microbiano particular. El polimorfismo del CPH puede haber evoluciona­ do para asegurar que una población sea capaz de enfrentarse a la gran diversidad de microbios exis­ tente y al menos algunos individuos sean capaces de producir respuestas inmunitarias eficaces frente a los antígenos peptídicos de estos microbios. De este modo, no todos sucumbirán a un microbio nuevo o que haya mutado. Las moléculas de la clase I se expresan en todas las células nucleadas, pero las de la clase II lo hacen principalmente en las células den­ dríticas, los macrófagos y los linfocitos B. El

significado fisiológico de este patrón de expresión llamativamente diferente se describe más adelante. Las moléculas de la clase II también se expresan en las células epiteliales tímicas y en las células endote­ liales, y pueden ser inducidas en otros tipos celulares con la citocina interferón 7.

Unión de péptidos a las moléculas del C La hendidura de unión a los péptidos de las moléculas del CPH se une a péptidos deriva­ dos de antígenos proteínicos y los muestra para que sean reconocidos por los linfocitos T

(fig. 3-10). Se trata de huecos en los suelos de la hendidura de unión a péptidos de la mayoría de las moléculas del CPH. Algunos de los aminoácidos de los antígenos peptídicos se ajustan en estos huecos del CPH y se anclan a los péptidos en la hendidura de la molécula del CPH; estos aminoácidos se lla­ man aminoácidos de anclaje. Otros aminoácidos

58 Capítulo 3- Captura del antígeno y presentación a los linfocitos

Característica

Significado

Expresión codominante: se expresan los dos alelos parentales de cada gen del CPH

Aumenta el número de moléculas del CPH diferentes que pueden presentar péptidos a los linfocitos T

Linfocitos T Moléculas del CPH

Cromosomas parentales

Genes polimórficos: hay muchos alelos diferentes en la población

Tipos de células que expresan el CPH: Clase II: células dendríticas, macrófagos, linfocitos B

Clase I: todas las células nucleadas

Asegura que diferentes individuos sean capaces de presentar y responder a diferentes péptidos microbianos

Los linfocitos T CD4+ cooperadores interactúan con las células dendríticas, los macrófagos y los linfocitos B Los LTC CD8+ pueden matar a cualquier célula infectada por virus

Linfocito B

A j#¡] (¡#¡) (¡#J ####

Células Leucocitos Células epiteliales mesenquimatosas FIGURA 3-9 Propiedades de las moléculas y genes del complejo principal de histocompatibilidad (CPH). Esta tabla enumera algunas de las características importantes de las moléculas del CPH y su significado en las respuestas inmunitarias. LTC, linfocitosT citotóxicos.

del péptido unido se proyectan hacia arriba y son reconocidos por los receptores para antígenos de los linfocitos T. Son importantes varias características de la interacción de los antígenos peptídicos con las moléculas del CPH para comprender la función de muestra de péptidos de las moléculas del CPH (fig. 3-11). Cada molécula del CPH puede presentar solo un péptido a la vez, porque solo hay una

hendidura de unión, pero cada molécula del CPH es capaz de presentar muchos péptidos diferentes. Mientras los huecos de la molécula del

CPH puedan acomodar los aminoácidos de anclaje del péptido, este podrá mostrarse en la molécula del CPH. Por tanto, solo uno o dos aminoácidos de un péptido determinan si este se unirá a la hendidura de una molécula particular del CPH. Así, se dice que las moléculas del CPH tienen una especificidad amplia

Capítulo 3 - Captura del antígeno y presentación a los linfocitos

Molécula de la clase I del CPH

59

clases de moléculas, solo los péptidos tienen las características estructurales y de carga que les per­ miten unirse a las hendiduras de las moléculas del CPH. Este es el motivo por el que los linfocitos T CD4+ y CD8+ pueden reconocer y responder solo a antígenos proteínicos, la fuente natural de los péptidos.

Péptido

Las moléculas del CPH adquieren su carga peptídica durante su biosíntesis, ensamblaje y transporte al interior de las células. Por tanto,

Molécula de la clase II del CPH

Péptido

Péptido

las moléculas del CPH muestran péptidos deriva­ dos de antígenos proteínicos que están dentro de las células del huésped (producidos dentro de las células o ingeridos del ambiente extracelular). Ello explica por qué los linfocitos T restringidos por el CPH reconocen los microbios asociados a las células. Y, lo que es importante, las moléculas de la clase I del CPH adquieren péptidos de proteínas citosólicas, y las de la clase II, péptidos de proteínas que se captan en vesículas intracelulares. Los mecanismos y el significado de estos procesos se exponen más adelante. Solo las moléculas del CPH cargadas con péptidos se expresan de forma estable en las superficies celulares. La razón de ello es que las

Huecos en el suelo de un surco de unión a péptidos de una molécula de la clase II del CPH

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

FIGURA 3-10 Unión plejo principal de

Aminoácido de anclaje del péptido

de péptidos a moléculas del histocompatibilidad (CPH). A.

com­

Estas proyecciones de las estructuras cristalinas de las moléculas del CPH muestran cómo los péptidos (amarillo) se extienden sobre los suelos de la hendidura de unión a los péptidos y quedan disponibles para ser reconocidas por los linfocitosT. B. La proyección lateral de un recorte de un péptido unido a una molécula de la clase II del CPH muestra cómo los aminoácidos de anclaje del péptido se sujetan en los huecos de la hendidura de la molécula del CPH. (A, por cortesía del Dr. PBjorkman, California Institute of Technology, Pasadena, California; B, tomado de Scott CA, Peterson PA, Teyton L, Wilson IA: Crystal structures of two l-Ad-peptide com­ plexes reveal that high affinity can be achieved without large anchor residues. Immunity 8:319-329, 1998. © Cell Press; con autorización.)

en cuanto a la unión a péptidos; cada una de ellas puede unirse a muchos posibles péptidos pero no a todos. Esta característica es esencial para la función de muestra de antígenos de las moléculas del CPH, porque cada persona tiene solo unas pocas molé­ culas del CPH diferentes que deben ser capaces de presentar un elevado número de antígenos diversos. Las moléculas del CPH solo unen péptidos,

y no otros tipos de antígenos. Entre las diversas

moléculas del CPH deben ensamblar sus cadenas y péptidos unidos para alcanzar una estructura es­ table y que las moléculas vacías se degradan den­ tro de las células. Este requisito para la unión de péptidos asegura que solo las moléculas del CPH útiles, es decir, aquellas que muestran péptidos, se expresen en las superficies celulares para que sean reconocidas por los linfocitos T. Una vez que los péptidos se unen a las moléculas del CPH, perma­ necen así durante mucho tiempo, incluso días. La baja tasa de eliminación asegura que, una vez que una molécula del CPH ha adquirido un péptido, lo muestre durante suficiente tiempo como para maximizar la probabilidad de que un linfocito T particular encuentre al péptido que puede recono­ cer e inicie una respuesta. En cada persona, las moléculas del CPH pueden mostrar péptidos derivados de pro­ teínas tanto propias como extrañas (es decir, microbianas). Esta incapacidad de las moléculas

del CPH para discriminar entre antígenos propios y extraños plantea dos preguntas. En primer lugar, en cualquier momento, la cantidad de proteínas propias es ciertamente mucho mayor que la de cualquier antígeno microbiano. ¿Por qué, enton­ ces, no están las moléculas del CPH disponibles ocupadas constantemente por péptidos propios y no son capaces de presentar antígenos extraños? La respuesta correcta es que se sintetizan nuevas moléculas del CPH constantemente, preparadas para aceptar péptidos y avezadas en la captura de

60 Capítulo 3- Captura del antígeno y presentación a los linfocitos

Característica

Significado

Especificidad amplia

Pueden unirse muchos péptidos diferentes a la misma molécula del CPH

la É É mis

Cada molécula del CPH muestra un péptido a la vez

Cada linfocito T responde a un solo péptido unido a una molécula del CPH

'lifa

Las moléculas del CPH solo se unen a péptidos

Los linfocitos T Proteínas ; Mí : restringidos por el CPH Péptidos solo responden a los H K H H H H H H H antígenos proteínicos y no Lípidos > a otras sustancias químicas Hidratos /-VW~A i> de carbono S_kv-kS—A—» Acidos nucleicos

Los péptidos son adquiridos durante el ensamblaje intracelular

Las moléculas de las clases I y II del CPH muestran péptidos de diferentes compartimentos celulares

Péptido en vesícula endocítica

li a + (3 + Clase II del CPH Pr microglobulina

k+

a

Péptido citosólico, transportado al RE ■ +v

—► Clase I del CPH

La expresión estable de la molécula del CPH en la superficie exige un péptido unido

Solo las moléculas del CPH con péptidos cargados se expresan en la superficie celular para su reconocimiento por los linfocitos T

Tasa muy lenta de separación

Las moléculas del CPH muestran el péptido unido durante el tiempo suficiente al linfocito T

FIGURA

3-11

Características

de

la

unión

del

péptido

Molécula del CPH con el péptido unido

|32-

microglobulina

Péptido

■

Días

+wr a

las

moléculas

del

complejo

principal

de

histocompatibilidad

(CPH). Esta tabla enumera algunas de las características importantes de la unión del péptido a las moléculas del CPH, con su significado en las respuestas inmunitarias. /,, cadena invariable; RE, retículo endoplásmico.

Capítulo 3- Captura del antígeno y presentación a los linfocitos

cualquier péptido presente en las células. Además, un solo linfocito T puede necesitar ver un péptido mostrado por tan solo el 0,1-1% de las alrededor de 105 moléculas del CPH presentes en la superfi­ cie de una CPA, de modo que incluso unas pocas moléculas del CPH que muestran un péptido son suficientes para iniciar una respuesta inmunitaria. El segundo problema es que si las moléculas del CPH están mostrando constantemente péptidos propios, ¿por qué no se producen respuestas in­ munitarias frente a antígenos propios, las también conocidas como respuestas autoinmunitarias? La respuesta a esta pregunta es que los linfocitos T específicos contra antígenos propios son lisados o inactivados (v. capítulo 9). De este modo, los lin­ focitos T están vigilando constantemente el cuerpo en busca de péptidos asociados al CPH y, si hay una infección, solo aquellos linfocitos T que reconocen a los péptidos microbianos responderán, mien­ tras que los linfocitos T específicos contra péptidos propios estarán ausentes o habrán sido inactivados previamente.

61

Las moléculas del CPH son capaces de mostrar péptidos, pero no antígenos microbianos proteínicos intactos. Por tanto, deben existir mecanismos para convertir proteínas naturales en péptidos capaces de encontrar las moléculas del CPH. A continuación se describe esta conversión, denominada procesa­ miento del antígeno.

PROCESAMIENTO Y PRESENTACI DE ANTÍGENOS PROTEÍNICOS Las proteínas extracelulares que son interiori­ zadas por las CPA especializadas (células den­ dríticas, macrófagos, linfocitos B) son procesa­ das en vesículas endocíticas y mostradas a las moléculas de la clase II del CPH, mientras que las proteínas del citosol de cualquier célula nucleada son procesadas en orgánulos citoplás­ micos y mostradas en moléculas de la clase I del CPH (fig. 3-12). En estas dos vías de procesamiento

Captación Procesamiento Biosíntesis del antígeno del antígeno del CPH péptido-CPH

Asociación

Linfocito 1

Endocitosis de proteína extracelular

NT

Cadena invariable (l¡) Clase II del CPH

TCD4+

Vía de laclase I del CPH

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Péptidos en el citosol^

Clase Proteína / del CPH citosólica Proteosoma

FIGURA 3-12 Vías de procesamiento intracelular de los antígenos proteínicos. La vía de la clase II del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) convierte los antígenos proteínicos que se introducen por endocitosis en las vesículas de las células presentadoras de antígenos en péptidos que se unen a las moléculas de la clase II del CPH para su reconocimiento por los linfocitosT CD4+. La vía de la clase I del CPH convierte las proteínas del citoplasma en péptidos, que se unen a las moléculas de la clase I del CPH para su reconocimiento por los linfocitosT CD8+. LTC, linfocitoT citotóxico; RE, retículo endoplásmico; TARtransportador asociado al procesamiento del antígeno.

62 Capítulo 3- Captura del antígeno y presentación a los linfocitos

Característica

Vía de la clase II del CPH

Composición del complejo estable péptido-CPH

Cadenas a y p polimórficas del CPH, péptido Péptido ■

Vía de la clase 1 del CPH Cadena a polimórfica del CPH, p2-microglobul¡na, péptido Péptido ■

.t

a

p2-microglobulina

Células que expresan el CPH

Células dendríticas, fagocitos mononucleares, linfocitos B; células endoteliales, epitelio tímico

Todas las células nucleadas

Linfocitos T reactivos

Linfocitos T > j r CD4+

Linfocitos T > ^ CD8+

Fuente de antígenos proteínicos

Proteínas endosóm icas/lisosóm icas Proteínas citosólicas (la mayoría sintetizadas en la célula; pueden entrar (la mayoría interiorizadas del en el citosol desde los fagosomas) ambiente extracelular)

Enzimas responsables de la generación de péptidos

Proteasas endosómicas y lisosómicas (p. ej., catepsinas)

Proteosoma citoplásmico

Sitio de carga del péptido en el CPH

Vesículas especializadas

Retículo endoplásmico

Moléculas implicadas en el transporte de péptidos y en la carga de moléculas del CPH

Cadena invariable, DM

TAP

FIGURA

3-13

Características

de

las

vías

de

procesamiento

del

antígeno.

CPH,

complejo

principal

de

histocompatibilidad;

TAF? transportador asociado al procesamiento del antígeno.

del antígeno intervienen diferentes orgánulos y pro­ teínas celulares (fig. 3-13). Las vías están diseñadas para captar muestras de todas las proteínas presentes en los ambientes extracelular e intracelular. La se­ gregación de las vías de procesamiento del antígeno también asegura que diferentes clases de linfocitos T reconozcan antígenos de diversos compartimentos (descrito más adelante).

y la asociación de péptidos con moléculas de la clase II (fig. 3-14). Las células dendríticas y los macrófagos pueden interiorizar microbios extracelulares o proteínas microbianas por diversos mecanismos, incluidas la fagocitosis, la endocitosis y la pinocitosis mediadas por receptores. Los microbios pueden unirse a re­ ceptores específicos de la superficie frente a pro­ ductos microbianos o a receptores que reconocen anticuerpos o productos de activación del com­ Procesamiento de antígenos interiorizados plemento (opsoninas) unidos a los microbios. Los para ser mostrados en moléculas linfocitos B interiorizan proteínas que se unen es­ pecíficamente a sus receptores celulares para el an­ de la clase II del CPH tígeno (v. capítulo 7). Estas CPA también pueden Los principales pasos en la presentación de péptidos introducir, por pinocitosis, proteínas sin ningún por moléculas de la clase n del CPH son la ingestión reconocimiento específico. Después de la interio­ del antígeno, la proteólisis en vesículas endocíticas rización en la CPA por cualquiera de estas vías, las

Capítulo 3- Captura del antígeno y presentación a los linfocitos

Captación de proteínas extracelulares en compartimentos vesiculares de la CPA

Procesamiento de proteínas interiorizadas en vesículas endosómicas o lisosómicas

Antígeno proteínico

Biosíntesis y transporte de moléculas de la clase II del CPH a los endosomas

Asociación de péptidos procesados a moléculas de la clase II del CPH en vesículas

63

Expresión de complejos péptido-CPH en la superficie celular

Lisosoma

Vesícula endocítica Endosoma Vesícula exocítica Chaperona Linfocito T cooperador CD4+

FIGURA 3-14 Vía de la clase II del complejo principal de histocompatibilidad de procesamiento de los antígenos interiorizados en vesículas. Los antígenos proteínicos los ingieren las células presentadoras de antígenos (CPA) en vesículas, donde son

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

degradados para formar péptidos. Las moléculas de la clase II del CPH entran en las mismas vesículas, donde se elimina la cadena peptídica invariable asociada a la clase II (CLIP) que ocupa la hendidura de la molécula de la clase II recién sintetizada. Estas moléculas de la clase II son entonces capaces de unirse a péptidos derivados de la proteína introducida por endocitosis. La molécula DM facilita la eliminación de la CLIP y la posterior unión del péptido antigénico. Los complejos péptido-clase II del CPH son transportados a la superficie celular y reconocidos por linfocitosT CD4+. Icadena invariable; RE, retículo endoplásmico.

proteínas microbianas entran en vesículas intracehilares ácidas, llamadas endosomas o fagosomas, que pueden fusionarse con los lisosomas. En estas vesículas, las proteínas sufren la acción de enzimas proteolíticas, lo que genera muchos péptidos de longitudes y secuencias variables. Las CPA que expresan la clase II del CPH sinte­ tizan constantemente estas moléculas del CPH en el retículo endoplásmico (RE). Cada molécula de la clase II recién sintetizada lleva unida una proteína llamada cadena invariable (I¡), que contiene una secuencia denominada cadena peptídica invariable asociada a la clase II (CLIP, del inglés class II inva­ riant chain peptide), la cual se une fuertemente a la hendidura de unión al péptido de la molécula de la clase II. De este modo se ocupa la hendidu­ ra de la molécula de clase II recién sintetizada y se evita que acepte péptidos del RE destinados a unirse a moléculas del CPH de la clase I (v. más

adelante). Esta molécula de la clase II con su I¡ asociada se dirige a las vesículas endosómicas/lisosómicas tardías que contienen péptidos derivados de proteínas extracelulares ingeridas. Los endosomas/lisosomas tardíos también contienen unas proteínas similares a la clase II del CPH, llamadas DM, cuya función es cambiar CLIP en la molécula de la clase II del CPH por péptidos de mayor afini­ dad disponibles en este compartimento. Una vez que la molécula de la clase II del CPH se une con fuerza a uno de los péptidos generados a partir de las proteínas ingeridas, este complejo péptido-CPH se estabiliza y es conducido a la superficie celular. Si la molécula del CPH no encuentra un péptido al que unirse, estará vacía, por lo que será inestable y será degradada por proteasas en las vesículas. Un antígeno proteínico puede dar lugar a muchos péptidos y únicamente algunos de ellos (quizás solo uno o dos) pueden unirse a las moléculas del

64 Capítulo 3- Captura del antígeno y presentación a los linfocitos

CPH presentes en el sujeto y estimular respuestas inmunitarias. Procesamiento de antígenos citosólicos para ser mostrados en moléculas de la clase I del CPH

Los principales pasos en la presentación del antígeno por moléculas de la clase I del CPH son la generación de antígenos en el citoplasma o el núcleo, la proteólisis por un orgánulo especializado, y el transporte al RE y la unión de los péptidos a moléculas de la clase I recién sintetizadas (fig. 3-15). Las proteínas antigénicas pueden producirse en el citoplasma a partir de virus que viven dentro de las células infectadas, de algunos microbios fagocitados que pueden filtrarse o transportarse de los fagosomas al citoplasma y de genes del huésped mutados o alte­ rados que codifiquen proteínas citosólicas o nucleares, como en los tumores. Todas estas proteínas, así como

Producción de proteínas en el citosol Virus en el ’citoplasma

Degradación proteolítica de proteínas

las proteínas citoplásmicas y nucleares de la propia célula que presentan plegamiento anómalo, son envia­ das para su destrucción por proteólisis en la vía de la ubicuitina-proteosoma. Estas proteínas se despliegan, se marcan de forma covalente con múltiples copias de un péptido llamadas ubicuitina y se enroscan a través de unos orgánulos conocidos como proteosoma, donde las proteínas desplegadas son degradadas por enzimas proteolíticas. En las células que se han expuesto a citocinas inflamatorias (como en una infección), los proteosomas se hacen muy eficientes en la escisión de proteínas citosólicas y nucleares en péptidos con el tamaño y las secuencias que posibilitan su unión a las moléculas de la clase I del CPH. Sin embargo, la célula se enfrenta a otro desafío: los péptidos se encuentran en el citosol, mientras que las moléculas del CPH se están sintetizando en el RE, por lo que es necesario que los dos se encuentren. Este problema se supera mediante una molécula de transporte especializada, llamada transportador asociado al procesamiento del antígeno (TAP),

Transporte de péptidos desde el citosol al RE

Proteína vírica sintetizada

Ensamblaje de complejos péptido-clase I en el RE

Expresión en superficie de complejos péptido-clase I Vesícula exocítica

Péptidos Proteínas ubicuitinadas

Linfocito T citotóxico CD8+

Tapasina Proteosoma Fagosoma Chaperona Antígeno proteínico de microbio ingerido transportado al citosol

Cadena a de clase I del CPH

FIGURA 3-15 Vía de la clase I del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) de procesamiento de antígenos citosólicos. Las proteínas entran en el citoplasma de las células bien por los microbios fagocitados o por la síntesis endógena realizada por los microbios, como los virus, que residen en el citoplasma de las células infectadas. Las proteínas citoplásmicas se despliegan, ubicuitinan y degradan en los proteosomas (ubicuitina [Ubi). Los péptidos que se producen se transportan en el transportador asociado al procesamiento del antígeno (TAP) hacia el retículo endoplásmico (RE), donde los péptidos se recortan aún más. Las moléculas recién sintetizadas de la clase I del CPH se unen al TAP gracias a una proteína ligadora llamada tapasina, de modo que las moléculas del CPH se localizan de forma estratégica para recibir péptidos que son transportados al RE por los TAP Los complejos péptido-clase I del CPH son transportados a la superficie celular y reconocidos por los linfocitosT CD8+. / i ( J 2-microglobul¡na.

Capítulo 3- Captura del antígeno y presentación a los linfocitos

localizado en la membrana del RE. El TAP se une a los péptidos generados en el proteosoma en el la­ do citosólico de la membrana del RE, y después los bombea de forma activa hacia el interior del RE. Las moléculas recién sintetizadas de la clase I del CPH, que no contienen péptidos unidos, se asocian a una proteína puente llamada tapasina, que las une a las moléculas TAP en la membrana del RE. De este modo, a medida que los péptidos entran en el RE, pueden ser capturados fácilmente por moléculas vacías de la clase I. (Debe recordarse que en el RE, las moléculas de la clase II del CPH no son capaces de unir péptidos debido a la cadena invariable.) Si una molécula de la clase I encuentra un péptido con el ajuste correcto, el complejo se estabilizará, se liberará de su asociación con el TAP y será transportado a la superficie celular. La lucha evolutiva entre los microbios y sus hués­ pedes se refleja bien en las numerosas estrategias que los virus han desarrollado para bloquear la vía de presentación del antígeno de la clase I del CPH. Entre estas estrategias se encuentran la eliminación del RE de moléculas del CPH recién sintetizadas, la inhibición de la transcripción de los genes del CPH y el bloqueo del transporte del péptido por TAP. Mediante la inhibición de la vía de la clase I del CPH, el virus reduce la presentación de sus propios antígenos a los linfocitos T CD8+ y así adquiere la capacidad de evadir­ se del sistema inmunitario adaptativo. Estas estrategias de evasión víricas están contrarrestadas, en parte, por la capacidad de los linfocitos citolíticos naturales (NK, del inglés natural killer) del sistema inmunitario innato de reconocer y matar a las células infectadas por virus

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Captura del antígeno Células infectadas y antígenos víricos captados por CPA del huésped

Célula infectada por virus

65

que han dejado de expresar la clase I del CPH (v. ca­ pítulo 2). Los mecanismos de la evasión inmunitaria por los virus se exponen en el capítulo 6. Presentación cruzada de antígenos interiorizados a los linfocitos T CD8* Las células dendríticas son capaces de inge­ rir células infectadas por virus y de mostrar los antígenos víricos unidos a moléculas de la clase I del CPH a los linfocitos T CD8+. Esta vía

de presentación del antígeno parece violar la regla de que las moléculas de la clase II del CPH muestren las proteínas interiorizadas a los linfocitos T CD4+. Con el fin de responder, los linfocitos T CD8+ vírgenes, como los linfocitos CD4+, necesitan reconocer los antígenos presentados por células dendríticas ma­ duras. Sin embargo, algunos virus pueden infectar solo a tipos celulares particulares y no a las células dendríticas, y estas células infectadas pueden no producir las señales necesarias para iniciar la acti­ vación del linfocito T. ¿Cómo, entonces, pueden los linfocitos T CD8+ vírgenes responder a los antígenos intracelulares de las células infectadas? Algunas células dendríticas tienen la capa­ cidad de ingerir células infectadas, procesar los antígenos de estas, transportar los antígenos al citosol, desde donde entran en el RE y se unen a moléculas de la clase I, y mostrar los antígenos de las células infectadas para su reconocimiento por los linfocitos T CD8+ (fig. 3-16). Este proceso se conoce Presentación cruzada

Célula dendrítica

Respuesta del linfocito T

Linfocito T CD8+ específico frente al virus

Antígeno vírico

FIGURA 3-16 Presentación cruzada de los antígenos microbianos de las células infectadas por las células dendríticas (células presentadoras de antígenos [CPA]). Las células infectadas por microbios intracelulares (p. ej., virus) son ingeridas por las células dendríticas, y los antígenos de los microbios infecciosos son catabolizados y presentados en asociación con moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) de las CPA. Los linfocitosT reconocen a los antígenos microbianos y coestimuladores expresados en las CPA y se activan. En la mayoría de los casos, el término presentación cruzada (o sensibilización cruzada) se aplica a los linfocitosT CD8+ (linfocitosT citotóxicos [LTC]) que reconocen a los antígenos asociados a la clase I del CPH (como se muestra); la misma CPA que realiza la presentación cruzada puede mostrar antígenos asociados a la clase II del CPH del microbio para que sean reconocidos por los linfocitosT CD4+ cooperadores.

66 Capítulo 3- Captura del antígeno y presentación a los linfocitos

como presentación cruzada (o sensibilización cruzada), para indicar que un tipo de células, las células dendríticas, pueden presentar los antígenos de otras, infectadas, y preparar (o activar) a los lin­ focitos T vírgenes específicos contra ellos. Al mismo tiempo, las células dendríticas que ingieren células infectadas pueden presentar antígenos microbianos a los linfocitos T CD4+ cooperadores. De este modo, ambas clases de linfocitos T específicos, CD4+ y CD8+, pueden activarse muy cerca entre sí contra el mismo microbio. Como se expone en el capítulo 6, este proceso puede ser importante para la diferenciación estimulada por el antígeno de los linfocitos T CD8+ vírgenes en LTC efectores y linfocitos de memoria, que a menudo precisan la colaboración de los linfo­ citos CD4+. Una vez que los linfocitos T CD8+ se han diferenciado en LTC, matan a las células del huésped infectadas sin que sea preciso que intervengan las células dendríticas ni que se den otras señales que no sean el reconocimiento del antígeno (v. capítulo 6). Significado fisiológico de la presentación del antígeno asociada al CPH

Muchas características fundamentales de la inmuni­ dad mediada por el linfocito T están estrechamente ligadas a la función de muestra de péptidos de las moléculas del CPH. La restricción del reconocimiento de los pép­ tidos asociados al CPH por parte de los linfoci­ tos T asegura que estos vean y respondan solo a los antígenos asociados a las células. Esta es la

razón por la que las moléculas del CPH son proteínas de la membrana celular y por la que la carga y la pos­ terior expresión de los péptidos en las moléculas del CPH dependen de los pasos biosintéticos y de ensam­ blaje intracelulares. En otras palabras, las moléculas del CPH pueden cargarse con péptidos solo dentro de las células, donde están los antígenos intracelulares e ingeridos. Por tanto, los linfocitos T pueden reco­ nocer los antígenos de los microbios intracelulares, que requieren mecanismos efectores mediados por aquellos, y los antígenos ingeridos del ambiente extracelular como aquellos contra los que se generan las respuestas de anticuerpos. Al segregar las vías de procesamiento del an­ tígeno en las clases I y II, el sistema inmunitario es capaz de responder a los microbios extrace­ lulares e intracelulares de las formas diferentes más adecuadas para defenderse contra ellos

(fig. 3-17). Los microbios extracelulares son captura­ dos e ingeridos por las CPA, incluidos los linfocitos B y los macrófagos, y son presentados en moléculas de la clase II del CPH, que se expresan sobre todo en estas CPA (y en las células dendríticas). Debido a la especificidad del CD4 por la clase II, los péptidos

asociados a ella son reconocidos por los linfocitos T CD4+, que actúan como linfocitos cooperadores. Es­ tos linfocitos T cooperadores ayudan a los linfocitos B a producir anticuerpos y a los fagocitos a destruir los microbios ingeridos, con lo que activan los dos mecanismos efectores que son más capaces de elimi­ nar a los microbios que se interiorizan del ambiente extracelular. Ninguno de estos mecanismos es eficaz contra los virus y otros microorganismos patógenos que sobreviven y se replican en el citoplasma de las células del huésped. Los antígenos citosólicos son procesados y mostrados en las moléculas de la clase I del CPH, que se expresan en todas las células nucleadas -de nuevo, como era de esperar, debido a que todas las células nucleadas pueden ser infec­ tadas por algunos virus-. Los péptidos asociados a la clase I son reconocidos por los linfocitos T CD8+, que se diferencian en LTC. Estos matan a las células infectadas y erradican la infección, por lo que son el mecanismo más eficaz para eliminar microbios citoplásmicos. De este modo, la naturaleza de la respuesta in­ munitaria protectora frente a diferentes microbios está optimizada por la conexión de varias caracterís­ ticas de la presentación del antígeno con el reconoci­ miento del linfocito T: las vías de procesamiento de los antígenos vesiculares y citosólicos, la expresión celular de las moléculas de las clases II y I del CPH, la especificidad de los correceptores CD4 y CD8 por las moléculas de las clases II y I, y las funciones de los linfocitos CD4+ y CD8+ como células cooperadoras y como LTC, respectivamente. Esta función de las vías de procesamiento del antígeno asociadas al CPH es importante, porque los receptores para antígenos de los linfocitos T no pueden distinguir entre microbios extra- e intracelulares. De hecho, como se indicó anteriormente, el mismo virus puede ser extracelular al principio de la infección y hacerse intracelular una vez establecida esta. Durante su vida extracelular, el virus es combatido por anticuerpos y fagocitos activados por linfocitos T cooperadores, pero, una vez que se ha visto que el virus está en el citoplasma de las células, solo puede ser erradicado por la lisis mediada por los LTC de las células infectadas. La segregación de las vías de presentación del antígeno de las clases I y n asegura la respuesta inmunitaria especializada correcta contra microbios de diferentes localizaciones. Las restricciones estructurales de la unión de los péptidos a diferentes moléculas del CPH, incluidos la longitud y los aminoácidos de an­ claje, son responsables de la inmunodominancia de algunos péptidos derivados de antígenos proteínicos complejos y de la incapacidad de ciertos sujetos de responder a ciertos antígenos proteínicos. Cuando se degrada mediante proteólisis

Capítulo 3- Captura del antígeno y presentación a los linfocitos

Captación o síntesis Presentación del antígeno del antígeno

67

Funciones efectoras del linfocito T

Presentación asociada a la clase II del CPH del antígeno extracelular a los linfocitos T cooperadores Antígeno en Macrófago endosoma *

Antígeno extracelular

Linfocito^* B específico contra el antígeno

Linfocito T /. cooperador CD4+ Citocinas

Activación del macrófago: destrucción del antígeno fagocitado

Secreción de anticuerpos por linfocito B: unión del anticuerpo al antígeno

Antígeno extracelular

Presentación asociada a la clase I del CPH del antígeno citosólico a los linfocitos T citotóxicos

Antígeno citosólico

Linfocito T CD8+ citotóxico

Muerte de célula diana que expresa el antígeno

FIGURA 3-17 Función de la presentación asociada al complejo principal de histocompatibilidad (CPH) del antígeno en el reconocimiento de los antígenos microbianos por los linfocitosT CD4+ y CD8+. A. Los antígenos proteínicos de los

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

microbios introducidos por endocitosis desde el ambiente extracelular por los macrófagos y los linfocitos B entran en la vía de la clase II del CPH de procesamiento del antígeno. Como resultado, estas proteínas son reconocidas por linfocitosT CD4+ cooperadores, cuyas funciones son activar, por un lado, a los macrófagos, para que destruyan los microbios fagocitados, y, por otro, a los linfocitos B, para que produzcan anticuerpos contra los microbios extracelulares y las toxinas. B. Los antígenos proteínicos de los microbios que viven en el citoplasma de células infectadas entran en la vía de la clase I del CPH de procesamiento del antígeno. Como resultado, estas proteínas son reconocidas por los linfocitosT CD8+ citotóxicos, cuya función es matar a las células infectadas.

cualquier proteína en la CPA, pueden generarse mu­ chos péptidos, pero solo aquellos capaces de unirse a las moléculas del CPH en ese individuo pueden ser presentadas para ser reconocidas por los linfocitos T. Estos péptidos que se unen al CPH son los llamados inmunodominantes del antígeno. Incluso los mi­ crobios con antígenos proteínicos complejos expresan un número limitado de péptidos inmunodominantes. Se han llevado a cabo numerosos intentos de identi­ ficar a estos péptidos con el fin de obtener vacunas, pero es difícil seleccionar un pequeño número de péptidos de cualquier microbio que sean inmunógenos en un gran número de personas, dado el enorme polimorfismo (variabilidad) de las moléculas del CPH en la población. El polimorfismo del CPH también se traduce en que algunos sujetos pueden

no expresar moléculas del CPH capaces de unirse a ningún péptido derivado de un antígeno particular. Estos individuos no serían respondedores frente a ese antígeno. Una de las primeras observaciones que establecieron el significado fisiológico del CPH fue el descubrimiento de que algunos animales endogámicos no respondían a antígenos proteínicos simples y que esta reactividad (o la falta de ella) se situaba en los llamados genes de la respuesta inmunitaria (Ir, del inglés immune response), que después resultaron estar en el locus del CPH. Este capítulo empezó planteando dos preguntas: ¿cómo los linfocitos específicos contra el antígeno encuentran a los antígenos y cómo se generan las res­ puestas inmunitarias adecuadas contra microbios ex­ tracelulares e intracelulares? Comprender la biología

68 Capítulo 3- Captura del antígeno y presentación a los linfocitos

de las CPA y el papel de las moléculas del CPH en la muestra de los péptidos de antígenos proteínicos ha proporcionado respuestas satisfactorias a ambas pre­ guntas, en concreto para las respuestas inmunitarias mediadas por el linfocito T. Funciones de las CPA, además de la muestra del antígeno Las CPA no solo muestran péptidos para su reconocimiento por los linfocitos T, sino que, en la respuesta a los microbios, también ex­ presan señales adicionales para la activación del linfocito T. La hipótesis de las dos señales de la

activación del linfocito se introdujo en los capítulos 1 y 2 (v. fig. 2-20), y volveremos a este concepto al describir las respuestas de los linfocitos T y B en los capítulos 5 y 7. Debe recordarse que el antígeno es la señal 1 necesaria y que la señal 2 la proporciona la CPA que reacciona a los microbios. La expresión de moléculas en las CPA que sirven como segundas señales para la activación del linfocito forma parte de la respuesta inmunitaria innata a diferentes pro­ ductos microbianos. Por ejemplo, muchas bacterias producen una sustancia llamada lipopolisacárido (LPS, endotoxina). Cuando las bacterias son cap­ turadas por las CPA para presentar sus antígenos proteínicos, los LPS actúan sobre ellas, a través de TLR, y estimulan la expresión de coestimuladores y la secreción de citocinas. Los coestimuladores y las citocinas actúan de manera simultánea al recono­ cimiento del antígeno por los linfocitos T para es­ timular la proliferación de estos y su diferenciación en linfocitos efectores y de memoria. ANTÍGENOS RECONOCIDOS POR LOS LINFOCITOS B Y OTROS LINFOCITOS

Los linfocitos B usan anticuerpos unidos a la mem­ brana para reconocer una amplia variedad de an­ tígenos, incluidos proteínas, polisacáridos, lípidos y pequeñas sustancias químicas. Estos antígenos pueden expresarse en las superficies microbianas (p. ej., antígenos capsulares o de la cubierta) o en­ contrarse en una forma soluble (p. ej., toxinas se­ cretadas). En respuesta al antígeno y otras señales, los linfocitos B se diferencian en células que secretan anticuerpos (v. capítulo 7), los cuales entran en la circulación y en los líquidos de las mucosas y se unen a los antígenos, lo que conduce a su neutralización y eliminación. Los receptores para antígenos de los linfocitos B y los anticuerpos que secretan suelen reconocer antígenos en la conformación nativa, sin necesidad de que tenga lugar el procesamiento del

antígeno ni de que los muestre un sistema especia­ lizado. Los macrófagos en los senos linfáticos y las células dendríticas adyacentes a los folículos pueden capturar antígenos que entran en los ganglios linfáti­ cos y presentar los antígenos intactos (sin procesar) a los linfocitos B de los folículos. Sin embargo, no se sabe si es preciso que exista una población es­ pecializada de CPA que presenten antígenos a los linfocitos B vírgenes con el fin de iniciar respuestas inmunitarias humorales. Los folículos linfáticos ricos en linfocitos B de los ganglios linfáticos y el bazo contienen una población de células llamadas células dendríticas foliculares (CDF), cuya función es mostrar los antígenos a los linfocitos B activados. Los antígenos que las CDF muestran están cubiertas de anticuerpos o productos derivados del complemento, tales como el C 3b y el C3d. Las CDF usan receptores llamados receptores para el Fe, específicos contra un extremo de las mo­ léculas de anticuerpo, para ligar complejos antígenoanticuerpo, y receptores para proteínas del com­ plemento, que ligan antígenos con estas proteínas unidas. Estos antígenos se observan en los linfocitos B específicos durante las respuestas inmunitarias humorales y actúan seleccionando los linfocitos B que se unen a los antígenos con alta afinidad. Este proceso se expone en el capítulo 7. Aunque este capítulo se ha centrado en el recono­ cimiento del péptido por parte de linfocitos T CD4+ y CD8+ restringidos por el CPH, hay otras poblaciones menores de linfocitos T que reconocen diferentes tipos de antígenos. Los linfocitos T citolíticos natu­ rales (llamados linfocitos NK-T), que son diferentes de los linfocitos NK descritos en el capítulo 2, son es­ pecíficos de los lípidos mostrados por moléculas CD1 similares a la clase I, y los linfocitos T -y8 reconocen una amplia variedad de moléculas, algunas mos­ tradas por las de la clase I y otras que aparentemente no precisan un procesamiento ni muestra específicos. No se conocen bien las funciones de estas células ni el significado de sus especificidades inusuales. RESUMEN

» La inducción de respuestas inmunitarias frente a los antígenos proteínicos de los microbios depende de un sistema especializado para capturar y mostrar estos antígenos para su reconocimiento por los infrecuentes linfocitos T vírgenes específicos contra cualquier antígeno. Los microbios y los antígenos microbianos que entran en el cuerpo a través de los epi­ telios son capturados por células dendríticas localizadas en los epitelios y transportados a

Capítulo 3- Captura del antígeno y presentación a los linfocitos

* *

*

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

*

*

los ganglios linfáticos regionales, o bien son capturados por células dendríticas en los gan­ glios linfáticos y el bazo. Los antígenos proteí­ nicos de los microbios son mostrados por las células presentadoras de antígenos (CPA) a los linfocitos T vírgenes que recirculan a través de los órganos linfáticos. Las moléculas codificadas en el complejo prin­ cipal de histocompatibilidad (CPH) realizan la función de muestra de péptidos derivados de antígenos proteínicos. Los genes del CPH son muy polimórficos. Sus principales productos son las moléculas de las clases I y II del CPH, que presentan una hendidura de unión a los péptidos, donde se concentran los residuos polimórficos, y las regiones invariables, que se unen a los co­ rreceptores CD8 y CD4, respectivamente. Las proteínas que ingieren las CPA del am­ biente extracelular son degradadas mediante proteólisis dentro de las vesículas de las CPA, y los péptidos generados se unen a las hen­ diduras de las moléculas recién sintetizadas de la clase II del CPH. El CD4 se une a una parte invariable de la clase II del CPH, motivo por el que el linfocito T CD4+ cooperador solo puede ser activado por péptidos asociados a la clase II del CPH derivados principalmente de proteínas extracelulares. Las proteínas que se producen en el citoplas­ ma de las células infectadas, o que entran en él desde los fagosomas, son degradadas en los proteosomas y transportadas al retículo endo­ plásmico gracias al transportador asociado al procesamiento del antígeno (TAP), y se unen a las hendiduras de las moléculas recién sin­ tetizadas de la clase I del CPH. El CD8 se une a moléculas de la clase I del CPH, de modo que los linfocitos T CD8+ citotóxicos se activan solo por péptidos asociados a la clase I del CPH derivados de proteínas citosólicas. El papel de las moléculas del CPH en la muestra del antígeno asegura que los linfocitos T solo reconozcan antígenos proteínicos asociados a

69

la célula y que el tipo correcto de linfocito T (cooperador o citotóxico) responda a la clase de microbio contra el que aquel es más capaz de combatir. * Los microbios activan a las CPA para expresar proteínas de membrana (coestimuladores) y secretar citocinas que proporcionen señales que actúen de forma coordinada con antíge­ nos para estimular linfocitos T específicos. La necesidad de estas segundas señales asegura que los linfocitos T respondan a antígenos microbianos y no a sustancias no microbianas inocuas. * Los linfocitos B reconocen tanto proteínas como antígenos no proteínicos, incluso en sus conformaciones nativas. Las células den­ dríticas foliculares muestran antígenos a los linfocitos B del centro germinal y seleccionan a los linfocitos B de alta afinidad durante las respuestas inmunitarias humorales. PREGUNTAS DE REPASO

1. Cuando los antígenos entran a través de la piel, ¿en qué órganos se concentran? ¿Qué tipo(s) celular(es) desempeña(n) funciones importantes en este proceso de captura del antígeno? 2. ¿Qué son las moléculas del CPH? ¿Cómo se deno­ minan las moléculas del CPH humanas? ¿Cómo se descubrieron las moléculas del CPH y cuál es su función? 3. ¿Cuáles son las diferencias entre los antígenos que muestran las moléculas de las clases I y II del CPH? 4. Describa la secuencia de episodios por los que las moléculas de las clases I y II del CPH adquieren los antígenos para mostrarlos. 5. ¿Qué subgrupos de linfocitos T reconocen antí­ genos presentados por moléculas de las clases I y II del CPH? ¿Qué moléculas de los linfocitos T contribuyen a su especificidad por antígenos peptídicos asociados a la clase I o II del CPH?

Capítulo 3 - Captura del antígeno y presentación a los linfocitos

69.e1

Respuestas a las preguntas de repaso

CAPITULO 3

1. Los antígenos que entran a través de la piel son capturados por las células dendríticas que residen en la epidermis y la dermis, y transportados a los ganglios linfáticos que drenan la piel, donde se concentran y son mostrados a los linfocitos. 2. Las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) son proteínas de la superficie celular que presentan péptidos antigénicos a los linfocitos T. Las proteínas del CPH del ser humano se denominan moléculas de HLA. Inicialmente, se descubrieron como productos de genes polimórficos que median el rechazo del trasplante. Su función fisiológica es la presentación del antígeno. 3. Las proteínas que se producen o entran en el citosol son presentadas por moléculas de la clase I del CPH. Las proteínas interiorizadas en vesículas por endocitosis son presentadas por moléculas de la clase II del CPH. 4. Las cadenas a y (3 de la clase II del CPH se producen en el retículo endoplásmico, donde

se ensamblan entre sí y con una cadena in­ variable que ocluye la hendidura de unión al antígeno. El complejo clase II del CPH-cadena invariable es transportado al compartimento endosómico tardío/lisosómico, donde la cadena invariable es degradada y deja un péptido de­ nominado CLIP en la hendidura. Las proteínas interiorizadas por la vía de los endocitos son degradadas en los endosomas tardíos y en los lisosomas en péptidos. Los péptidos específi­ cos desplazan CLIP y se unen fuertemente a la hendidura de la molécula de la clase II del CPH, que después es transportada a la superficie celular. 5. Los linfocitos T CD4+ cooperadores reconocen los antígenos mostrados por las moléculas de la clase II y los linfocitos T CD8+ citotóxicos reconocen los complejos de molécula de la clase I del CPH-péptido. El correceptor CD4 de los linfocitos T cooperadores puede unirse a las moléculas de la clase II del CPH, y el co­ rreceptor CD8 de los linfocitos T citotóxicos se une a las moléculas de la clase I del CPH.

4

CAPITULO

Reconocimiento del antígeno en el sistema inmunitario adaptativo Estructura de los receptores para el antígeno del linfocito y desarrollo de repertorios inmunitarios

RECEPTORES PARA EL ANTÍGENO DE LOS LINFOCITOS 72 Anticuerpos 74 Receptores para el antígeno del linfocito T 78 DESARROLLO DE LOS REPERTORIOS INMUNITARIOS 80 Desarrollo temprano del linfocito 81 Producción de diversos receptores para el antígeno 82 Maduración y selección de los linfocitos B 87 Maduración y selección de los linfocitos T 88 RESUMEN 90

Los receptores para el antígeno desempeñan fun­ ciones críticas en la maduración de los linfocitos desde las células progenitoras y en todas las res­ puestas inmunitarias adaptativas. En la inmunidad adaptativa, los linfocitos vírgenes reconocen an­ tígenos para iniciar las respuestas, y los linfocitos T efectores y los anticuerpos reconocen antígenos para realizar sus funciones. Los linfocitos B y T expresan diferentes receptores que reconocen antígenos: anticuerpos unidos a la membrana de los linfocitos B y receptores del linfocito T (TCR) de los linfocitos T.

La principal función de los receptores celulares en el sistema inmunitario, como en otros sistemas biológicos, es detectar estímulos externos (antíge­ nos, en el caso de los receptores para el antígeno del sistema inmunitario adaptativo) y desencadenar las respuestas de las células en las que se expresan los receptores. Para reconocer una amplia variedad © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

de antígenos, los receptores para el antígeno de los linfocitos deben ser capaces de unirse y distinguir entre muchas estructuras químicas, a menudo muy parecidas. Los receptores para el antígeno se distribu­ yen de forma clonal, lo que significa que cada clon de linfocitos es específico contra un antígeno diferente y tiene un receptor único, que es distinto a los re­ ceptores de todos los demás clones. (Debe recordarse que un clon consta de una célula progenitora y de su descendencia.) El número total de clones dis­ tintos de linfocitos es muy alto y esta colección com­ pleta compone el repertorio inmunitario. Aunque cada clon de linfocitos B o T reconoce un antígeno diferente, los receptores para el antígeno transmiten señales bioquímicas que son, en esencia, las mismas en todos los linfocitos y no tienen relación con su especificidad. Estas características del reconocimiento del linfocito y de los receptores para el antígeno nos llevan a plantearnos las siguientes preguntas: • ¿Cómo reconocen los receptores para el antígeno de los linfocitos a antígenos sumamente diversos y transmiten las señales activadoras a las células? • ¿Cuáles son las diferencias en las propiedades de reconocimiento de los receptores para el antígeno en los linfocitos B y T? • ¿Cómo se genera la enorme diversidad de estruc­ turas del receptor en el repertorio de los linfocitos? La diversidad en el reconocimiento del antígeno implica la existencia de muchos receptores para el antígeno con estructuras proteínicas diferentes, más de los que podría codificar razonablemente el genoma heredado (línea germinal). Por tanto,

71

72 Capítulo 4- Reconocimiento del antígeno en el sistema inmunitario adaptativo

deben existir mecanismos especiales para generar esta diversidad. En este capítulo describiremos las estructuras de los receptores para el antígeno de los linfocitos B y T, y cómo estos receptores reconocen a los antígenos. También expondremos cómo se genera la diversi­ dad de receptores para el antígeno durante el proceso de desarrollo del linfocito, lo que da lugar al reperto­ rio de linfocitos maduros. El proceso de activación del linfocito inducido por el antígeno se describirá en capítulos posteriores.

y las porciones conservadas son las regiones cons­ Incluso dentro de cada región V, la mayor parte de la variabilidad de la secuencia se concentra dentro de tramos cortos, conocidas co­ mo regiones hipervariables, o regiones determi­ nantes de la complementariedad (CDR, del inglés complementary-determining regions), porque forman las partes del receptor que se unen a los antígenos (es decir, son complementarias a las formas de los antígenos). Al concentrarse la variación de la se­ cuencia en pequeñas regiones del receptor, es posible maximizar la variabilidad de la parte que se une al antígeno mientras se conserva la estructura básica de los receptores. Como se expondrá más adelante, RECEPTORES PARA EL ANTÍGENO existen mecanismos especiales en los linfocitos en DE LOS LINFOCITOS desarrollo que crean genes que codifican diferentes regiones V del receptor proteínico para el antígeno Los receptores para el antígeno de los linfocitos B en cada clon individual. Las cadenas del receptor para el antígeno se y T tienen varias características que son importan­ tes para sus funciones en la inmunidad adaptativa asocian a proteínas de membrana invariables (fig. 4-1). Aunque estos receptores tienen muchas cuya función es producir señales intracelulares similitudes en cuanto a estructura y mecanismos que desencadenan el reconocimiento del antí­ de transmisión de señales, hay diferencias funda­ geno (v. fig. 4-1). Estas señales, que se transmiten mentales relacionadas con los tipos de estructuras al citosol y al núcleo, pueden hacer que el linfocito antigénicas que los linfocitos B y T reconocen. se divida, se diferencie o, en ciertas circunstancias, Los anticuerpos de la membrana plasmáti­ muera. De este modo, las dos funciones de los re­ ca que actúan como receptores para el antíge­ ceptores para el antígeno del linfocito -reconoci­ no de los linfocitos B pueden reconocer una miento específico del antígeno y transducción de la variedad mucho más amplia de estructuras señal- están mediadas por diferentes polipéptidos. químicas que los receptores para el antígeno de Esto permite, de nuevo, segregar la variabilidad a un los linfocitos T. Los receptores para el antígeno grupo de moléculas -los propios receptores- mien­ de los linfocitos B y los anticuerpos que estos secretan tras se deja conservada la función de transducción de son capaces de reconocer las formas, o conformaciones, la señal en otras, las proteínas invariables. El grupo de las macromoléculas nativas, incluidos proteínas, asociado del receptor para el antígeno de la mem­ lípidos, hidratos de carbono y ácidos nucleicos, así brana y de moléculas productoras de señales en los como grupos químicos simples y pequeños. Esta linfocitos B se denomina complejo del receptor amplia especificidad de los linfocitos B contra dife­ del linfocito B (BCR, del inglés B cell receptor), y rentes tipos de moléculas con estructuras distintas en los linfocitos T, complejo del TCR. Cuando las capacita a los anticuerpos para reconocer microbios moléculas de antígeno se unen a los receptores para y toxinas diversas en su forma nativa. En cambio, la el antígeno de los linfocitos, las proteínas producto­ mayoría de los linfocitos T solo reconocen péptidos ras de señales asociadas del complejo del receptor y únicamente cuando se muestran en células pre­ se sitúan en su proximidad. Como resultado de ello, sentadoras de antígenos (CPA) unidos a proteínas de las enzimas unidas a las porciones citoplásmicas membrana codificadas por el locus génico del com­ de las proteínas productoras de señales catalizan plejo principal de histocompatibilidad (CPH). De este la fosforilación de otras proteínas. La fosforilación modo, los linfocitos T son capaces de detectar mi­ desencadena la producción de cascadas de señales crobios asociados a células (v. capítulo 3). en el complejo, que culminan en la activación de la Las moléculas del receptor para el antígeno transcripción de muchos genes y en la producción constan de regiones (dominios) implicadas en de numerosas proteínas que median las respues­ el reconocimiento del antígeno -y, por tanto, tas de los linfocitos. Volveremos a los procesos de variables entre clones de linfocitos- y otras re­ activación de los linfocitos T y B en los capítulos 5 giones necesarias para la integridad estructural y 7, respectivamente. y las funciones efectoras -y, en consecuencia, relativamente conservadas entre todos los clones-. Los dominios que reconocen al antígeno de los receptores se denominan regiones variables (V)

tantes (C).

Los anticuerpos existen en dos formas -como receptores para el antígeno unidos a la membrana en los linfocitos B o como proteí­ nas secretadas-, pero el TCR solo existe como

Característica de la fundón

Receptor del linfocito T (TCR)

Anticuerpo (inmunoglobulina)

Célula presentadora de antígeno

lg de membrana Antígeno

TCR

Transducción de la señal

Transducción de la señal

Funciones efectoras: fijación del complemento, unión del fagocito

Formas de antígeno reconocidas

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Diversidad

Macromoléculas (proteínas, polisacáridos, lípldos, ácidos nucleicos), pequeñas sustancias químicas Epítopos conformacionales y lineales Cada clon tiene una especificidad única; potencial de >109 especificidades distintas

Péptidos mostrados por moléculas del CPH en las CPA Epítopos lineales Cada clon tiene una especificidad única; potencial de >1011 especificidades distintas

El reconocimiento del antígeno está mediado por:

Regiones variables (V) de cadenas pesadas y ligeras de lg de membrana

Regiones variables (V) de cadenas a y p

Las funciones de transmisión de señales están mediadas por:

Proteínas (Iga e Igp) asociadas a lg de membrana

Proteínas (CD3 y Q asociadas al TCR"

Las funciones efectoras están mediadas por:

Regiones constantes (C) de lg secretada

El TCR no realiza funciones efectoras

FIGURA 4-1 Propiedades de los anticuerpos y de los receptores del MnfocitoT para el antígeno (TCR). Los anticuerpos (también llamados inmunoglobulinas [lg]) pueden expresarse en forma de receptores de membrana o proteínas secretadas; los TCR solo actúan como receptores de membrana. Cuando las moléculas de lg oTCR reconocen antígenos, las proteínas asociadas a los receptores para el antígeno producen señales para su transmisión a los linfocitos. Los receptores para el antígeno y las proteínas asociadas productoras de señales forman los complejos del receptor del linfocito B (BCR) y deITCR. Obsérvese que se muestran receptores para el antígeno que reconocen un solo antígeno, pero la producción de señales suele exigir la unión de dos o más receptores a las moléculas de antígeno adyacentes. Se resumen las características más importantes de estas moléculas que reconocen antígenos. CPA, células presentadoras de antígenos; CPH, complejo principal de histocompatibilidad.

74 Capítulo 4- Reconocimiento del antígeno en el sistema inmunitario adaptativo receptor de membrana en los linfocitos T. Los

anticuerpos secretados están presentes en la sangre y en las secreciones mucosas, donde actúan neutra­ lizando y eliminando microbios y toxinas (es decir, son moléculas efectoras de la inmunidad humoral). Los anticuerpos también se denominan inmunoglobulinas (Ig), término que hace referencia a que son proteínas que confieren inmunidad con su característica movilidad electroforética lenta de las globulinas. Los anticuerpos secretados reconocen antígenos microbianos y toxinas por sus dominios variables, los mismos que los receptores para el an­ tígeno unidos a la membrana de los linfocitos B. Las regiones C de algunos anticuerpos secretados tienen la capacidad de unirse a otras moléculas que participan en la eliminación de antígenos: entre es­ tas moléculas están los receptores de los fagocitos y las proteínas del sistema del complemento. De este modo, los anticuerpos sirven a diferentes funciones en distintos estadios de las respuestas inmunitarias humorales: los anticuerpos unidos a la membrana de los linfocitos B reconocen antígenos e inician las respuestas, y los anticuerpos secretados neutralizan y eliminan microbios y sus toxinas en la fase efectora de la inmunidad humoral. En la inmunidad celular, la función efectora de la eliminación del microbio es realizada por los propios linfocitos T y otros leu­ cocitos que responden a estos. Los receptores para el antígeno de los linfocitos T participan solo en el reconocimiento del antígeno y en la activación del linfocito T, y estas proteínas no son secretadas ni median funciones efectoras. Después de esta introducción, describiremos, a continuación, los receptores para el antígeno de los linfocitos, primero los anticuerpos y después el TCR. Anticuerpos Una molécula de anticuerpo está compues­ ta por cuatro cadenas polipeptídicas, inclui­ das dos cadenas pesadas (H, del inglés heavy) idénticas y dos cadenas ligeras (L, del inglés light) idénticas, cada una con una región V y una región C (fig. 4-2). Las cuatro cadenas se

ensamblan para formar una molécula en forma de Y. Cada cadena ligera está unida a una pesada y las dos cadenas pesadas están unidas entre sí, todas por enlaces disulfuro. Una cadena ligera está compuesta de un dominio V y uno C, y una cadena pesada tiene un dominio V y tres o cuatro C. Cada dominio se pliega en una forma tridimensional característica, llamada dominio de Ig (v. fig. 4-2, D), que consta de dos capas de láminas plegadas en fi que se mantienen unidas por un enlace di­ sulfuro. Las hebras adyacentes de cada lámina f5 se conectan mediante asas cortas que sobresalen; en

las moléculas de Ig, estas asas forman las tres CDR responsables del reconocimiento del antígeno. Hay dominios de Ig en muchas otras proteínas del sis­ tema inmunitario, así como fuera de él, y la mayoría de ellas participan en la respuesta a estímulos del ambiente y de otras células. De todas estas proteínas se dice que son miembros de la superfamilia de las Ig y que es posible que hayan evolucionado de un gen ancestral común. El lugar de unión al antígeno de un anti­ cuerpo está compuesto de las regiones V de las cadenas pesada y ligera, y en la estructura nuclear del anticuerpo existen dos lugares de unión idénticos al antígeno (v. fig. 4-2). Cada

región V de la cadena pesada (llamadas VH) o de la ligera (llamadas VL) contiene tres regiones hipervariables, o CDR. De estas tres, la mayor variabi­ lidad está en CDR3, que se localiza en la unión de las regiones V y C. Como puede predecirse de su variabilidad, la CDR3 es, además, la porción de la molécula de Ig que más contribuye a la unión al antígeno. Las porciones con diferentes funciones de las moléculas de anticuerpo se identificaron por pri­ mera vez en fragmentos generados por proteólisis. En el fragmento de un anticuerpo que contiene una cadena ligera completa (con sus dominios únicos V y C) unido al dominio V y el primer dominio C de una cadena pesada existe la porción del anticuerpo necesaria para el reconocimiento del antígeno, por lo que se denomina Fab (del inglés fragment, antigenbinding, «fragmento de unión al antígeno»). El resto de dominios C de la cadena pesada conforman la región Fe (del inglés fragment, crystalline, «fragmento cristalino»); este fragmento tiende a cristalizar en solución. En cada molécula de Ig hay dos regiones Fab idénticas que se unen al antígeno y una re­ gión Fe que es responsable de la mayor parte de la actividad biológica y de las funciones efectoras de los anticuerpos. (Como se expone más adelante, algunos anticuerpos existen en forma de multímeros de dos o cinco moléculas de anticuerpo unidas entre sí.) Entre las regiones Fab y Fe de la mayoría de las moléculas de anticuerpo hay una porción flexible, la llamada región bisagra. Esta permite a las dos regiones Fab que se unen al antígeno de cada molécula de anticuerpo moverse de forma independiente, lo que posibilita que se unan simul­ táneamente a epítopos del antígeno separados entre sí distancias variables. El extremo C terminal de la cadena pesada puede estar anclado a la membrana plasmática, como se observa en el receptor de los linfocitos B, o puede terminar en una pieza de cola que carece de anclaje a la membrana, de modo que el anticuerpo se produzca como una proteína se­ cretada. Las cadenas ligeras no están unidas a las membranas celulares.

Capítulo 4- Reconocimiento del antígeno en el sistema inmunitario adaptativo

B IgM de membrana

A IgG secretada Cadena pesada

75

Zona de unión

Zona de unión al antígeno

Bisagra Receptor para el Fc/zonas de unión al complemento

■ Región

Pieza de c o l a - ^ Q 3 Enlace disulfuro:

s

Dominio de

isD

Membrana plasmática de linfocitos B CC

FIGURA 4-2 Estructura de los anticuerpos. Diagramas esquemáticos de una molécula de inmunoglobulina G (IgG) secretada (A) y una molécula de una forma unida a la membrana de IgM (B), que ilustra los dominios de las cadenas pesadas y ligeras, y las regiones de las proteínas que participan en el reconocimiento del antígeno y las funciones efectoras. N y C se refieren a los extremos amino terminal y carboxilo terminal de las cadenas polipeptídicas, respectivamente. La estructura cristalina de una molécula de IgG secretada ilustra los dominios y su orientación espacial; las cadenas pesadas están en color azul y rojo; las cadena ligeras, en verde, y los hidratos de carbono, en gris. D. El diagrama de cintas del dominio V de Ig muestra la estructura básica en lámina en |3 y las asas proyectadas que forman los tres CDR. CDR, región determinante de la complementariedad; Fab, fragmento de unión al antígeno; Fe, fragmento cristalino. (C, por cortesía del Dr. Alex McPherson, University of California, Irvine.)

C.

76 Capítulo 4- Reconocimiento del antígeno en el sistema inmunitario adaptativo

Los dos tipos de cadena ligeras, llamadas k y X, difieren en sus regiones C. Cada linfocito B expresa k o \, pero no ambas. Hay cinco tipos de cadenas pesadas, llamadas n,, 8, 7, e y a, que difieren en sus regiones C. Cada tipo de cadena ligera puede formar un complejo con cualquier tipo de cadena pesada en una molécula de anticuerpo. Los anticuerpos que contienen diferentes cadenas pesadas pertenecen a diferentes clases, o isotipos, y se nombran en función de sus cadenas pesadas (IgM, IgD, IgG, IgE e IgA), independientemente de la clase de cadena ligera. Cada isotipo tiene diferentes propiedades físicas y biológicas y funciones efectoras (fig. 4-3). Los receptores para el antígeno de los linfocitos B vírgenes, que son linfocitos B maduros que no han tenido contacto con su antígeno, son IgM e IgD unidas a la membrana. Después de la estimulación por el antígeno y por los linfocitos T cooperadores, el clon de linfocitos B específicos frente al antígeno puede expandirse y diferenciarse en una descenden­ cia que secrete anticuerpos. Parte de la descendencia de los linfocitos B que expresan IgM e IgD puede secretar IgM, y otra parte de los mismos linfocitos B puede producir anticuerpos de las otras clases de cadena pesada. Este cambio en la producción del iso­ tipo de lg se denomina cambio de clase (o isotipo) de cadena pesada; su mecanismo e importancia se exponen en el capítulo 7. Aunque las regiones C de la cadena pesada pueden cambiar durante las respuestas inmunitarias humorales, cada clon de linfocitos B mantiene su especificidad, porque las regiones V no cambian. La clase de cadena ligera (k o X) también permanece fija a lo largo de la vida de cada clon de linfocitos B. Los anticuerpos son capaces de unirse a una gran variedad de antígenos, incluidas macro­ moléculas y sustancias químicas pequeñas. La

razón de esto es que las asas CDR que se unen al antígeno de las moléculas de anticuerpos pueden juntarse para formar hendiduras o superficies planas capaces de acomodar, respectivamente, pequeñas moléculas o muchas moléculas más grandes, inclui­ das porciones de proteínas (fig. 4-4). Los anticuerpos se unen a los antígenos mediante interacciones re­ versibles no covalentes, incluidos enlaces hidrógeno, interacciones hidrófobas e interacciones basadas en la carga. Las partes de antígenos que reconocen los anticuerpos se llaman epítopos, o determinantes. Pueden reconocerse diferentes epítopos de antígenos proteínicos en función de la secuencia de un tramo de aminoácidos (epítopos lineales) o de la forma (epítopos conformacionales). Algunos de estos epí­ topos están escondidos dentro de las moléculas de antígeno y son expuestos si se produce un cambio fisicoquímico.

La fuerza con la que la superficie de unión al antígeno de un anticuerpo se une a un epítopo de un antígeno se llama afinidad de la interacción. A menudo, esta se expresa como una constante de di­ sociación (Kd), que es la concentración molar de un antígeno necesaria para ocupar la mitad de la molécula de anticuerpo disponible en una solución; cuanto menor es K* mayor es la afinidad. La mayor parte de los anticuerpos producidos en una res­ puesta inmunitaria primaria tiene una IQ de 10-6 a 1CT9 M, pero con el estímulo repetido (p. ej., en una respuesta inmunitaria secundaria) la afinidad au­ menta a una Kd de 10-s a 10-11 M. Este incremento en la fuerza de unión al antígeno se conoce como maduración de la afinidad (v. capítulo 7). Cada molécula de anticuerpo de IgG, IgD e IgE tiene dos lugares de unión al antígeno. La IgA secretada es un dímero y, por tanto, tiene cuatro lugares de unión al antígeno, y la IgM secretada es un pentámero, con 10 lugares de unión al antígeno. Por tanto, cada molécula de anticuerpo puede unirse a entre 2 y 10 epítopos de un antígeno, o a epítopos en dos o más antígenos adyacentes. La fuerza total de la unión es mucho mayor que la afinidad de un solo enlace antígeno-anticuerpo y se denomina avidez de la interacción. Los anticuerpos producidos contra un antígeno pueden unirse a otros antígenos con una estructura similar. Tal unión a epítopos parecidos se llama reacción cruzada. En los linfocitos B, las moléculas de lg unidas a la membrana de esta se asocian de forma no covalente a otras dos proteínas, Iga e Igp5, y las tres proteínas componen el complejo BCR. Cuando el receptor del linfocito B reconoce al antígeno, la Iga y la Ig(i transmiten señales al interior del linfocito B e inician su proceso de activación. Estas y otras señales de las respuestas inmunitarias humorales se describen en el capítulo 7. El conocimiento de que un clon de linfocitos B produce un anticuerpo de una sola especificidad se ha explotado para producir anticuerpos monoclonales, uno de los avances técnicos más impor­ tantes en la inmunología, con implicaciones de gran alcance para la medicina clínica y la investigación. Para producir anticuerpos monoclonales, los linfocitos B, que tienen una vida corta en el laboratorio, se ob­ tienen de un animal inmunizado con un antígeno y se fusionan con células de mieloma (tumores de células plasmáticas), que pueden propagarse indefi­ nidamente en un cultivo tisular (fig. 4-5). La línea de células de mieloma usadas carece de una enzima específica, debido a lo cual estas células no pueden crecer en presencia de un cierto fármaco tóxico; sin embargo, las células fusionadas, que contienen nú­ cleos del mieloma y del linfocito B normal crecen

Capítulo 4 - Reconocimiento del antígeno en el sistema inmunitario adaptativo

Isotipo de anticuerpo

Subtipos

IgA

lgAl,2

77

Cadena H

Concentración plasmática (mg/ml)

Semivida plasmática (días)

Forma secretada

Funciones

a (1 o 2)

3,5

6

Monómero, dímero

Inmunidad en mucosas

IgA (dímero)^

igE

Ninguno

e

0,05

Receptor para el antígeno de linfocito virgen

Ninguna

2

'^nnn.

Indicios

S pAAxu

6

c o

Ninguno

lc %

IgD

Activación del mastocito (hipersensibilidad inmediata) Defensa frente a parásitos helmintos

IgG

IgG 1-4

y(1,2,3 o 4)

13,5

23

Monómero

IgG

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

igM

FIGURA

Ninguno

n

1,5

5

Pentámero

Opsonización, activación del complemento, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, inmunidad neonatal, inhibición por retroalimentación de linfocitos B Receptor para el antígeno de linfocito B virgen, activación del complemento

4-3 Características de los principales isotipos (clases) de anticuerpos. Esta tabla resume algunas características importantes de los principales isotipos de anticuerpos de los seres humanos. Los isotipos se clasifican en función de sus cadenas pesadas cada uno puede contener cadenas ligeras k o X. Los diagramas esquemáticos ilustran las diferentes formas de los tipos secretados de estos anticuerpos. Obsérvese que la inmunoglobulina A (IgA) consta de dos subclases, llamadas lgA1 e lgA2, y que la IgG presenta cuatro subclases, llamadas lgG1, lgG2, lgG3 e lgG4. (Las subclases de IgG reciben diferentes nombres en otras especies por razones históricas; en los ratones, se denominan lgG1, lgG2a, lgG2b, lgG2c e lgG3.) Las concentraciones plasmáticas son valores medios en sujetos normales.

(H);

78 Capítulo 4- Reconocimiento del antígeno en el sistema inmunitario adaptativo

genes de Ig de los ratones por genes de anticuerpos humanos y después inmunizarlos con un antígeno para producir anticuerpos humanos específicos. En la actualidad, se utilizan ampliamente anticuerpos monoclonales como reactivos terapéuticos y diagnós­ ticos en muchas enfermedades que afectan al ser humano. Receptores para el antígeno del linfocito T

FIGURA 4-4 Unión de un antígeno a un anticuerpo. Este modelo de un antígeno proteínico unido a una molécula de anticuerpo muestra cómo el lugar de unión al antígeno puede acomodar macromoléculas solubles en su conformación nativa (plegada). Las cadenas pesadas del anticuerpo están en rojo; las cadenas ligeras, en amarillo, y los antígenos, en azul. (Por cortesía del Dr. Dan Vaughn, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY.)

en presencia de este fármaco, porque los linfocitos B normales proporcionan la enzima que falta. De este modo, al fusionar las dos poblaciones celulares y cultivarlas con el fármaco, es posible hacer crecer células fusionadas derivadas de los linfocitos B y del mieloma que reciben el nombre de hibridomas. De una población de hibridomas podemos seleccionar y expandir células que crezcan continuamente y secreten el anticuerpo de la especificidad deseada; tales anticuerpos, derivados de un solo clon de linfo­ citos B, son monoclonales. Por estos medios, pueden producirse anticuerpos monoclonales contra casi cualquier antígeno. La mayoría de los anticuerpos monoclonales son originados por células fusionadas procedentes de ratones inmunizados con mielomas múridos. Tales anticuerpos monoclonales múridos no pueden ser inyectados repetidamente en los seres humanos, porque para el sistema inmunitario humano la Ig múrida es extraña, por lo que, ante ella, desarrolla una respuesta inmunitaria contra los anticuerpos in­ yectados. Este problema se ha superado con técnicas de ingeniería genética que conservan las regiones V que se unen al antígeno del anticuerpo monoclonal múrido y sustituyen el resto de la Ig por Ig humana; tales anticuerpos humanizados son adecuados para su administración a personas (aunque con el uso prolongado, incluso algunos anticuerpos mono­ clonales humanizados desencadenan respuestas de anticuerpos anti-Ig en los sujetos tratados). Más re­ cientemente, se han generado anticuerpos monoclo­ nales usando la técnica del ADN recombinante para clonar ADN que codifica anticuerpos humanos con la especificidad deseada. Otro método es reemplazar los

El TCR, que reconoce antígenos peptídicos mostrados en moléculas del CPH, es un heterodímero unido a la membrana compuesto de una cadena a y otra (3, cada una con una región V y una región C (fig. 4-6). Las regiones V y C son

homologas a las regiones V y C de las Ig. En la región V de cada cadena del TCR hay tres regiones hipervariables, o determinantes de la complementariedad, cada una correspondiente a un asa en el dominio V. Como en los anticuerpos, el CDR3 es la más variable entre diferentes TCR. Tanto las cadenas a como las p del TCR participan en el reconocimiento específico de moléculas del CPH y de péptidos unidos

(fig. 4-7). Una de las características notables del re­ conocimiento del antígeno por el linfocito T que ha surgido de los análisis cristalográficos por rayos X de TCR unidos a complejos CPH-péptido es que cada TCR tan solo reconoce de uno a tres aminoácidos del péptido asociado al CPH. También sabemos que el sistema inmunitario únicamente reconoce, en realidad, algunos péptidos de incluso microbios com­ plejos, los epítopos inmunodominantes. Esto signi­ fica que los linfocitos T pueden distinguir microbios complejos sobre la base de unas pocas diferencias de aminoácidos entre los epítopos inmunodominantes de los microbios. Del 5 al 10% de los linfocitos T del cuerpo ex­ presan receptores compuestos de cadenas y y 8, que tienen una estructura similar al TCR a|3 pero tienen especificidades muy diferentes. El TCR 78 puede reconocer varias proteínas y antígenos no proteíni­ cos, habitualmente no mostrados por las moléculas clásicas del CPH. Los linfocitos T que expresan el TCR 78 abundan en los epitelios. Esta observación indica que los linfocitos T 78 reconocen microbios que ha­ bitualmente se encuentran en las superficies epite­ liales, pero no se ha establecido bien la especificidad ni la función de estos linfocitos T. Otra subpoblación de linfocitos T, que supone menos del 5% de todos los linfocitos T, expresa marcadores de los linfocitos citolíticos naturales (NK, del inglés natural killer), llamados linfocitos T citolíticos naturales (linfocitos NK-T). Los linfocitos NK-T expresan el TCR afí con una diversidad limitada y reconocen antígenos lipidí­ eos mostrados por moléculas similares a la clase I del

Células esplénicas aisladas de ratón inmunizado con el antígeno X

Linfocitos B esplénicos incluidos algunos productores del anticuerpo anti-X

Células esplénicas fusionadas y línea celular de mieloma inmortal

Línea de mieloma inmortal muíante; incapaz de crecer en medio de selección

Cultivo en medio de selección

Solo crecen las células fusionadas (hibridomas)

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Clones aislados derivados de células únicas

Estudio de sobrenadantes de cada clon en busca de anticuerpo anti-X y expansión de clones positivos

Hibridomas productores de anticuerpo monoclonal anti-X

FIGURA 4-5 Generación de hibridomas y anticuerpos monoclonales. En esta técnica, las células del bazo de un ratón que ha sido inmunizado con un antígeno conocido se fusionan con una línea celular de mieloma que carece de una enzima y no secreta sus propias inmunoglobulinas. Las células fusionadas se colocan entonces en un medio de selección que permite que solo sobrevivan los híbridos inmortalizados: los linfocitos B normales proporcionan la enzima de la que carece el mieloma, y los linfocitos B no fusionados no pueden sobrevivir indefinidamente. Estas células híbridas crecen entones como clones de una sola célula y se comprueba en ellos la secreción del anticuerpo con la especificidad deseada. El clon que produce este anticuerpo se expande y se convierte en una fuente del anticuerpo monoclonal.

80 Capítulo 4- Reconocimiento del antígeno en el sistema inmunitario adaptativo

Cadena p N N Cadena a

FIGURA 4-6 Estructura del receptor del linfocitoT para el antígeno (TCR). El dia­ grama esquemático del TCR a|3 (izquierda) muestra los dominios de un TCR típico específico contra un complejo péptido-CPH. La porción que se une al antígeno del TCR está formada por los dominios Va y Vp. N y C se refieren a los extremos amino terminal y carboxilo terminal de los polipéptidos. El diagrama de cintas (derecha) muestra la estructura de la porción extracelular de un TCR tal como revela la cristalografía de rayos X. (Tomado de Bjorkman PJ. CPH restriction in three dimensions: a view of T cell receptor/ligand interactions. Cell 89:167-170, 1997. © Cell Press; con autorización.)

Enlace disulfuro Región transmembranosa Dominio de Ig

CPH no polimórficas. Las fundones de los linfocitos NK tampoco se conocen bien. El TCR reconoce al antígeno, pero, como la Ig de membrana de los linfocitos B, es incapaz de trans­ mitir señales al linfocito T por sí solo. Asociado al TCR hay un complejo de proteínas, llamadas CD3 y proteína £, que componen el complejo del TCR (v. fig. 4-1). Las cadenas CD3 y £ transmiten algunas de las señales que se inician cuando el TCR reconoce al antígeno. Además, la activación del linfocito T requiere la unión de la molécula correceptora CD4 o CD8, que reconoce porciones no polimórficas de moléculas del CPH y también transmite señales activadoras. Las funciones de estas proteínas y correcep­ tores asociados al TCR se exponen en el capítulo 5. El reconocimiento del antígeno es similar en los receptores de los linfocitos B y T, pero también difiere de varias formas importantes (fig. 4-8). Los anticuerpos pueden unirse a muchos tipos distintos de estructuras químicas, a menudo con afinida­ des altas, razón por la que los anticuerpos pueden unirse a muchos microbios y toxinas diferentes presentes en bajas concentraciones en la circulación y neutralizarlos. Los TCR solo reconocen complejos péptido-CPH y se unen con una afinidad relativa­ mente baja, motivo por el que la unión de los linfo­ citos T a las CPA tiene que verse reforzada por otras moléculas de adherencia de la superficie celular (v. capítulo 5). La estructura tridimensional del TCR

S--S |^\

es similar a la de la región Fab de una molécula de Ig. AI contrario que los anticuerpos, las dos cadenas del TCR están ancladas en la membrana plasmática; los TCR no se producen en formas secretadas, así como tampoco sufren ningún cambio de clase ni de maduración de la afinidad durante la vida de un linfocito T.

DESARROLLO DE LOS REPERTORI INMUNITARIOS Una vez descrita la estructura de los receptores para el antígeno de los linfocitos B y T y cómo estos recep­ tores reconocen a los antígenos, la siguiente cuestión es cómo se produce la enorme diversidad de estos receptores. Como la hipótesis de la selección clonal predijo, hay muchos clones de linfocitos con diferen­ tes especificidades, quizás hasta 109, y estos clones surgen antes del encuentro con el antígeno. No hay suficientes genes en el genoma humano para que un gen diferente codifique todos los posibles receptores. De hecho, el sistema inmunitario ha creado mecanis­ mos para generar receptores sumamente diversos para el antígeno a partir de un número limitado de genes heredados, y la generación de receptores diversos está íntimamente ligada al proceso de ma­ duración de los linfocitos B y T.

Capítulo 4 - Reconocimiento del antígeno en el sistema inmunitario adaptativo

81

de transcripción específicos de linaje y una mayor ac­ cesibilidad de los genes de lg y TCR al mecanismo de recombinación génica, que se describe más adelante. Los linfocitos inmaduros proliferan en varios estadios durante su maduración. Es necesaria la

FIGURA 4-7 Reconocimiento de complejos péptido-CPH por el receptor para el antígeno del linfocito T. Este dia­ grama de cintas se ha dibujado a partir de la estructura cristalográfica de la porción extracelular de un complejo péptido-CPH unido a un TCR que es específico contra el péptido mostrado por la molécula del CPH. El péptido puede verse unido a la hendidura en la parte superior de la molécula del CPH y un aminoácido del péptido contacta con la región V de un TCR. La estructura de las moléculas del CPH y sus funciones como proteínas mostradoras de péptidos se describen en el capítulo 3. p2m, p2-microglobulina; CPH, complejo principal de histocompatibilidad; TCR, receptor del linfocito T. (Tomado de Bjorkman PJ: CPH restriction in three dimensions: a view ofT cell receptor/ligand interactions. Cell 89:167170, 1997 © Cell Press; con autorización.)

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Desarrollo temprano del linfocito El desarrollo de los linfocitos a partir de las células troncales de la médula ósea implica el compromiso de los progenitores hematopoyéticos en el linaje del linfocito B o T, en la proliferación de estos progenitores, en el reordenamiento y expresión de los genes del receptor para el antígeno, y en la selección para identificar y expandir las células que expresan receptores para el antígeno con una posible utilidad (fig. 4-9). Estos episodios son comunes en

los linfocitos B y T, aunque los primeros maduren en la médula ósea y los segundos lo hagan en el timo. Cada uno de los procesos que ocurre durante la maduración del linfocito desempeña una función especial en la generación del repertorio de linfocitos.

El compromiso de los linajes de los linfocitos B o T se asocia a cambios en los progenitores linfáticos comunes en la médula ósea. Estos

cambios comprenden la activación de varios factores

proliferación de los linfocitos en desarrollo para ase­ gurar la disposición de un número adecuado de cé­ lulas que expresen receptores útiles para el antígeno y maduren en linfocitos completamente funcionales. La supervivencia y la proliferación de los primeros precursores linfocíticos están estimuladas, sobre todo, por el factor de crecimiento interleucina 7 (H-7), que producen las células estromales en la médula ósea y el timo. La IL-7 mantiene y expande el número de progenitores linfocíticos (especialmente progenitores de los linfocitos T en los seres humanos, y precurso­ res de los linfocitos B y T en los ratones) antes de que expresen receptores para el antígeno, lo que genera una gran reserva de células en las que pueden produ­ cirse diversos receptores para el antígeno. Incluso se observa una mayor expansión proliferativa de linajes de los linfocitos B y T después de que los linfocitos en desarrollo hayan completado el reordenamiento de los primeros genes de receptores para el antígeno y el ensamblaje de un prerreceptor para el antígeno. Este paso es un punto de control de calidad en el desarrollo del linfocito que asegura la conservación de células con receptores funcionales. Los receptores para el antígeno son codifi­ cados por varios segmentos génicos que están separados entre sí en la línea germinal y que se recombinan durante la maduración del linfoci­ to. La diversidad se genera durante este proceso de

recombinación, principalmente variando las secuen­ cias de nucleótidos en las zonas de recombinación. La expresión de diversos receptores para el antígeno es un episodio central en la maduración del linfocito y se describe en la siguiente sección.

Los linfocitos son seleccionados a lo largo de múltiples pasos durante su maduración con el fin de conservar las especificidades útiles. La se­

lección se basa en la expresión de componentes intac­ tos del receptor para el antígeno y lo que reconocen. Como se expone más adelante, muchos intentos de generar receptores para el antígeno fracasan debido a errores durante el proceso de recombinación génica. Por tanto, son necesarios puntos de control en los cuales solo sean seleccionadas las células con recepto­ res funcionales para el antígeno intactos para que so­ brevivan y proliferen. Los prelinfocitos y los linfocitos inmaduros que no expresan receptores para el antíge­ no mueren por apoptosis (v. fig. 4-9). Los linfocitos T inmaduros también son seleccionados en el timo para reconocer moléculas del CPH propias. Este proceso, denominado selección positiva, asegura que las células que completan la maduración sean capaces

82 Capítulo 4- Reconocimiento del antígeno en el sistema inmunitario adaptativo

Característica

Molécula que se une al antígeno Inmunoglobulina (Ig) Receptor del linfocito T (TCR)

g|r

Antígencr

Unión del antígeno

Compuesta por tres CDR en Vh y tres CDR en V[_

Compuesta de tres CDR en Va y tres CDR en V|i

Cambios en regiones constantes

Cambio de clase de cadena pesada y cambio de Ig de membrana a secretoria

Ninguno

Afinidad de unión del antígeno

Kd 10-7-10-” M; la afinidad media de las Ig aumenta durante la respuesta inmunitaria

Kd 10'5-10-7 M; no hay cambios durante las respuestas inmunitarias

Velocidad de unión y separación

Unión rápida y separación variable

Unión lenta y separación lenta

FIGURA 4-8 Características del reconocimiento del antígeno por las inmunoglobulinas (Ig) y los receptores del linfocitoT para el antígeno (TCR). Esta tabla resume las importantes similitudes y diferencias entre las moléculas de Ig y deTCR, los receptores para el antígeno de los linfocitos B yT, respectivamente. CDR, regiones determinantes de la complementariedad; /O., constante de disociación; VH, región variable de la cadena pesada; l/L, región variable de la cadena ligera.

de reconocer antígenos mostrados por las mismas moléculas del CPH en las CPA (que son las únicas mo­ léculas del CPH con las que estas células pueden encontrarse normalmente). Los linfocitos B o T muy autorreactivos son eliminados para, de este modo, evitar el desarrollo de respuestas autoinmunitarias; este proceso se llama selección negativa. Los procesos de maduración y selección de los linfocitos B y T comparten algunas características importantes, pero también difieren en muchos as­ pectos. Comenzaremos con el episodio central que es común a los dos linajes: la recombinación y la expresión de los genes del receptor para el antígeno. Producción de diversos receptores para el antígeno La formación de genes funcionales que codifi­ can receptores para el antígeno de los linfocitos B o T comienza con la recombinación somática

de segmentos génicos que codifican las regio­ nes V de los receptores; la diversidad se genera durante este proceso. Las células troncales hema-

topoyéticas de la médula ósea, así como los primeros progenitores linfocíticos, contienen genes de Ig y del TCR en su configuración heredada, o en la línea ger­ minal. En esta configuración, los loci de las cadenas pesadas y ligeras de Ig, y los loci de las cadenas a y |3 del TCR contienen, cada uno, múltiples segmentos génicos de regiones V, unos 100, y uno o algunos pocos genes de la región C (fig. 4-10). Entre los genes V y C hay grupos de varias secuencias codificadoras cortas llamados segmentos génicos de diversidad (D) y unión (J, del inglés joining). (Todos los genes de los receptores para el antígeno contienen genes V, J y C, pero solo los loci de la cadena pesada de Ig y de la cadena (3 del TCR contienen, además, segmentos génicos D.) El compromiso de un progenitor linfocí­ tico para convertirse en un linfocito B se asocia a la recombinación de segmentos génicos seleccionados

Capítulo 4 - Reconocimiento del antígeno en el sistema inmunitario adaptativo

Expresión de Expresión del ^c®Ptor Compromiso Proliferación Prenr^eppara Ptor Proliferación el antígeno B/T el antígeno

83

Selección positiva y negativa

Reconocimiento Linfocito débil del B/T maduro antígeno

Q1..D

Progenitor línfocítico común

Prolinfocitos B/T

Prelinfocito B/T: expresa una cadena del receptor para el antígeno

Linfocito B/T inmaduro: expresa receptor para el antígeno completo

Selección . positiva Reconocimiento fuerte del antígeno

No expresa prerreceptor para el antígeno; muerte celular

No expresa receptor para el antígeno; muerte celular

V Selección negativa

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

FIGURA 4-9 Pasos en la maduración de los linfocitos. Durante su maduración, los linfocitos B yT pasan por los ciclos de proliferación y expresión del receptor proteínico para el antígeno mediante recombinación génica. Las células que no expresan receptores funcionales intactos mueren por apoptosis, porque no reciben las señales de supervivencia necesarias. Al final del proceso, las células sufren una selección positiva y negativa. Los linfocitos mostrados pueden ser linfocitos B oT.

de forma aleatoria en el locus de la cadena pesada de Ig: primero un segmento génico D con un segmento J, seguido del reordenamiento de un segmento V al elemento D-J fusionado (fig. 4-11). De este modo, el linfocito B comprometido pero aún en desarro­ llo tiene ahora un exón V-D-J recombinado en el locus de la cadena pesada. Este gen se transcribe y, en el transcripto primario, el exón VDJ se corta y empalma hasta los exones de la región C de la ca­ dena |jl, la región C situada en posición más 5', para formar un ácido ribonucleico mensajero (ARNm) jjl completo. El ARNm jjl se traduce para producir la cadena pesada ¡i, que es la primera proteína de Ig sintetizada durante la maduración del linfocito B. En esencia, la misma secuencia de recombinación del ADN y de corte y empalme del ARN lleva a la producción de una cadena ligera en los linfocitos B,

excepto en que los loci de la cadena ligera carecen de los segmentos D, de modo que un exón de la región V se recombina directamente con un segmento J. Los reordenamientos de los genes de las cadenas a y p del TCR en los linfocitos T son similares a los de las cadenas L y H de Ig, respectivamente. La recombinación somática de los segmentos génicos V y J, o de V, D y J, está mediada por una enzima linfocítica específica, la VDJ-recombinasa, y por otras enzimas, la mayoría de las cuales no son es­ pecíficas del linfocito y participan en la reparación de las roturas del ADN bicatenario. La VDJ-recombinasa está compuesta por las proteínas de los genes acti­ vadores de la recombinasa 1 y 2 (RAG-1 y RAG-2). Reconoce secuencias de ADN que flanquean todos los segmentos génicos V, D y J del receptor para el antígeno. Como resultado de este reconocimiento,

84 Capítulo 4- Reconocimiento del antígeno en el sistema inmunitario adaptativo

Dominios Dominio transmembranoso extracelular y citoplásmico ^___________ /

Locus de cadena H (cromosoma 14) (n = -100) LV1 Vn D (n = 27)

s'i n//ín//1.i Cal Cy2 Cy4 Ce Ccx2 --------------------------------------------------------------------------1

Locus de cadena k de lg (cromosoma 2) (n = -35) LV1 Vn 5'ü

UUiII

iifir 11111

Locus de cadena p del TCR (cromosoma 7) L V1 (nVn~67) D1 J1

C1 D2 J2

C2

s'-in.//.*jSíl Locus de cadena a del TCR (cromosoma 14) L V1 Vn

(n = -54)

s' I I / !( : / (uí

J (n = -61)

loci

C

n 3'

FIGURA 4-10 Organización en línea germinal de los génicos del receptor para el antígeno. En la línea germinal, los loci génicos heredados del receptor para el antígeno contienen segmentos codificadores (exones, mostrados en bloques de colores de varios tamaños) que están separados por segmentos que no se expresan (intrones, mostrados como secciones grises). Cada región constante (C) de cadena pesada de la inmunoglobulina (lg) y cada región C del receptor del linfocitoT (TCR) consta de múltiples exones que codifican los dominios de las regiones C; se muestra como ejemplo la organización de los exones Cu, en el locus de la cadena pesada de lg. Los diagramas ilustran los loci génicos del receptor para el antígeno en los seres humanos; la organización básica es la misma en todas las especies, aunque el orden preciso y el número de segmentos génicos pueden variar. Los tamaños de los segmentos y las distancias entre ellos no se han dibujado a escala. D, diversidad; H, pesada; J, unión; L, secuencia líder (un pequeño tramo de nucleótidos que codifica un péptido que guía a las proteínas a través del retículo endoplásmico y se escinde de las proteínas maduras); V, variable.

la recombinasa acerca dos segmentos génicos de lg o TCR y escinde el ADN en lugares específicos. Las roturas del ADN son reparadas entonces por ligasas, que producen un exón V-J o V-D-J recombinado de longitud completa sin los segmentos interme­ dios de ADN (v. fig. 4-11). La VDJ-recombinasa se expresa solo en los linfocitos B y T inmaduros. Aunque la misma enzima puede mediar la recombi­ nación de todos los genes de lg y de TCR, los genes intactos de cadenas pesada y ligera de lg se reordenan y se expresan solo en los linfocitos B, mientras

que los genes a y 3 del TCR lo hacen únicamente en los linfocitos T. La especificidad por el linaje del reordenamiento de genes del receptor parece estar asociado a la expresión de factores de transcripción específicos de cada linaje. La diversidad de receptores para el antíge­ no se produce mediante el uso de diferentes combinaciones de segmentos génicos V, D y J en distintos clones de linfocitos (es lo que se denomina diversidad combinatoria) e incluso por cambios en las secuencias de nucleótidos

Capítulo 4- Reconocimiento del antígeno en el sistema inmunitario adaptativo

Cu

J 1-6

D1 -Dn

V1 Vn

ADN en línea germinal en el locus H de Ig

85

// ñ I : : G ^ I Recombinación \\ somática (unión D-J)\\ en dos clones \\ de linfocitos B

ADN recombinado en dos clones de linfocitos B

ADN recombinado en dos clones de linfocitos B

V1 Vn DJJ1

Cu

* - E/ÍIUIIJ

! 3' 5'

i ztl//MIDI ■

BBBal

Recombinación somática (unión V-DJ) en dos clones de linfocitos B

V

VnD3J2

V1D1J1 ’ Cu

V

Cu

HUI ■

» I (II □ * Transcripción

Cu

V1D1J1

Transcripto primario de ARN

ARN mensajero (ARNm)

D3J2

V1 Vn

VnD3J2

V

5' nrii i

5 3'

Cu

Procesamiento del ARN (corte y empalme) V1D1J1

nz

cu AAA

AAA

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Traducción

Cadenas |a de Ig en dos clones de linfocitos B

V

V

Cu

CDR3

V

V Cu

mpc

CDR3

FIGURA 4-11 Recombinación y expresión de genes de inmunoglobulina (Ig). La expresión de una cadena pesada de Ig implica dos episodios de recombinación génica (unión D-J, seguida de unión de una región V al complejo DJ, con eliminación y pérdida de los segmentos génicos intermedios). El gen recombinado se transcribe y el segmento VDJ se corta en el primer ARN de cadena pesada (que es |x), para dar lugar a ARNm |x. El ARNm se traduce para producir la proteína de la cadena pesada |x. La recombinación de los genes del otro receptor para el antígeno, es decir, la cadena ligera de Ig y las cadenas a y (3 del receptor del linfocitoT (TCR), sigue, en esencia, la misma secuencia, excepto que, en los loci que carecen de segmentos D (cadena ligeras de Ig y a del TCR), un gen V se recombina directamente con un segmento génico J.

introducidos en las uniones de los segmen­ tos génicos V, D y J que se recombinan (es la llamada diversidad de la unión) (fig. 4-12). La

diversidad combinatoria está limitada por el número de segmentos génicos V, D y J disponibles, pero la diversidad de la unión es casi ilimitada. Esta última

es producida por tres tipos de cambios de secuencia, cada uno de los cuales genera más secuencias de las que están presentes en los genes en línea ger­ minal. En primer lugar, las exonucleasas pueden eliminar nucleótidos de los segmentos génicos V, D y J en los lugares de recombinación. Por otra

86 Capítulo 4- Reconocimiento del antígeno en el sistema inmunitario adaptativo

Inmunoglobulina

Receptor del linfocito T

Cadena pesada

K

a

3

-100

35

54

67

Número de segmentos génicos de diversidad (D)

27

0

0

2

Número de segmentos génicos de unión (J)

6

5

61

4

Número de segmentos génicos V

Mecanismo D2 J2

Diversidad combinatoria:

Vn \ / C

í HI 1

Número de posibles combinaciones V-(D)-J

Ig: ~106

TCR: ~3 x 106

Diversidad de la unión:

D1 J1 r« D1J1 V1 / c

Eliminación de nucleótidos

Posible repertorio total con diversidad de la unión

Ig: -1011

yV V1 Di Ji c

i

Adición de nucleótidos (región N o nucleótidos P)

TCR: -1016

FIGURA 4-12 Mecanismos de diversidad en los receptores para el antígeno. La diversidad en las inmunoglobulinas (Ig) y en el receptor del linfocitoT (TCR) se produce por las combinaciones aleatorias de los segmentos génicos V, D y J, limitadas por el número de estos segmentos, y por la eliminación y adición de nucleótidos en las uniones V-J o V-D-J, que son casi ilimitadas. La diversidad de la unión maximiza las variaciones en las regiones CDR3 del receptor proteínico para el antígeno, porque CDR3 es el lugar de recombinación V-J y V-D-J. Se muestran las contribuciones calculadas de estos mecanismos al posible tamaño de los repertorios de linfocitos B yT maduros. Además, la diversidad aumenta por la capacidad de diferentes cadenas pesadas y ligeras de Ig, o de diferentes cadenas a y p del TCR, de asociarse en diversas células, formando receptores distintos (no mostrados). Aunque el límite superior del número de Ig yTCR proteínicos que puede expresarse es sumamente alto, cada individuo solo contiene unos 107 clones de linfocitos B yT con distintas especificidades y receptores; en otras palabras, solo puede expresarse una fracción del repertorio potencial. (Modificado de Davis MM, Bjorkman PJ:T-celi antigen receptor genes and T-cell recognition. Nature 334:395-402, 1988.)

Capítulo 4 - Reconocimiento del antígeno en el sistema inmunitario adaptativo

pre-BcR^

87

lgM

r ■ :' i, 6 t

Célula troncal

Pro-B

Pre-B

ADN y ARN de lg

ADN en línea germinal

ADN en línea germinal

Gen de cadena H recombinado (VDJ); ARNm de |i

Expresión de lg

Ninguna

Ninguna

|t citoplásmico IgM de

B inmaduro

B maduro

Gen de cadena H y genes icol, recombinados; ARNm de X y

Corte y empalme alternativos de transcripto primario para formar ARNm de Cu y C8

K 0 )Ll

y |j asociado a membrana prerreceptor B (jí+k o cadena ligera X )

IgM e IgD de membrana

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

FIGURA 4-13 Pasos en la maduración y selección de los linfocitos B. La maduración de los linfocitos B procede a través de pasos secuenciales, cada uno de los cuales se caracteriza por cambios particulares en la expresión de genes de inmunoglobulinas (lg) y en los patrones de expresión de las proteínas lg. En los estadios de prolinfocito B y prelinfocito B, la falta de expresión de receptores funcionales para el antígeno (cadena pesada [H] de lg y cadena ligera de lg, respectivamente) da lugar a la muerte de las células por apoptosis. El pre-BCR consta de una proteína ¡i de lg asociada a la membrana y unida a otras dos proteínas, llamadas sustitutos de cadena ligera, porque toman el lugar de la cadena ligera en una molécula de lg completa. BCR, receptor del linfocito B.

parte, una enzima específica del linfocito llamada desoxirribonucleótido-transferasa terminal (TdT) cataliza la adición aleatoria de nucleótidos que no forman parte de los genes de línea germinal en las uniones entre los segmentos V y D, y D y J, for­ mando las también conocidas como regiones N. Por último, durante un estadio intermedio en el proceso de recombinación V(D)J, antes de que las roturas en el ADN sean reparadas, pueden generarse secuencias de ADN que sobresalen y que después se llenan, formando nucleótidos P, que introducen, incluso, más variabilidad en las zonas de recombinación. Como resultado de estos mecanismos, la se­ cuencia de nucleótidos en la zona de recombina­ ción V(D)J en las moléculas de anticuerpo o del TCR sintetizadas por un clon de linfocitos difiere de la secuencia en la zona V(D)J de la molécula de anticuerpo o de TCR producida por cualquier otro clon. Estas secuencias de la unión y los segmen­ tos D y J codifican los aminoácidos del asa CDR3, de los que ya se indicó anteriormente que eran los más variables del CDR y los más importantes para el reconocimiento del antígeno. De este modo, la diversidad de la unión maximiza la variabilidad en las regiones de unión al antígeno de los anticuerpos y del TCR. En el proceso de creación de diversidad de la unión pueden producirse muchos genes con secuencias que no pueden codificar proteínas y que, por tanto, son inútiles. Este es el precio que el

sistema inmunitario paga por generar una tremenda diversidad. El riesgo de producir genes no funciona­ les es la razón por la que el proceso de maduración del linfocito contiene puntos de control en los que solo son seleccionadas para que sobrevivan las cé­ lulas con receptores útiles. Maduración y selección de los linfocitos B La maduración de los linfocitos B se produce sobre todo en la médula ósea (fig. 4-13). Los pro­

genitores comprometidos en el linaje del linfocito B proliferan y dan lugar a un gran número de precur­ sores de los linfocitos B, denominados prolinfocitos B. Estas células empiezan a reordenar sus genes de lg, al principio en el locus de la cadena pesada. Las células que producen reordenamientos VDJ produc­ tivos en el locus de la cadena pesada evolucionan a prelinfocitos B, definidos por la presencia de la proteína de cadena pesada de lg |x, sobre todo en el citoplasma. Parte de la proteína p, se expresa en la superficie celular asociada a otras dos proteínas in­ variables, los llamados sustitutos de cadenas ligeras, porque se parecen a estas y se asocian a una cadena pesada. La cadena pi y los sustitutos de cadenas lige­ ras se asocian a las moléculas de transmisión de se­ ñales Igct e IgP para formar el complejo prerreceptor del linfocito B (pre-BCR). El pre-BCR ensamblado produce señales que promueven la supervivencia

88 Capítulo 4- Reconocimiento del antígeno en el sistema inmunitario adaptativo

y la proliferación del linaje de linfocitos B que han hecho un reordenamiento productivo en el locus de la cadena H de Ig. Este es el primer punto de control en el desarrollo del linfocito B, el cual selecciona y expande a los prelinfocitos B que expresan una cadena pesada n- funcional (un componente esencial del pre-BCR y del BCR). Los prelinfocitos B que dan lugar a reordenamientos fuera del marco de lectura (no productivos) en el locus de cadena pesada para producir la proteína |jl no pueden expresar un preBCR ni recibir señales de él, por lo que se produce su muerte celular programada (apoptosis). El complejo pre-BCR también envía señales para interrumpir la recombinación de los genes de la ca­ dena pesada de Ig en el segundo cromosoma, debido a lo cual cada linfocito B puede expresar una cadena pesada de Ig de solo uno de los dos alelos parentales heredados. Este proceso se llama exclusión alélica y ayuda a asegurar que cada célula exprese solo un receptor con una única especificidad. El pre-BCR también desencadena la recombinación del locus de la cadena ligera de Ig k; la cadena ligera X se produce solo si el locus de la cadena k recombinada no expresa una proteína funcional o si la cadena k genera un receptor autorreactivo potencialmente lesivo y tiene que ser eliminado mediante el proceso conocido como edición del receptor (v. capítulo 9). Cualquiera que sea la cadena ligera funcional que se produzca se asocia a la cadena jjl para formar el receptor IgM completo para el antígeno asociado a la membrana. Este receptor produce de nuevo señales que promueven la supervivencia, lo que conserva las células que expresan receptores completos para el antígeno, el segundo punto de control durante la maduración. Las señales del receptor para el an­ tígeno también anulan la producción de la enzima recombinasa y una recombinación adicional de los loci de cadena ligera sin recombinar. Como resultado de ello, cada linfocito B produce cadenas ligeras k o X de uno de los alelos parentales heredados. La presencia de dos grupos de genes de cadena ligera simplemente aumenta la probabilidad de completar de forma satisfactoria la recombinación génica y la expresión del receptor. El linfocito B que expresa IgM es el linfocito B inmaduro. Puede madurar más en la médula ósea o después de que la abandone y entre en el bazo. El último paso en la maduración implica la coexpresión de IgD con IgM, que se produce porque, en un lin­ focito B dado, el exón del gen de cadena pesada VDJ recombinado puede cortarse en los exones C|a, o C8 y dar lugar a ARNm |jl o 8, respectivamente. Sabemos que la capacidad de los linfocitos B de responder a los antígenos surge junto con la coexpresión de IgM e IgD, pero se desconoce por qué son necesarias las dos clases de receptores. El linfocito IgM+IgD+ es el

capaz de responder al antígeno en los tejidos linfáticos periféricos. El repertorio de linfocitos B se modela, además, gracias a la selección negativa. En este proceso, si un linfocito B inmaduro se une con alta afinidad a un antígeno multivalente en la médula ósea, pue­ de reactivar a la enzima VDJ-recombinasa, sufrir una recombinación adicional V-J de cadena ligera, generar una cadena ligera diferente y así cambiar la especificidad del receptor para el antígeno, un proceso conocido como edición del receptor. Los antígenos que suelen encontrarse en la médula ósea son antígenos propios que se expresan de forma abundante por todo el cuerpo (es decir, son ubicuos), como las proteínas sanguíneas y las moléculas de la membrana comunes a todas las células. La selección negativa también puede implicar la eliminación de linfocitos B autorreactivos. Por tanto, la selección negativa elimina células posiblemente lesivas que pueden reconocer y reaccionar contra antígenos propios ubicuos. El proceso de recombinación de genes de Ig es aleatorio y no puede sesgarse de forma inherente hacia el reconocimiento de microbios. Sin embargo, los receptores producidos son capaces de reconocer a los antígenos de muchos y diversos microbios con­ tra los que el sistema inmunitario debe defenderse. El repertorio de linfocitos B probablemente se genere de forma aleatoria, con una selección positiva de la expresión de receptores intactos y una selección ne­ gativa contra el reconocimiento fuerte de antígenos propios. Lo que queda después de estos procesos de selección es un gran grupo de linfocitos B maduros, entre los que, por azar, se encuentran algunos que son capaces de reconocer casi cualquier antígeno microbiano con el que puedan encontrarse. La mayoría de los linfocitos B maduros se llaman linfocitos B foliculares porque se encuentran dentro de los folículos del ganglio linfático y del bazo. Los linfocitos B de la zona marginal, localizados en los bordes de los folículos esplénicos, se desarrollan a partir de los mismos progenitores (prolinfocitos B) que foliculares. Los linfocitos B-l, una población distinta que se encuentra en los órganos linfáticos y la cavidad peritoneal, pueden desarrollarse antes y a partir de precursores diferentes. El papel de estos subgrupos de linfocitos B en la inmunidad humoral se describe en el capítulo 7. linfocito B maduro,

Maduración y selección de los linfocitos T

El proceso de maduración del linfocito T tiene algu­ nas características únicas, sobre todo relacionadas con la especificidad de diferentes subgrupos de lin­ focitos T contra péptidos mostrados por diferentes clases de moléculas del CPH. Los progenitores del

Capítulo 4- Reconocimiento del antígeno en el sistema inmunitario adaptativo

89

Reconocimiento débil de clase II del CPH + péptido Timocito

O Célula troncal

CD8+ maduro Prolinfocito T Predoblemente linfocito T negativo Linfocito T (CD4-CD8inmaduro con doble positividad (CD4+CD8+)

Sin reconocimiento de CPH + péptido

Apoptosis

Sin selección positiva (muerte por negligencia)

Reconocimiento fuerte de clase I o II del CPH + péptido

Apoptosis FIGURA 4-14 Pasos en la maduración y selección de linfocitosT restringidos por el complejo principal de his­ tocompatibilidad (CPH). La maduración de los linfocitosT en el timo procede a través de pasos secuenciales, a menudo definidos por la

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

expresión de los correceptores CD4 y CD8. La cadena p del receptor del linfocitoT (TCR) se expresa por primera vez en el estadio pre-T de doble negatividad, y el TCR completo lo hace en los linfocitos con doble positividad. El pre-TCR consta de la cadena (i del TCR asociada a una proteína llamadas pre-Ta. La maduración culmina en el desarrollo de linfocitosT de una sola positividad, CD4+ y CD8+ Como en los linfocitos B, la falta de expresión de receptores para el antígeno en cualquier estadio conduce a la muerte de las células por apoptosis.

linfocito T migran desde la médula ósea hasta el timo, donde tiene lugar todo el proceso de madura­ ción (fig. 4-14). Los progenitores más inmaduros se llaman prolinfocitos T o linfocitos T doblemente negativos (o timocitos doblemente negativos) por­ que no expresan CD4 ni CD8. El número de estas cé­ lulas aumenta bajo la influencia de la IL-7 producida en el timo. En algunas de estas células doblemente negativas se produce la recombinación del gen |3 del TCR, mediada por la VDJ-recombinasa. (Los linfoci­ tos T 78 sufren una recombinación similar que afecta a los loci 7 y 8 del TCR, pero pertenecen a un linaje distinto, por lo que no se describirán más aquí.) Si la recombinación VDJ es satisfactoria en uno de los dos loci heredados y se sintetiza una proteína de cadena |3 del TCR, se expresa en la superficie asociada a

una proteína invariable llamada pre-Tct, para formar el complejo pre-TCR de los prelinfocitos T. Si la recombinación en uno de los dos loci heredados no es satisfactoria, la recombinación tendrá lugar en el otro locus. Si no se produce una cadena p com­ pleta del TCR en un prolinfocito T, la célula morirá. Una vez ensamblado, el complejo pre-TCR produce señales intracelulares similares a las del complejo pre-BCR producidas en los linfocitos B en desarro­ llo. Estas señales promueven la supervivencia, la proliferación y la recombinación del gen a del TCR e inhiben la recombinación VDJ en el segundo locus de la cadena (3 del TCR (exclusión alélica). La falta de expresión de la cadena a y del TCR completo da lugar, de nuevo, a la muerte de la célula. Las células que sobreviven expresan el TCR a|3 completo y los

90 Capítulo 4 — Reconocimiento del antígeno en el sistema inmunitario adaptativo

correceptores CD4 y CD8; estas células se llaman T doblemente positivos (o timocitos doblemente positivos). Diferentes clones de linfocitos T doblemente po­ sitivos expresan distintos TCR a(3. Si el TCR de un linfocito T reconoce una molécula del CPH en el timo, que debe ser una molécula propia del CPH que muestre un péptido propio, y si la interacción es de afinidad baja o moderada, este linfocito T será seleccionado para que sobreviva. Los linfocitos T que no reconocen una molécula del CPH en el timo mue­ ren por apoptosis; estos linfocitos T no serían útiles porque serían incapaces de reconocer los antígenos asociados a la célula mostrados en el CPH del sujeto en cuestión. Esta conservación de linfocitos T restrin­ gidos por el CPH propio (es decir, útiles) constituye el proceso de la selección positiva. Durante el mismo, los linfocitos T cuyos TCR reconocen moléculas de clase I de complejos CPH-péptido siguen expresando el CD8, el correceptor que se une a la clase I del CPH, y dejan de expresar el CD4, el correceptor específico para las moléculas de la clase II del CPH. Por el con­ trario, si un linfocito T reconoce moléculas de clase II de complejos CPH-péptido, esta célula mantendrá la expresión del CD4 y perderá la del CD8. De este modo, lo que surge son linfocitos T de una sola positividad (o timocitos de una sola positividad), que son CD8+ y restringidos por la clase I del CPH, o CD4+ y restringidos por la clase II del CPH. Durante la selección positiva, los linfocitos T también se se­ gregan en diferentes funciones: los linfocitos T CD8+ son capaces de convertirse en linfocitos T citotóxicos al activarse, y los linfocitos T CD4+ son células coope­ radoras. Los linfocitos T inmaduros doblemente positivos cuyos receptores reconocen con fuerza complejos CPH-péptido en el timo sufren apoptosis. Este es el proceso de la selección negativa y sirve para elimi­ nar linfocitos T que podrían reaccionar de una forma lesiva contra proteínas propias que se expresan en el timo. Algunas de estas proteínas propias están distribuidas por todo el cuerpo y otras son proteínas tisulares que se expresan en las células epiteliales tímicas mediante mecanismos especiales, como se expone en el capítulo 9, en el contexto de la toleran­ cia a lo propio. Puede parecer sorprendente que las selecciones positiva y negativa estén mediadas por el reconocimiento del mismo grupo de complejos CPH propio-péptido propio en el timo. (Obsérvese que el timo puede contener solo moléculas propias del CPH y péptidos propios; los péptidos microbianos se concentran en tejidos linfáticos periféricos y tienden a no entrar en el timo.) Probablemente, la explica­ ción de estos diferentes resultados se encuentre en que, si el receptor para el antígeno de un linfocito T reconoce un complejo CPH propio-péptido propio linfocitos

con baja avidez, el resultado será la selección positi­ va, mientras que el reconocimiento con alta avidez conduce a la selección negativa. El reconocimien­ to con avidez alta se produce si el linfocito T expresa un TCR que tiene una alta afinidad por ese péptido propio y si este se encuentra en el timo en una ma­ yor concentración que los péptidos seleccionados positivamente. Si se permitiera a tales linfocitos T madurar, el reconocimiento del antígeno podría llevar a respuestas inmunitarias lesivas contra el antígeno propio, por lo que hay que eliminar estos linfocitos T. Como sucede con los linfocitos B, la capacidad de los linfocitos T de reconocer a los antígenos extraños se apoya en la generación de un repertorio muy diverso de receptores clónales para el antígeno. Los linfocitos T que reconocen débilmente a los antíge­ nos propios en el timo pueden reconocer con fuerza y responder a antígenos extraños microbianos en la periferia. RESUMEN

* En el sistema inmunitario adaptativo, las mo­ léculas responsables del reconocimiento es­ pecífico de los antígenos son los anticuerpos y los receptores para el antígeno del linfocito T. * Los anticuerpos (también llamados inmunoglobulinas [lg]) pueden producirse como receptores de membrana de los linfocitos B y como proteínas secretadas por linfocitos B estimulados por el antígeno que se han dife­ renciado en células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Los anticuerpos secretados son las moléculas efectoras de la inmunidad hu­ moral, capaces de neutralizar a los microbios y las toxinas microbianas, y de eliminarlos activando varios mecanismos efectores. * Los receptores del linfocito T (TCR) son re­ ceptores de membrana y no son secretados. * La estructura nuclear de los anticuerpos cons­ ta de dos cadenas pesadas idénticas y de dos cadenas ligeras idénticas que forman un com­ plejo unido por enlaces disulfuro. Cada cade­ na está formada por una región variable (V), que es la porción que reconoce al antígeno, y una región constante (C), que proporciona estabilidad estructural y, en las cadenas pesa­ das, realiza las funciones efectoras de los an­ ticuerpos. La región V de una cadena pesada y la de una cadena ligera forman juntas el lugar de unión al antígeno y así la estructura nuclear tiene dos lugares idénticos de unión al antígeno.

Capítulo 4- Reconocimiento del antígeno en el sistema inmunitario adaptativo

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

* El TCR consta de una cadena a y de otra (3. Cada una contiene una región V y una región C, y ambas cadenas participan en el reconoci­ miento de los antígenos, que para la mayoría de los linfocitos T son péptidos mostrados por moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (CPH). * Las regiones V de las moléculas de Ig y del TCR contienen segmentos hipervariables, también llamadas regiones determinantes de la complementariedad (CDR), que son zonas de contacto con los antígenos. * Los genes que codifican los receptores para el antígeno consisten en múltiples segmentos separados en línea germinal y que se reúnen durante la maduración de los linfocitos. A medida que los linfocitos B maduran en la médula ósea, los segmentos génicos de Ig su­ fren una recombinación, y en los linfocitos T los segmentos génicos del TCR experimentan una recombinación durante su maduración en el timo. * Los receptores de diferentes especificidades son generados, en parte, por diferentes com­ binaciones de segmentos génicos V, D y J. El proceso de recombinación introduce variabi­ lidad en las secuencias de nucleótidos en las zonas de recombinación al añadir o eliminar nucleótidos en las uniones. El resultado de esta variabilidad introducida es el desarrollo de un repertorio diverso de linfocitos, en el que clones de células con diferentes especifici­ dades contra el antígeno expresan receptores que difieren en secuencia y reconocimiento, y en el que la mayoría de las diferencias se concentran en las regiones de recombinación génica.

91

* Durante su maduración, los linfocitos son seleccionados para sobrevivir en varios pun­ tos de control; solo las células con receptores funcionales completos para el antígeno se con­ servan y expanden. Además, los linfocitos T son seleccionados de forma positiva para reconocer antígenos peptídicos mostrados por moléculas propias del CPH y asegurar que el reconoci­ miento del tipo adecuado de molécula del CPH se empareje con el correceptor conservado. * Los linfocitos inmaduros que reconocen con fuerza antígenos propios sufren una selec­ ción negativa y se impide que completen su maduración, lo que elimina las células que potencialmente podrían reactivarse en formas perjudiciales contra los tejidos propios. PREGUNTAS DE REPASO

1. ¿Cuáles son los dominios (regiones) con funcio­ nes distintas de las moléculas de anticuerpo y TCR? ¿Qué características de las secuencias de aminoácidos de estas regiones son importantes para sus funciones? 2. ¿En qué se diferencian los tipos de antígenos reconocidos por los anticuerpos y los TCR? 3. ¿Qué mecanismos contribuyen a la diversidad de las moléculas de anticuerpos y TCR? ¿Cuál de estos mecanismos contribuye más a la diversidad? 4. ¿Cuáles son algunos de los puntos de control durante la maduración del linfocito que aseguran la supervivencia de las células útiles? 5. ¿Qué es el fenómeno de selección negativa y cuál es su importancia?

Capítulo 4- Reconocimiento del antígeno en el sistema inmunitario adaptativo

91.el

Respuestas a las preguntas de repaso

CAPÍTULO 4

1. Las cadenas de anticuerpos y del receptor del linfocito T (TCR) contienen dominios variables que participan en el reconocimiento del antíge­ no, y dominios constantes que, en el caso de los anticuerpos, median las funciones efectoras. Los dominios variables contienen aminoácidos que contribuyen al reconocimiento del antígeno. 2. Los anticuerpos pueden reconocer todos los tipos de moléculas, incluidas las pequeñas, las pro­ teínas, los hidratos de carbono, los lípidos y los ácidos nucleicos. En las proteínas, los anticuer­ pos pueden reconocer epítopos conformacionales o lineales. El TCR solo puede reconocer péptidos lineales unidos a las hendiduras de las moléculas del CPH. 3. La unión de segmentos de genes de anticuerpo y TCR en los linfocitos en desarrollo, conocida como recombinación VDJ, es responsable de la diversidad de anticuerpos y TCR. Las variaciones en las secuencias de nucleótidos introducidas por

el uso de diferentes combinaciones de segmentos V, D y J (diversidad combinatoria) y durante la unión VDJ (diversidad de la unión) contribuyen a la diversidad, pero las alteraciones en la unión realizan la mayor contribución. 4. El primer punto de control en la maduración de los linfocitos B y T implica la selección de prelinfocitos B y T que hayan reordenado de forma productiva el gen de cadena pesada |x, en el caso del linaje de los linfocitos B en desarrollo, y el gen de la cadena 3 del TCR, en el caso de los linfocitos T. La selección positiva es un proceso por el que a los linfocitos T que pueden reconocer débil­ mente moléculas propias del CPH se les permite sobrevivir y expresar el tipo de correceptor que se corresponde con el tipo de molécula del CPH reconocida. 5. La selección negativa da lugar a la eliminación o edición de linfocitos fuertemente autorreactivos. Este proceso media la tolerancia hacia lo propio en el timo y en la médula ósea, en el caso de los linfocitos T y B, respectivamente.

5

C A P I T U L O

Inmunidad mediada por linfocitos T Activación de los linfocitosT por antígenos asociados a células

FASES DE LAS RESPUESTAS DEL LINFOCITO T 94 RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO Y COESTIMULACIÓN 97 Reconocimiento de péptidos asociados al CPH 97 Papel de las moléculas de adherencia en las respuestas del linfocito T 99 Papel de la coestimulación en la activación del linfocito T 100 Estímulos para la activación de los linfocitos T CD8* 101 VÍAS BIOQUÍMICAS DE ACTIVACIÓN DEL LINFOCITO T 102 RESPUESTAS FUNCIONALES DE LOS LINFOCITOS T AL ANTÍGENO Y LA COESTIMULACIÓN 105 Secreción de citocinas y expresión de receptores para citocinas 105 Expansión clonal 107 Diferenciación de los linfocitos T vírgenes en células efectoras 108 Desarrollo de los linfocitos T de memoria 114 Declinación de la respuesta inmunitaria 114 RESUMEN 115

Los linfocitos T desempeñan múltiples funciones en la defensa contra las infecciones producidas por varios tipos de microbios. La principal de ellas tiene lugar en la inmunidad celular (IC), que propor­ ciona la defensa contra las infecciones causadas por los microbios intracelulares. Dos tipos de in­ fecciones pueden llevar a los microbios a encontrar refugio dentro de las células, desde donde deben ser eliminados mediante las respuestas inmunitarias celulares (fig. 5-1). En primer lugar, los micro­ bios son ingeridos por los fagocitos como parte de los © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

primeros mecanismos de defensa de la inmunidad innata, pero algunos de ellos han evolucionado para resistir las actividades microbicidas de los fa­ gocitos. Muchas bacterias intracelulares patógenas y protozoos son capaces de sobrevivir, e incluso re­ plicarse, en las vesículas de los fagocitos. Algunos de estos microbios fagocitados pueden entrar en el citosol de las células infectadas y multiplicarse en este compartimento, usando los nutrientes de las células. Los microbios citosólicos están protegidos frente a los mecanismos microbicidas de los fagoci­ tos, porque estos mecanismos se limitan a actuar en los compartimentos vesiculares, donde no puedan dañar a las células del huésped. En segundo lugar, los virus pueden unirse a receptores situados en una amplia variedad de células y son capaces de infectar y replicarse en el citoplasma de estas células. Estas células a menudo no poseen mecanismos intrínsecos para destruir al virus. Además de la IC, los linfocitos T también desem­ peñan importantes funciones en la defensa contra los microbios que no se reproducen dentro de las células ni sobreviven en los fagocitos, incluidos va­ rios tipos de bacterias, hongos y parásitos helmintos. Los linfocitos T que median la defensa contra estos microorganismos son subgrupos de linfocitos T CD4+ cooperadores, que se desconocían cuando se definió por primera vez la función clásica de los linfocitos T en la IC. Dos funciones importantes de algunos de estos subgrupos son ayudar a los linfocitos B a producir anticuerpos como parte de las respuestas in­ munitarias humorales (v. capítulo 7), y promover las respuestas inflamatorias ricas en leucocitos activados, que son particularmente eficientes matando mi­ crobios extracelulares. Describimos estos subgrupos 93

94 Capítulo 5 - Inmunidad mediada por linfocitos T

Microbios intracelulares A Fagocito

Ejemplos

Microbios fagocitados que sobreviven dentro de los fagolisosomas Microbios que se escapan de los fagolisosomas al citoplasma

Bacterias intracelulares: Micobacterias

Listeria monocytogenes Legionella pneumophila

Hongos: Cryptococcus neoformans

Protozoos: Leishmania Trypanosoma cruzi

(B)Célula no fagocítica (p. ej., célula Virus: epitelial) todos

Receptor celular para virus

Rickettsias: todos

Protozoos: Plasmodium falciparum Cryptosporidium parvum

Microbios que infectan células no fagocíticas FIGURA 5-1 Tipos de microbios intracelulares combatidos por la inmunidad mediada por el linfocitoT. A. Los mi­ crobios pueden ser ingeridos por los fagocitos y sobrevivir dentro de vesículas (fagolisosomas) o escapar al citoplasma, donde no son sensibles a los mecanismos microbicidas de los fagocitos. B. El virus puede unirse a receptores en muchos tipos celulares, incluidas células no fagocíticas, y replicarse en el citoplasma de las células infectadas. Algunos virus establecen infecciones en las que se producen proteínas víricas en las células infectadas (no mostrado).

de linfocitos T y sus funciones más adelante en este capítulo y en el capítulo 6. Las principales funciones de los linfocitos T -acti­ vación de los fagocitos, muerte de las células infectadas y colaboración con los linfocitos B- re­ quiere que los linfocitos T interaccionen con otras células, que pueden ser fagocitos, células infectadas del huésped o linfocitos B. Debe recordarse que la especificidad de los linfocitos T contra los péptidos mostrados por las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) asegura que los linfo­ citos T solo puedan ver y responder a los antígenos asociados a otras células (v. capítulos 3 y 4). Este capítulo expone la forma en que los linfocitos T son activados gracias al reconocimiento de los antígenos asociados a células y otros estímulos. Abordaremos las siguientes cuestiones: • ¿Qué señales son necesarias para activar a los lin­ focitos T y qué receptores celulares se usan para detectar y responder a las mismas? • ¿Cómo se convierten los pocos linfocitos T vír­ genes específicos contra cualquier microbio en el gran número de linfocitos T efectores con

funciones especializadas y capaces de eliminar diversos microbios? • ¿Qué moléculas producen los linfocitos T que median sus comunicaciones con otras células, como los macrófagos, los linfocitos B y otros leucocitos? Tras describir cómo los linfocitos T reconocen y res­ ponden a los antígenos de los microbios asociados a las células, en el capítulo 6 exponemos cómo actúan estos linfocitos T para eliminarlos.

FASES DE LAS RESPUESTAS DEL LI Los linfocitos T vírgenes reconocen antígenos en los órganos linfáticos periféricos, lo que estimula su proliferación y diferenciación en células efectoras y de memoria, y las células efectoras son activadas por los mismos antí­ genos en los tejidos periféricos u órganos lin­ fáticos (fig. 5-2). Los linfocitos T vírgenes expresan

receptores para el antígeno y correceptores que ac­ túan reconociendo células que contienen microbios

Capítulo 5 - Inmunidad mediada por linfocitos

T 95

Inducción de la respuesta

Linfocitos ,CD8+

/

Linfocitos T \\ CD4+

Reconocimiento del antígeno en órganos linfáticos

Expansión y diferenciación del linfocito T

LinfocitosT LinfocitosT

gg,°,es®4

Los linfocitos T diferenciados entran en la circulación Migración de linfocitos T efectores y otros leucocitos al lugar de infección

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Células con microbios intracelulares

Los linfocitos T efectores se encuentran con los antígenos en los tejidos periféricos Activación de linfocitos T efectores

Activación del leucocito (inflamación); fagocitosis y muerte de microbios

Muerte por los LTC de la célula infectada

Funciones efectoras del linfocito T

FIGURA 5-2 Fases de inducción y efectora de la inmunidad celular. 1) Inducción de la respuesta: los linfocitosT CD4+ y CD8+ vírgenes reconocen péptidos que derivan de antígenos proteínicos y son presentados por células presentadoras de antígenos en los órganos linfáticos periféricos. Los linfocitosT reciben un estímulo para proliferar y se diferencian en células efectoras, muchas de las cuales entran en la circulación. 2) Migración de los linfocitosT efectores y de otros leucocitos a la zona del antígeno: los linfocitosT efectores y otros leucocitos migran a través de los vasos sanguíneos a los tejidos periféricos mediante su unión a las células endoteliales que han sido activadas por citocinas producidas en respuesta a la infección de dichos tejidos. 3) Funciones efectoras del linfocitoT: los linfocitosT CD4+ reclutan y activan a los fagocitos para que des­ truyan los microbios, y los linfocitosT citotóxicos (LTC) CD8+ matan a las células infectadas.

96 Capítulo 5 - Inmunidad mediada por linfocitos T

Reconocimiento Art¡var¡ón Expansión D¡fprpnr¡ar¡ón del antígeno Actlvacion clonal uiterenciacion

Funciones efectoras

Linfocito T efector (CD4+ cooperador o CD8+ LTC)

virgen (CD4+ o CD8+)

CD4+: activación de macrófagos, linfocitos B, otras células CD8+: muerte de células infectadas; activación del macrófago

Linfocito T de memoria (CD4+ o CD8+) Órganos linfáticos

Tejidos periféricos

FIGURA 5-3 Pasos en la activación de los linfocitosT. Los linfocitosT vírgenes reconocen antígenos peptídicos asociados al complejo principal de histocompatibilidad (CPH) mostrados en las células presentadoras de antígenos (CPA) y otras señales (no mostradas). Los linfocitosT responden produciendo citocinas, como la interleucina 2 (IL-2), y expresando receptores para las mismas, lo que lleva a una vía autocrina de proliferación celular. El resultado es la expansión clonal de los linfocitosT. Parte de la descendencia se diferencia en células efectoras, que sirven a varias funciones en la inmunidad celular, y células de memoria, que sobreviven durante períodos largos. lh2R, receptor para la interleucina 2; LTC, linfocitoT citotóxico.

pero que son incapaces de realizar las funciones efectoras necesarias para eliminarlos. Las célu­ las efectoras diferenciadas sí pueden desarrollar estas funciones, que llevan a cabo en los órganos linfáticos y en los tejidos periféricos no linfáticos. En este capítulo nos centraremos en las respuestas de los linfocitos T vírgenes a los antígenos, así como en la generación de células efectoras. Las funciones de los linfocitos T efectores en la IC se describen en el capítulo 6, y las funciones de los linfocitos T cooperadores en las respuestas de anticuerpos, en el capítulo 7. Las respuestas de los linfocitos T vírgenes a los antígenos microbianos asociados a célu­ las constan de una serie de pasos secuenciales que dan lugar a un incremento del número de linfocitos T específicos contra el antígeno y a la conversión de los linfocitos T vírgenes en cé­ lulas efectoras y de memoria (fig. 5-3). Una de las primeras respuestas es la secreción de citocinas,

cuyas múltiples funciones en la IC se describen más adelante en este capítulo. Algunas citocinas estimu­ lan la proliferación de los linfocitos T activados por el antígeno, lo que da lugar a un rápido aumento del número de linfocitos específicos frente al antígeno en un proceso conocido como expansión clonal. Algu­ nos de estos linfocitos activados sufren el proceso de diferenciación, que conduce a la conversión de los

linfocitos T vírgenes en una población de linfocitos T efectores, los cuales eliminan microbios al actuar. Muchos linfocitos T efectores abandonan los órganos linfáticos, entran en la circulación y migran a cual­ quier lugar de infección, donde pueden erradicarla. Algunos, sin embargo, pueden permanecer en el ganglio linfático y actuar en él para erradicar las células infectadas en ese lugar o proporcionar señales a los linfocitos B que promueven las respuestas de anticuerpos contra los microbios. Parte de la des­ cendencia de los linfocitos T que ha proliferado en respuesta al antígeno evoluciona a linfocitos T de memoria, que tienen una vida larga y dejan de ser funcionales, circulan durante meses o años y están listos para responder rápidamente al exponerse de nuevo al mismo microbio. A medida que los linfoci­ tos T efectores matan al microorganismo infeccioso, también se eliminan los estímulos que desencadena­ ron su expansión y diferenciación. Como resultado de ello, la mayoría de las células del clon de linfocitos específicos frente al antígeno expandido mueren, con lo que el sistema vuelve a un estado de reposo, en el que las células de memoria son lo que queda de la respuesta inmunitaria. Esta secuencia de episodios es la misma en los linfocitos T CD4+ y CD8+, aunque ambos tipos presentan importantes diferencias en lo que a propiedades y funciones efectoras se refiere, como se expone más adelante.

Capítulo 5 - Inmunidad mediada por linfocitos T

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

La migración regulada a través de varios tejidos es central para la función de los linfocitos T. Como se indica en capítulos anteriores, los linfocitos T vírgenes recirculan constantemente a través de los órganos linfáticos periféricos en busca de antígenos proteínicos extraños. Los antígenos de los microbios son transportados desde sus sitios de entrada hasta las mismas regiones de los órganos linfáticos perifé­ ricos a través de las cuales recirculan los linfocitos T vírgenes. En estos órganos, los antígenos son proce­ sados y mostrados en moléculas del CPH situadas en las células dendríticas, las células presentadoras de antígenos (CPA) que mejor estimulan a los linfocitos T vírgenes (v. capítulo 3). Cuando un linfocito T reconoce un antígeno, es detenido temporalmente en la célula dendrítica e inicia un programa de acti­ vación. Tras finalizar esta, las células pueden aban­ donar el órgano linfático y migrar, preferentemente al tejido inflamado, la fuente original del antígeno. El control de esta migración dirigida se aborda en el capítulo 6. Con esta visión general procederemos a des­ cribir los estímulos necesarios para la activación y regulación del linfocito T. Son cruciales tres tipos de estímulos para que se produzca la activación com­ pleta del linfocito T: el reconocimiento del antígeno inicia el proceso, la coestimulación maximiza la res­ puesta, y las citocinas amplifican la respuesta y la dirigen a lo largo de diversas vías de diferenciación especializadas. Más adelante describimos las señales bioquímicas que genera el reconocimiento del antí­ geno y que se traducen en las respuestas biológicas de los linfocitos.

97

proporciona la señal iniciadora, o primera, para la activación del linfocito T (fig. 5-5). El TCR ex­ presado en todos los linfocitos T CD4+ y CD8+ consta

de una cadena a y una fi, y ambas participan en el reconocimiento del antígeno (v. capítulo 4, fig. 4-6). (Un pequeño subgrupo de linfocitos T expresa un TCR compuesto de las cadenas -y y 8.) El TCR de un linfocito T específico contra un péptido extraño (p. ej., microbiano) reconoce el péptido mostrado y, a la vez, aminoácidos de la molécula del CPH localizados alrededor de la hendidura de unión al péptido. Todos los linfocitos T maduros restringi­ dos por el CPH expresan CD4 o CD8, ambos conocidos como correceptores porque actúan con el TCR para unirse a moléculas del CPH. En el momento en que el TCR está reconociendo el complejo péptido-CPH, CD4 o CD8 reconoce las moléculas de las clases II o I del CPH, respectivamente, en una zona separada de la hendidura de unión al péptido. Como se expone en el capítulo 3, cuando la CPA ingiere antígenos proteínicos del medio extracelular en vesículas, estos antígenos son procesados en péptidos que se muestran en moléculas de la clase II del CPH. Por el contrario, los antígenos proteínicos presentes en el citosol son procesados en péptidos que se muestran en moléculas de la clase I del CPH. De este modo, los linfocitos T CD4+ reconocen antígenos ingeridos de microbios extracelulares, y los linfocitos T CD8+, péptidos derivados de antígenos citosólicos o nu­ cleares. La especificidad de CD4 y CD8 por diferentes clases de moléculas del CPH y las distintas vías de procesamiento de los antígenos vesiculares y cito­ sólicos aseguran que diversas clases de linfocitos T respondan y defiendan contra diferentes tipos de microbios (v. fig. 3-17). Es preciso que el TCR y su correceptor se unan simultáneamente a sus ligandos RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO para que la respuesta del linfocito T se inicie, y es Y COESTIMULACIÓN probable que sean necesarios múltiples TCR para que el linfocito T se active. Una vez cumplidas estas El inicio de las respuestas del linfocito T requiere que condiciones, el linfocito T comienza su programa de múltiples receptores de los linfocitos T reconozcan activación. ligandos en la CPA. El receptor del linfocito T (TCR) Las señales bioquímicas que conducen a la reconoce antígenos peptídicos asociados al CPH, los activación del linfocito T son desencadenadas correceptores CD4 o CD8 reconocen las moléculas por un grupo de proteínas ligadas al TCR que del CPH, las moléculas de adherencia fortalecen la forman parte del complejo del TCR y por los unión de los linfocitos T a la CPA y los receptores correceptores CD4 o CD8 (v. fig. 5-5). En los lin­ para los coestimuladores reconocen segundas señales focitos, el reconocimiento del antígeno y la posterior proporcionadas por las CPA (fig. 5-4). A continua­ producción de señales son realizados por diferentes ción, se describen las funciones de estas moléculas en grupos de moléculas. El heterodímero afj del TCR las respuestas del linfocito T a los antígenos. reconoce los antígenos, pero es incapaz de transmitir señales bioquímicas al interior de la célula. El TCR no se asociaaldeCPH forma covalente al complejo de molécu­ Reconocimiento de péptidos asociados las transmembranosas de transmisión de señales que El TCR para el antígeno y el correceptor CD4 o comprende tres proteínas CD 3 y una proteína llama­ CD8 reconocen juntos el complejo de antígeno da cadena £. El TCR, las proteínas CD3 y la cadena £ peptídico y molécula del CPH en la CPA, lo cual componen el complejo del TCR. Aunque el TCR-a y

Capítulo 5 - Inmunidad mediada por linfocitos T

Receptores y moléculas de transmisión de señales del linfocito T CD4+ Transducción de la señal Reconocimiento, del antígeno Transducción de la señal

Ligandos de clase II del CPH expresado por la CPA

j^-[CD4 Péptido TCR

5 Clase II

3

del CPH

CD3 <^¡ lüfr ITAM

, B7-1/ B7-2

CD28 ^............. Z^J=

Adherencia

1ICAM-1

B.

Moléculas de superficie de los linfocitos T

CD3

Función

Ligando

Nombre Expresado en Transducción de la señal por el complejo del TCR

Ninguno

Transducción Ninguno de la señal por el complejo del TCR CD4

Transducción de la señal

Clase II del CPH

Células presentadoras de antígeno

CD8

Transducción de la señal

Clase I del CPH

Todas las células nucleadas

CD28

Transducción de la señal (coestimulación)

B7-1/B7-2

Células presentadoras de antígeno

CTLA-4

Inhibición

B7-1/B7-2

Células presentadoras de antígeno

LFA-1

Adherencia, transducción de la señal

ICAM-1

Células presentadoras de antígeno, endotelio

VLA-4

Adherencia, transducción de la señal

VCAM-1

=Ftf

*

Endotelio

Capítulo 5 - Inmunidad mediada por linfocitos T

99

FIGURA 5-4 Moléculas implicadas en la activación del linfocitoT. A. Principales moléculas de superficie de los linfocitosT CD4+ implicadas en la activación de dichas células y sus correspondientes ligandos en las células presentadoras de antígenos (CPA). Los linfocitosT CD8+ usan la mayor parte de las mismas moléculas, excepto que el receptor del linfocitoT (TCR) reconoce complejos péptido-clase I del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) y el correceptor es CD8, que reconoce la clase I del CPH. Las estructuras de activación del receptor inmunitario basadas en tirosinas (ITAM) son las regiones de las proteínas de transmisión de señales que se fosforilan produce en sus tirosinas y se convierten en puntos de interacción para otras moléculas de transmisión de señales (v. fig. 5-9). El CD3 está compuesto de tres cadenas polipeptídicas, 8, ey 7, dispuestas en dos parejas (8ey-ve); mostramos el CD3 como tres cadenas proteínicas. B. Propiedades importantes de las principales moléculas de superficie de los linfocitosT implicadas en las respuestas funcionales. Las funciones de la mayoría de estas moléculas se describen en este capítulo; el papel de CTLA-4 en la terminación de las respuestas del linfocito T se describe en el capítulo 9. VLA-4, como LFA-1, es una integrina implicada en la unión del leucocito al endotelio (v. capítulo 6). ICAM-1, molécula de adherencia intercelular 1; LFA-1, antígeno asociado a la función del leucocito 1; VLA, antígeno muy tardío.

el TCR-(3 deben variar entre los clones de linfocitos T para reconocer a antígenos diversos, las funciones de transmisión de señales del TCR son las mismas en todos los clones y, por tanto, las proteínas CD3 y la cadena £ son invariables entre diferentes linfocitos T. Los mecanismos de transducción de la señal por estas proteínas del complejo del TCR se describen más adelante en este capítulo. Los linfocitos T también pueden activarse de forma experimental con moléculas que se unan al TCR de muchos o de todos los clones de linfocitos T, independientemente de la especificidad por el CPA Clase

_____ ___ ___ ::::::::::::::::::

I

1 del CPH 1

complejo péptido-CPH del TCR. Estos activadores policlonales de los linfocitos T son los anticuerpos es­ pecíficos contra el TCR o las proteínas CD3 asociadas, las proteínas poliméricas ligadoras de hidratos de carbono, como la fitohemaglutinina (PHA), y ciertas proteínas microbianas llamadas superantígenos. A menudo los activadores policlonales se usan como herramientas experimentales para estudiar las res­ puestas del linfocito T y, en el ámbito clínico, para evaluar la función del linfocito T o preparar la propa­ gación de metafases para los análisis cromosómicos. Los superantígenos microbianos pueden provocar una enfermedad inflamatoria sistémica al inducir una li­ beración excesiva de citocinas de muchos linfocitos T. Papel de las moléculas de adherencia en las respuestas del linfocito T

IZZZZZ L

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Las moléculas de adherencia de los linfocitos T reconocen a sus ligandos en las CPA y estabi­ lizan la unión de aquellos a dichas células. La

Transducción de la señal FIGURA 5-5 Reconocimiento del antígeno y ción de la señal durante la activación del linfocitoT.

transduc­

Diferentes moléculas del linfocito T reconocen al antígeno y producen señales bioquímicas hacia el interior de la célula como resultado de dicho reconocimiento. Las proteínas CD3 y £ están unidas de forma no covalente a las cadenas a y p del receptor del linfocitoT (TCR) mediante interacciones entre aminoácidos cargados en los dominios transmembranosos de estas proteínas (no mostrado). La figura ilustra un linfocitoT CD4+; las mismas interacciones participan en la activación de los linfoci­ tosT CD8+, excepto en que el correceptor es CD8 y el TCR reconoce un complejo péptido-molécula de clase I del CPH. CPA, célula presentadora de antígeno; CPH, complejo principal de histocompatibilidad.

mayor parte de los TCR se unen a complejos péptidoCPH, contra los cuales son específicos con baja afini­ dad. Una posible razón de este débil reconocimiento es que los linfocitos T sufren una selección positiva durante su maduración, gracias al reconocimiento débil del CPH propio con péptidos propios y no de antígenos extraños, porque estos antígenos no es­ tán presentes en el timo donde los linfocitos T están madurando (v. capítulo 4). Para inducir una res­ puesta, la unión de los linfocitos T a las CPA debe estabilizarse durante suficiente tiempo como para alcanzar el umbral de producción de señales. Esta función de estabilización la realizan moléculas de adherencia en los linfocitos T que se unen a ligandos expresados en las CPA. Las moléculas de adherencia más importantes pertenecen a la familia de proteí­ nas heterodiméricas (dos cadenas), conocidas como integrinas. La principal integrina del linfocito T im­ plicada en la unión a la CPA es el antígeno asociado a la función del leucocito 1 (LFA-1, del inglés leukocite function-associated antigen 1), cuyo ligando en las CPA se denomina molécula de adherencia intercelular 1 (ICAM-1, del inglés intercellular adhesion molecule 1).

100 Capítulo 5- Inmunidad mediada por linfocitos T

Reconocimiento del antígeno Respuesta del linfocito T

CPA en reposo (que carece de coestimulador)—-

Activación de las CPA por microbios, respuesta inmunitaria innata Linfocitos T efectores

y

S'1IL"¿ de memoria CPA activada: aumento de la expresión de coestimuladores, secreción de citocinas Citocinas (p. ej., IL-12)

W+Wh Proliferación y diferenciación del linfocito T

FIGURA 5-6 Papel de la coestimulación en la activación del linfocitoT. Las células presentadoras de antígeno (CPA) en reposo, que no se han expuesto a los microbios ni a los adyuvantes, pueden presentar antígenos peptídicos, pero no expresan coestimuladores y son incapaces de activar a los linfocitosT vírgenes. Los linfocitosT que reconocen el antígeno sin coestimulación pueden perder la reactividad (hacerse tolerantes) a la posterior exposición al antígeno. Los microbios, así como las citocinas producidas durante las respuestas inmunitarias innatas a los microbios, inducen la expresión de coestimuladores, como las moléculas B7, en las CPA. Los coestimuladores B7 son reconocidos por el receptor CD28 en los linfocitosT vírgenes, lo que proporciona la señal 2. Junto con el reconocimiento del antígeno (señal 1), este reconocimiento inicia las respuestas del linfocitoT. Las CPA activadas también producen citocinas que estimulan la diferenciación de los linfocitosT vírgenes en células efectoras. IL, interleucina.

En los linfocitos T vírgenes en reposo, que son cé­ lulas que no han reconocido antes al antígeno ni han sido activadas por él, la integrina LFA-1 está en un es­ tado de baja afinidad. El reconocimiento del antígeno por un linfocito T aumenta la afinidad de su LFA-1. Por tanto, una vez que un linfocito T identifica al antí­ geno, aumenta la fuerza de su unión a la CPA a la que presenta ese antígeno, lo que proporciona un asa de retroalimentación positiva. Así, la adherencia mediada por integrinas es fundamental para la capacidad de los linfocitos T de unirse a una CPA a la que mues­ tre los antígenos microbianos. Las integrinas también desempeñan una función importante en la dirección de la migración de los linfocitos T efectores y otros leu­ cocitos desde la circulación a los lugares de infección. Este proceso se describe en los capítulos 2 y 6. Papel de la coestimulación en la activación del linfocito T La activación completa de los linfocitos T de­ pende del reconocimiento no solo del antígeno,

sino también de coestimuladores en las CPA

(fig. 5-6). Ya nos hemos referido a los coestimuladores como segundas señales para la activación del linfocito T (v. capítulos 2 y 3). El término coestimulador deriva del hecho de que estas moléculas proporcionan es­ tímulos a los linfocitos T que actúan junto a la estimu­ lación ejercida por el antígeno. Los coestimuladores mejor definidos de los linfocitos T son dos proteínas relacionadas, B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86), ambas con expresión en las CPA y que aumenta cuando estas cé­ lulas se encuentran con los microbios. Estas proteínas B7 son reconocidas por un receptor llamado CD28, expresado en casi todos los linfocitos T. La unión del CD28 de los linfocitos T al coestimulador B7 de las CPA genera señales en los linfocitos T que trabajan junto a las señales generadas por el reconocimiento por el TCR del antígeno presentado por las proteínas del CPH de la misma CPA. Las señales mediadas por el receptor CD28 son esenciales para que se produzcan las respuestas de los linfocitos T vírgenes: sin las inte­ racciones CD28-B7, el reconocimiento del antígeno por el TCR es insuficiente para activar al linfocito T.

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Capítulo 5 - Inmunidad mediada por linfocitos T

La necesidad de la coestimulación asegura que los linfocitos T vírgenes sean activados completamente por los antígenos microbianos y no por sustancias extrañas inocuas (o por antígenos propios), porque, como se indicó anteriormente, los microbios estimu­ lan la expresión de los coestimuladores B7 en la CPA. Otro grupo de moléculas que participan en las res­ puestas del linfocito T son el ligando del CD40 (CD40L, o CD 154) en los linfocitos activados T y el CD40 en las CPA. Estas moléculas no aumentan directamente la activación del linfocito T. En cambio, el CD40L ex­ presado en un linfocito T estimulado por un antígeno se une al CD40 en la CPA, a la que activa para que exprese más coestimuladores B7 y secrete citocinas (p. ej., interleucina 12 [IL-12]) que potencien la dife­ renciación del linfocito T. De este modo, la interacción CD40L-CD40 promueve la activación de los linfocitos T al hacer más capaces de estimularlos a las CPA. El papel de la coestimulación en la activación del linfocito T explica una observación mencionada en capítulos previos. Los antígenos proteínicos, como los usados en las vacunas, no activan las respuestas inmunitarias dependientes del linfocito T, a no ser que esos antígenos sean administrados junto con sustancias que activen a las CPA, especialmente a las células dendríticas. Tales sustancias se llaman adyuvantes y funcionan sobre todo induciendo la expresión de coestimuladores en las CPA y estimu­ lando a estas para que secreten citocinas que activen a los linfocitos T. La mayoría de los adyuvantes son productos de los microbios (p. ej., micobacterias muertas) o sustancias que se parecen a los microbios y se unen a receptores de reconocimiento del patrón del sistema inmunitario innato, como los receptores de tipo toll (v. capítulo 2). Así, los adyuvantes en­ gañan al sistema inmunitario para que responda a los antígenos proteínicos purificados en una vacuna como si formaran parte de microbios infecciosos. Aún no se comprenden totalmente la naturaleza y la biología de los coestimuladores, y queda mucho por aprender sobre la regulación y las funciones de esta familia de proteínas. Estos aspectos tienen una importancia práctica, porque aumentar la expresión de los coestimuladores puede ser útil para estimular respuestas de linfocitos T (p. ej., contra los tumores) y es posible que el bloqueo de los coestimuladores sea una estrategia para inhibir respuestas no deseadas. Se utilizan fármacos que bloquean las interacciones B7:CD28 en el tratamiento de la artritis reumatoide, de otras enfermedades inflamatorias y del rechazo del injerto, y se están estudiando anticuerpos que bloquean las interacciones CD40:CD40L en enfer­ medades inflamatorias y en receptores de trasplantes para reducir o evitar el rechazo del injerto. Las proteínas homologas del CD28 también son fundamentales para limitar y terminar

101

De este modo, dife­ rentes miembros de la familia del CD28 participan en la activación e inhibición de los linfocitos T. Los prototipos de receptores inhibidores son CTLA-4, que, como CD28, reconoce B7-1 y B7-2 en las CPA, y PD-1 (del inglés programmed [cell] death protein 1, «proteína de muerte [celular] programada 1 »), que reconoce ligandos diferentes pero con relación es­ tructural en muchos tipos celulares. CTLA-4yPD-l se inducen en los linfocitos T activados y la eliminación génica de estas moléculas en ratones da lugar a una expansión excesiva del linfocito y a enfermedades autoinmunitarias. CTLA-4 y PD-1 también participan en la inhibición de las respuestas a algunos tumores, y PD-1 inhibe las respuestas a algunas infecciones víricas crónicas. Estos descubrimientos son la base del uso de los anticuerpos que bloquean CTLA-4 o PD-1 para aumentar las respuestas inmunitarias a los tumores en los pacientes con cáncer. El papel de estos receptores inhibidores para mantener la falta de respuesta a los antígenos propios se expone en el capítulo 9. las respuestas inmunitarias.

Estímulos para la activación de los linfocitos T CD8+ La activación de los linfocitos T CD8+ se ve estimulada por el reconocimiento de pépti­ dos asociados a la clase I del CPH y requiere la coestimulación o linfocitos T cooperadores (fig. 5-7). Las respuestas de los linfocitos T CD8 + y CD4+ pueden ser diferentes en varios aspectos. Una

característica única de la activación del linfocito T CD8 + es que su inicio a menudo exige que un an­ tígeno citoplásmico de una célula (p. ej., células infectadas por virus) presente de forma cruzada las células dendríticas (v. fig. 3-16). Otra característica de los linfocitos T CD8 + es que, para que se produzca su diferenciación en linfocitos T citotóxicos (LTC) muy activos y en células de memoria, puede ser necesaria la activación concomitante de los linfocitos T CD4+ cooperadores. Cuando las células dendríticas ingieren células infectadas por virus, las CPA pueden presentar antígenos del citosol o de vesículas, en cuyo caso formarían complejos con moléculas de la clase I o II, respectivamente, del CPH. De este modo, tanto los linfocitos T CD8 + como los CD4+ específicos contra los antígenos víricos se activan muy cerca los unos de los otros. Los segundos pueden producir citocinas o moléculas de membrana que ayuden a activar a los linfocitos T CD8 +. En este requisito de los linfocitos T cooperadores en las respuestas del linfocito T CD8 + probablemente se encuentre la ex­ plicación de las respuestas de LTC defectuosas frente a muchos virus en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que mata linfocitos T CD4+ pero no CD8 +. Las respuestas de

102 Capítulo 5 - Inmunidad mediada por linfocitos T

Célula dendrítica o célula tisular infectada por microbio

LOS linfocitos T CD8+ y CD4+ reconocen el antígeno presentado por la CPA

Célula tisular — 9 é l 4 ] a v Célula fagocitada inflaría Celula infectada dendrítica / _ ... efector, Coestimulador infectada fagocitada por CPA del huésped <

LTC

=>

o* °-<5 Citocinas

Linfocito CD8+

Expansión clonal y diferenciación de linfocitosT CD8+

Linfocito T CD4+ cooperador FIGURA 5-7 Activación de los linfocitosT CD8*. Las células presentadoras de antígenos (CPA), principalmente las células dendríticas, pueden ingerir células infectadas y presentar antígenos microbianos a los linfocitosT CD8+ (presentación cruzada) y a los linfocitosT CD4+ coope­ radores. A veces, las CPA pueden infectarse y presentar antígenos directamente (no mostrado). Los linfocitosT cooperadores producen, entonces, citocinas que estimulan la expansión y diferenciación de los linfocitosT CD8+. Se ha propuesto también que los linfocitos cooperadores pueden activar a las CPA para convertirlas en estimuladores potentes de los linfocitosT CD8+ (no mostrado). LTC, linfocitosT citotóxicos.

LTC a algunos virus no parecen precisar la ayuda de los linfocitos T CD4+. Una vez descritos los estímulos necesarios para activar a los linfocitos T vírgenes, consideraremos a continuación las vías bioquímicas desencadenadas por el reconocimiento del antígeno y otros estímulos.

redistribución ordenada de otras proteínas en las membranas de la CPA y del linfocito T en el punto del contacto intercelular, de modo que el comple­ jo del TCR, los correceptores CD4/CD8 y el CD28 se unen en el centro, y las integrinas se mueven para formar un anillo periférico. Se considera que es­ ta redistribución de las moléculas de transmisión de señales y de adherencia es la responsable de la VÍAS BIOQUÍMICAS DE ACTIVACIÓN inducción óptima para activar las señales del linfo­ DEL LINFOCITO T cito T. La región de contacto entre la CPA y el linfocito T, incluidas las proteínas de membrana redistribuidas, Tras el reconocimiento de antígenos y coes­ se conoce como sinapsis inmunitaria. Aunque la sinapsis se describió por primera vez como el lugar de timuladores, los linfocitos T expresan pro­ teínas que participan en la proliferación, la transducción de las señales activadoras, puede servir a otras funciones. Algunas moléculas efectoras y ci­ diferenciación y las funciones efectoras de las tocinas pueden ser secretadas a través de esta región, células (fig. 5-8). Los linfocitos T vírgenes que no se encuentran con el antígeno producen muy pocas lo que evita su difusión y asegura que se dirijan a la proteínas. A los pocos minutos del reconocimiento CPA. También se reclutan en la sinapsis enzimas que del antígeno, se observa la transcripción de genes sirven para degradar o inhibir las moléculas de trans­ nuevos y la síntesis de proteínas en los linfocitos T misión de señales, de modo que puede participar en activados. Estas proteínas recién expresadas me­ la terminación de la activación del linfocito. dian muchas de las consiguientes respuestas de los Los correceptores CD4 y CD8 facilitan la produc­ ción de señales a través de una tirosina cinasa de linfocitos T. proteínas, llamada Lck, que está unida de forma no Las vías bioquímicas que ligan el reconoci­ miento del antígeno con las respuestas del lin­ covalente a la cola citoplásmica de estos correcepto­ focito T consisten en la activación de enzimas, res. Como se expone en el capítulo 4, varias proteí­ nas transmembranosas de transmisión de señales se el reclutamiento de proteínas adaptadoras y la producción de factores de transcripción ac­ asocian al TCR, incluidas las cadenas CD3 y £. Estas contienen estructuras, cada una con dos tirosinas, tivos (fig. 5-9). Estas vías bioquímicas comienzan cuando los complejos TCR y el correceptor adecuado llamadas estructuras de activación del receptor se reúnen tras la unión de complejos CPH-péptido inmunitario basadas en tirosinas (ITAM, del in­ en la superficie de la CPA. Además, se produce una glés immunoreceptor tyrosine-based activation motif), que

Capítulo 5 - Inmunidad mediada por linfocitos T

103

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

FIGURA 5-8 Proteínas producidas por los linfocitosT estimulados por el antígeno. El reconocimiento del antígeno por los linfocitosT da lugar a la síntesis y expresión de diversas proteínas, de las que se muestran algunos ejemplos. La cinética de la producción de estas proteínas son aproximaciones y puede variar en diferentes linfocitosT y con diferentes tipos de estímulos. No se muestran los posibles efectos de la coestimulación sobre los patrones o la cinética de la expresión génica. c-Fos es un factor de transcripción; la interleucina 2 (IL2) es una citocina que funciona como un factor de crecimiento para los linfocitosT; el CD69 es un marcador de la activación del linfocitoT implicado en la migración celular; el ligando del CD40 es una molécula efectora de los linfocitosT

son fundamentales para la producción de señales. Lck, que se acerca al complejo del TCR gracias a las moléculas CD4 o CD8 , produce la fosforilación de las tirosinas que se encuentran dentro de las ITAM de las proteínas CD 3 y Las ITAM fosforiladas de la cadena £ se convierten en punto de interacción de tirosina cinasas llamadas ZAP-70 (proteína de 70 kD asociada a zeta), que también son fosforiladas por Lck y por ello adquieren actividad enzimática. La ZAP-70 activa da lugar, entonces, a la fosforilación de varias proteínas adaptadoras y enzimas, que se ensamblan cerca del complejo del TCR y median el envío adicional de señales. Las principales vías de transmisión de señales ligadas a la fosforilación de la cadena £ y de la ZAP-70 son la vía de calcio-factor nuclear de los linfocitos T activados (NFAT, del in­ glés nuclear factor of activated T cells), las vías de las cinasas de proteínas activadas por el mitógeno (MAP, del inglés mitogen-acivated protein) Ras y Rae, la vía proteína-cinasa C (PKC0)-faetor nuclear kB (NF-kB, del inglés nuclear factor kB) y la vía de la fosfatidilinositol-3 (PI-3)-cinasa. El NFAT es un factor de transcripción presente en la forma fosforilada inactiva en el citoplasma de los linfocitos T en reposo. La activación de NFAT y su paso al núcleo dependen de la concentración de iones de calcio (Ca2+) en la célula. Esta vía de transmisión de señales empieza con la fosforilación mediada por ZAP-70 y la activación de una enzi­

ma llamada fosfolipasa C7 (PLC--y), que cataliza la hidrólisis de un fosfolípido de inositol de la mem­ brana plasmática denominado fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2 )- Un producto de la escisión de PIP2 producido por PLC-7 , llamado inositol 1,4,5-trifosfato (IP3), se une a los receptores para el IP3 en la membrana del retículo endoplásmico (RE) y es­ timula la liberación de Ca2+, lo que eleva la concen­ tración citosólica de Ca2+. En respuesta a la pérdida de calcio de los depósitos intracelulares, se abre un canal del calcio de la membrana plasmática, lo que lleva a la entrada del Ca2+ extracelular en la célula y que mantiene la concentración elevada de Ca2+ durante horas. El Ca2+ citoplásmico se une a una proteína llamada calmodulina y el complejo Ca2 +-calmodulina activa a una fosfatasa conocida como calcineurina. Esta enzima elimina fosfatos del NFAT citoplásmico, lo que posibilita que migre al núcleo, donde se une a los promotores de varios genes y los activa, incluidos los genes que codifican el factor de crecimiento del linfocito T IL-2 y componentes del receptor para esta. Un fármaco llamado ciclosporina se une a la calcineurina e inhibe su actividad fosfatasa y, por tanto, la producción dependiente de NFAT de citocinas por los linfocitos T. Este fármaco se usa ampliamente como inmunodepresor para evitar el rechazo del injerto; su introducción fue uno de los principales determinantes del éxito del trasplante de órganos (v. capítulo 10 ).

104 Capítulo 5- Inmunidad madiada por linfocitos T

CPA

Linfocito T

Inicio de señales mediadas por TCR Activación de PLC-y1

Intermediarios bioquímicos

y\ Ca2+ citosólico' DiaciígliceroP aumentado (DAG)

Intercambio Activación GTP/GDP en de PI3-cinasa Ras, Rae

Ras*GTP,

jL

PIP3

Enzimas activas

Factores de transcripción

1 __________________ 1 FIGURA 5-9 Transducción de las vías de señal en los linfocitosT. El reconocimiento del antígeno por los linfocitosT induce episodios de transmisión de señales tempranos, entre los que se encuentran la fosforilación de las tirosinas de moléculas del complejo del receptor del linfocitoT (TCR) y el reclutamiento de proteínas adaptadoras en la zona de reconocimiento del antígeno por el linfocitoT Estos primeros episodios conducen a la activación de varios intermediarios bioquímicos que, a su vez, activan los factores de transcripción que estimulan la transcripción de genes cuyos productos median las respuestas de los linfocitosT. No se muestran los posibles efectos de la coestimulación en estas vías de transmisión de señales, que se ilustran como independientes entre sí para una mayor simplicidad, pero pueden estar interconectadas en redes más complejas. Akt, proteína cinasa B; AP-1, proteína activadora 1; CPA, célula presentadora de antígeno; ERK, cinasa regulada por la señal extracelular; GTP/GDP, trifosfato/difosfato de guanosina; ITAM, estructura de activación del receptor inmunitario basada en tirosinas; JNK, c-Jun-amino terminal cinasa; mTOR, diana de la rapamicina en células de mamífero; NFAT, factor nuclear de linfocitosT activados; PI-3, fosfatidilinositol-3; PKC, proteína-cinasa C; PLC^yl, 71 isoforma de fosfolipasa C específica del fosfatidilinositol; ZAP-70, proteína de 70 kD asociada a zeta.

Las vías de Ras/Rac-MAP-cinasa compren­ den las proteínas Ras y Rae ligadoras de trifosfato de guanosina (GTP), varias proteínas adaptadoras y una cascada de enzimas que, finalmente, activan a una cinasa de una familia de cinasas de MAP. Estas vías empiezan mediante una fosforilación depen­ diente de ZAP-70 y la acumulación de proteínas adaptadoras en la membrana plasmática, lo que lleva al reclutamiento de Ras o Rae y a su activación por

intercambio de difosfato de guanosina (GDP) unido por GTP. Ras»GTP y Rac»GTP inician diferentes cas­ cadas enzimáticas, lo que conduce a la activación de distintas cinasas de MAP. La última cinasa de MAP de estas vías, llamada cinasa regulada por la señal extracelular (ERK, del inglés extracelular signal-regulated kinase), y la c-Jun-amino terminal (N-terminal) cinasa (JNK, del inglés c-Jun amino ter­ minal kinase) inducen, respectivamente, la expresión

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Capítulo 5 - Inmunidad mediada por linfocitos T

de una proteína llamada c-Fos y la fosforilación de otra proteína llamada c-Jun. Ambas, c-Fos y c-Jun fosforilada, se combinan para formar el factor de transcripción proteína activadora 1 (AP-1, del in­ glés activating protein), que aumenta la transcripción de varios genes del linfocito T. Otra vía importante implicada en las señales pro­ ducidas por el TCR consiste en la activación de la isoforma 0 de la serina-treonina-cinasa, denominada proteína-cinasa C (PKC0) y la activación del factor de transcripción NF-kB. PKC se activa gracias al diacilglicerol, que, como el IP3, se genera mediante una hidrólisis mediada por la PLC de lípidos de inositol de la membrana. PKC0 actúa a través de proteínas adaptadoras reclutadas por el complejo del TCR para activar NF-kB. Este existe en el citoplasma de los linfocitos T en reposo en una forma inactiva, unido a un inhibidor llamado IkB. Las señales inducidas por el TCR, a continuación de PKC0, activan una cinasa que produce la fosforilación de IkB y lo dirige a su destrucción. Como resultado de ello, se libera NF-kB y es trasladado al núcleo, donde promueve la trans­ cripción de varios genes. La transducción de las señales del TCR también afecta a la lípido-cinasa PI-3-cinasa, que produce la fosforilación del PIP2 de la membrana para gene­ rar PIP3. Este último fosfolípido es necesario para la activación de varias dianas cruciales como una serina-treonina-cinasa llamada proteína cinasa B, o Akt, que desempeña muchas funciones, incluido el estímulo de la expresión de proteínas antiapoptósicas y, por tanto, la promoción de la supervivencia de los linfocitos T estimulados por el antígeno. La vía de la PI-3-cinasa/Akt no solo es activada por el TCR, sino también por el CD28 y el receptor para la IL-2. Muy ligado a la vía de Akt está mTOR (del inglés mamma­ lian target of rapamycin, «diana de la rapamicina en células de mamífero»), una serina-treonina-cinasa que participa en la estimulación de la traducción de proteínas, así como en la supervivencia y el creci­ miento celulares. Un fármaco que se une a mTOR y lo inactiva, la rapamicina, se utiliza para tratar el rechazo del injerto. Los diversos factores de transcripción, incluidos NFAT, AP-1 y NF-kB, estimulan la transcripción y la posterior producción de citocinas, receptores para citocinas, inductores del ciclo celular y moléculas efec­ toras como CD40L (v. fig. 5-8). Todas estas señales empiezan con el reconocimiento del antígeno, porque es necesaria la unión del TCR y de los correceptores al antígeno (complejos péptido-CPH) para que la trans­ misión de señales se inicie en los linfocitos T. Como se indicó anteriormente, el reconocimiento de los coestimuladores, como las moléculas B7, por su receptor (CD28) es esencial para las respuestas completas del linfocito T. Las señales bioquímicas

105

transducidas por el CD28 al unirse a los coestimu­ ladores B7 están peor definidas que las desencade­ nadas por el TCR. La unión del CD28 a su ligando probablemente amplifique algunas de las vías de transmisión de señales del TCR que desencadena el reconocimiento del antígeno (señal 1 ) y también inicia un grupo diferente de señales que comple­ mentan las del TCR. Tras haber descrito los estímulos y las vías bioquí­ micas en la activación del linfocito T, expondremos a continuación cómo responden los linfocitos T a los antígenos y se diferencian en células efectoras capaces de combatir a los microbios.

RESPUESTAS FUNCIONALES DE LOS LINFOCITOS T AL ANTÍGE Y LA COESTIMULACIÓN El reconocimiento del antígeno y de los coestimula­ dores por los linfocitos T inicia un conjunto organi­ zado de respuestas que culmina en la expansión de clones de linfocitos específicos contra el antígeno y la diferenciación de los linfocitos T vírgenes en células efectoras y de memoria (v. fig. 5-3). Muchas de las respuestas de los linfocitos T están mediadas por citocinas que secretan los linfocitos T y que actúan sobre estos y sobre muchas otras células implicadas en la defensa inmunitaria. A continuación, se des­ cribe cada componente de las respuestas biológicas de los linfocitos T.

Secreción de citocinas y expresión de receptores para citocinas En respuesta al antígeno y a los coestimuladores, los linfocitos T, especialmente los CD4+, secretan rápidamente diversas citocinas con actividades diferenciadas (fig. 5-10). Las citocinas son un gran

grupo de proteínas que actúan como mediadores de la inmunidad y la inflamación. Ya hemos descrito el papel de las citocinas en las respuestas inmunitarias innatas, que producen sobre todo las células dendríti­ cas y los macrófagos (v. capítulo 2). En la inmunidad adaptativa, las citocinas son secretadas por los linfoci­ tos T, sobre todo por los CD4+. Estas proteínas compar­ ten algunas propiedades importantes (v. fig. 5-10, A), aunque diversas citocinas tienen actividades distintas y desempeñan funciones diferentes en las respuestas inmunitarias (v. fig. 5-10, B). La primera citocina producida por los linfocitos T CD4+, al cabo de 1-2 h desde su activación, es la IL-2. La activación también potencia con celeridad la capacidad de los linfocitos T de unirse a la IL-2 y de responder a ella, con lo que aumenta la

106 Capítulo 5 - Inmunidad mediada por linfocitos T

Propiedades generales de las citocinas del linfocito T

Propiedad

Significado

Producida temporalmente en respuesta al antígeno

Proporciona citocinas cuando las necesita

Suele actuar sobre la misma célula que produce la citocina (autocrina) o sobre células cercanas (paracrina)

Los efectos sistémicos de las citocinas suelen reflejar infecciones graves o autoinmunidad

Pleotropismo: cada citocina tiene Proporciona diversidad a las múltiples acciones biológicas acciones, pero puede limitar la utilidad ciínica de las citocinas debido a efectos no deseados Redundancia: múltiples citocinas El bloqueo de cualquier citocina pueden compartir las mismas o puede no conseguir el efecto similares actividades biológicas deseado J

Acciones biológicas de algunas citocinas del linfocito T

Citocina Acción principal

Fuente(s) celular(es)

Interleucina 2 (IL-2)

Supervivencia, proliferación y diferenciación de linfocitos T efectores y reguladores

Linfocitos T CD4+ y CD8+

IL-4

Cambio de linfocito B a IgE

Linfocitos T CD4+, mastocitos

IL-5

Activación de eosinófilos

Linfocitos T CD4+, mastocitos

Interferon y (IFN-y)

Activación de macrófagos

Linfocitos T CD4+ y CD8+, linfocitos citolíticos naturales

IL-17

Estímulo de inflamación aguda

Linfocitos T CD4+, otras células

TGF-J3

Inhibición de activación del linfocito T; diferenciación de linfocitos T reguladores

Linfocitos T CD4+, muchos otros tipos de células

FIGURA 5-10 Propiedades de las principales citocinas producidas por los linfocitosT CD4+ cooperadores. A. Pro­ piedades generales de todas las citocinas y su importancia. B. Funciones efectoras de ciertas citocinas implicadas en la inmunidad mediada por el linfocitoT. El factor transformador del crecimiento p (TGF-fS) actúa, sobre todo, como un inhibidor de las respuestas inmunitarias; su función se describe en el capítulo 9. Las citocinas de la inmunidad innata se muestran en la figura 2-14. Se proporciona más información sobre estas citocinas y sus receptores en el apéndice II. IgE, inmunoglobulina E.

expresión del receptor de afinidad alta para la IL-2 (fig. 5-11). El receptor para la IL-2 es una molécula de tres cadenas. Los linfocitos T vírgenes expresan dos cadenas de transmisión de señales, pero no la cadena que capacita al receptor para unirse a la

IL-2 con afinidad alta. Al cabo de unas horas de la activación por los antígenos y los coestimuladores, los linfocitos T producen la tercera cadena del receptor y entonces el receptor para la IL-2 com­ pleto ya es capaz de unirse a la IL-2 con fuerza. De

Capítulo 5 - Inmunidad mediada por linfocitos T

Complejo IL-2R(3yc Linfocito T en reposo (virgen)

Activación del linfocito T por antígeno + coestimulador CD28 Coestimulador (B7)

107

IL-2R|3yc

IL-2R de afinidad baja (Kd ~ 10-9 M)

Secreción de IL-2

Expresión de la cadena IL-2Ra; formación del complejo IL-2RaPy de afinidad alta

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Proliferación de linfocitos T inducida por IL-2

este modo, la IL-2 producida por los linfocitos T estimulados por el antígeno se une preferentemente a los mismos linfocitos T y actúa sobre ellos, lo que representa un ejemplo de acción autocrina de las citocinas. Las principales funciones de la IL-2 son estimular la supervivencia y la proliferación de los linfocitos T, lo que da lugar a un incremento del número de linfocitos T específicos frente al antí­ geno; inicialmente, la IL-2 se denominó factor de crecimiento del linfocito T. (La IL-2 es, además, esencial para el mantenimiento de los linfocitos T reguladores y, por tanto, para el control de las res­ puestas inmunitarias, como se expone en el capítu­ lo 9.) Los linfocitos T CD4+ efectores diferenciados producen otras muchas citocinas; más adelante se describen las funciones de algunas de las citocinas más relevantes. Los linfocitos T CD8 + que reconocen el antígeno y los coestimuladores no parecen secretar grandes can­ tidades de IL-2, pero proliferan extraordinariamente durante las respuestas inmunitarias. Puede que el re­ conocimiento del antígeno y la coestimulación sean capaces de impulsar la proliferación de los linfocitos T CD8 + o que los linfocitos T CD4+ cooperadores pro­ porcionen la IL-2 (v. fig. 5-7).

FIGURA 5-11 Papel de la interleucina 2 (IL-2) y de los receptores para la misma en la proliferación de linfocitosT. Los linfocitosT vírgenes

IL-2R de afinidad alta (Kd~ 10-11 m)

expresan el receptor para la IL-2 de afinidad baja (IL-2R), compuesto por las cadenas p y •yC (-yC designa a la cadena 7 común, así lla­ mada porque es componente de receptores para varias citocinas). En la activación por el reconocimiento del antígeno y la coestimu­ lación, las células producen IL-2 y expresan la cadena a del IL-2R, que se asocia a las cadenas |3 y 7C para formar el receptor para la IL-2 de afinidad alta. La unión de la IL-2 a su receptor inicia la proliferación de los linfocitos T que reconocieron el antígeno. CPA, célula presentadora de antígeno.

Expansión clonal Los linfocitos T activados por el antígeno y la coestimulación empiezan a proliferar en 1-2 días, lo que da lugar a la expansión de los clo­ nes específicos frente al antígeno (fig. 5-12).

Esta expansión proporciona rápidamente una gran reserva de linfocitos específicos contra el antígeno a partir de la cual pueden generarse células efectoras que combatan la infección. La magnitud de la expansión clonal es notable, especialmente en el caso de los linfocitos T CD8 +. Antes de la infección, la frecuencia de linfocitos T CD8 + específicos contra cualquier antígeno proteínico microbiano es de alrededor de 1 por cada 10 5 o 106 linfocitos en el cuerpo. En la fase máxima de algunas infecciones víricas, posiblemente al cabo de 1 semana de la infección, hasta el 10 -20 % de todos los linfocitos de los órganos linfáticos pueden ser específicos contra ese virus. Esto significa que los clones específicos contra el antígeno han aumentado más de 10.000 veces, con un tiempo de duplica­ ción estimado de unas 6 h. Resultan sorprendentes varias características de esta expansión clonal. En primer lugar, esta enorme expansión de linfocitos T

108 Capítulo 5 - Inmunidad mediada por linfocitos T

O lo i- 2 w.9 ° E "tí

Expansión clonal

Contracción (homeostasis)

c®-4—' ®oo T5 O (/) 10 4
Linfocitos T CD8+^^ Memoria

7

14

200

Días después de la infección FIGURA 5-12 Expansión y declinación de las respuestas del linfocitoT. Se ilustran el número de linfocitosT CD4+ y CD8+ es­ pecíficos contra varios antígenos, y la expansión clonal y la contracción durante las respuestas inmunitarias. Los números son aproximaciones basadas en estudios de antígenos microbianos y otros modelos en ratones endogámicos; en el ser humano, el número de linfocitos es aproximadamente 1.000 veces mayor.

específicos contra un microbio no se acompaña de un incremento detectable de los linfocitos adyacentes que no reconocen el microbio. En segundo lugar, incluso en infecciones por microbios complejos que contienen muchos antígenos proteínicos, la mayoría de los clones expandidos son específicos solo contra unos pocos péptidos inmunodominantes, a menudo menos de cinco, de ese microbio. Parece que la expansión de los linfocitos T CD4+ es mucho menor que la de los linfocitos CD8 +, probablemente de 100 a 1.000 veces menor. Esta diferencia de magnitud en la expansión clonal de los linfocitos T CD8 + y CD4+ puede reflejar diferencias en sus respectivas funciones. Los LTC CD8 + son células efectoras que matan células infectadas por contacto directo, y pueden ser necesarios muchos LTC para matar a un gran número de células infectadas. Por el contrario, cada linfocito CD4+ efector secreta citoci­ nas que activan a muchas otras células efectoras, de modo que puede ser suficiente un número relativa­ mente pequeño de productores de citocinas. Al cabo de 1-2 semanas de su activación, algunos linfocitos T expandidos se han diferenciado en cé­ lulas efectoras y de memoria, y la mayoría de ellas mueren a medida que los estímulos que iniciaron la respuesta son eliminados. El resultado es la contrac­ ción de los clones expandidos y el retorno al estado basal estable. Este proceso se describe más adelante.

Diferenciación de los linfocitos T vírgen en células efectoras Parte de la descendencia de linfocitos T en prolife­ ración que han sido estimulados por el antígeno se diferencia en células efectoras cuya función es erra­ dicar las infecciones. Este proceso de diferenciación es el resultado de cambios en la expresión génica, como la activación de los genes que codifican las citoci­ nas (en los linfocitos T CD4+) o las proteínas citotóxicas (en los LTC CD8 +). Comienza de forma simultánea a la expansión clonal, y las células efectoras diferen­ ciadas aparecen 3-4 días después de la exposición a los microbios. Como se indicó anteriormente, mu­ chas de estas células abandonan los órganos linfáticos periféricos y migran a la zona de infección. En ella, las células efectoras se encuentran de nuevo con los antígenos microbianos que estimularon su desarrollo y, tras reconocerlos, responden de formas que sirven para erradicar la infección. Las células efectoras de las poblaciones CD4+ y CD8 + realizan diferentes funciones y es mejor describirlas por separado. Algunos linfoci­ tos T CD4+ cooperadores diferenciados migran a los folículos linfáticos en los órganos linfáticos, donde per­ manecen para ayudar a los linfocitos B (v. capítulo 7). Las células efectoras del linaje CD4+ coope­ rador actúan activando a los fagocitos y los linfocitos B mediante la expresión de varias

Capítulo 5 - Inmunidad mediada por linfocitos T

Los linfocitos T CD4+ activan a los macrófagos y los linfocitos B (§) Inmunidad celular

109

Funciones efectoras de los macrófagos y los linfocitos B activados

Macrófago

Linfocito T CD4+ Ligando del CD40

Citocina

Receptor para citocina

Activación del macrófago y muerte de los microbios fagocitados

Inmunidad humoral Linfocito B específico contra el antígeno FIGURA 5-13 Moléculas implicadas en las funciones efectoras de los linfocitos T CD4+ cooperadores. Los linfocitosT CD4+

Linfocito T CD4+

Ligando del CD40

Secreción de anticuerpos con mayores capacidades para neutralizar y eliminar a los antígenos

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

moléculas de superficie y la secreción de cito­ cinas (fig. 5-13). La proteína de la superficie celular

más importante implicada en la función efectora de los linfocitos T CD4+ es el ligando del CD40, un miembro de una gran familia de proteínas con una estructura similar a la de la citocina factor de necrosis tumoral (TNF). El gen CD40L se transcribe en los linfocitos T CD4+ en respuesta al reconocimiento del antígeno y a la coestimulación, y, por ello, el CD40L se expresa en los linfocitos T cooperadores activados. Se une a su receptor, el CD40, que se expresa, sobre todo, en los macrófagos, los linfocitos B y las células dendríticas. La unión del CD40 activa a estas células, por lo que el papel del mismo es importante en la activación de los macrófagos y los linfocitos B por los linfocitos T cooperadores (v. capítulos 6 y 7). La interacción de CD40L en los linfocitos T con el CD40 en las células dendríticas estimula la expresión de

efectores que se han diferenciado en células efectoras expresan CD40L y secretan citocinas. El CD40L se une al CD40 en los macrófagos o los linfocitos B y las citocinas se unen a sus receptores en las mismas células. La combinación de señales producidas por el CD40 y los receptores para citocinas (flechas) activa a los macrófagos en la inmunidad celular (A) y activa a los linfocitos B para que produzcan anticuerpos con un isotipo cambiado de afinidad alta en las res­ puestas inmunitarias humorales (B).

coestimuladores en estas CPA y la producción de citocinas activadoras del linfocito T, lo que cons­ tituye un mecanismo de retroalimentación positivo (amplificación) para la activación inducida por la CPA del linfocito T. Subgrupos de linfocitos T CD4* cooperadores que se distinguen por sus perfiles citocínicos

En la década de los ochenta del siglo xx, el análisis de la producción de citocinas por los linfocitos T coopera­ dores reveló que había subgrupos de linfocitos T CD4+ que tenían funciones distintas y que se distinguían por las citocinas que producían; posteriormente se han definido otros subgrupos. La existencia de estos subgrupos explica cómo el sistema inmunitario res­ ponde de forma diferente a microbios distintos. Por ejemplo, al igual que las micobacterias, los microbios intracelulares son ingeridos por los fagocitos, pero se

110 Capítulo 5- Inmunidad mediada por linfocitos T

Citocinas características

* Linfocito T„1

Reacciones inmunitarias

Defensa del huésped

Papel en las enfermedades

Activación del macrófago; producción de IgG

Microbios intracelulares

Enfermedades autolnmunitarias; daño tisular asociado a infecciones crónicas

Activación del mastocito y el eosinófllo; producción de IgE; activación alternativa del macrófago

Parásitos helmintos

Enfermedades alérgicas

Inflamación neutrofílica y monocítica

Bacterias extracelulares; hongos

Enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias

FIGURA 5-14 Características de subgrupos de linfocitosT CD4' cooperadores. Un linfocitoT CD4+ virgen puede diferenciarse en subgrupos que producen diferentes citocinas y realizan diversas funciones efectoras. En la tabla se resumen las principales diferencias entre los subgruposTH1,TH2 yTH17 de linfocitosT cooperadores. Obsérvese que muchos linfocitosT cooperadores no pueden ser clasificados en estos subgrupos distintos y polarizados. IFN, interferón; Ig, inmunoglobulina; IL, interleucina.

resisten a su acción microbicida intracelular. La res­ puesta inmunitaria adaptativa a tales microbios da lugar a la activación de los fagocitos para que maten a los microbios ingeridos. Por el contrario, los parásitos helmintos son demasiado grandes para ser fagocitados y la respuesta inmunitaria a los mismos está dominada por la producción de anticuerpos inmunoglobulina E (IgE) y por la activación de eosinófilos. El anticuerpo IgE se une a los helmintos y estos son destruidos por los eosinófilos. Ambos tipos de respuestas inmunita­ rias dependen de los linfocitos T CD4+ cooperadores, pero durante muchos años no estuvo claro cómo los mismos eran capaces de estimular tales mecanismos inmunitarios efectores distintos. En la actualidad, sabemos que estas respuestas están mediadas por subpoblaciones de linfocitos T CD4+ efectores con distintas funciones que producen diferentes citocinas, como se describe a continuación. Los linfocitos diferenciarse en células efectoras de citocinas y

T CD4+ cooperadores pueden al menos tres subgrupos de que producen distintos grupos realizan diferentes funciones

(fig. 5-14). Los primeros subgrupos que se definieron fueron denominados linfocitos TH1 y TH2 (para los linfocitos T cooperadores de tipos 1 y 2, respec­ tivamente); más recientemente se ha identificado una tercera población, que se ha llamado linfocitos T 17, porque su citocina distintiva es la IL-17. (Los linfocitos T reguladores, otro subgrupo de linfocitos T CD4+, suprimen las respuestas inmunitarias y se h

describen en el capítulo 9, en el contexto de la to­ lerancia inmunitaria.) El descubrimiento de estas subpoblaciones ha representado un hito importante en la comprensión de las respuestas inmunitarias y proporciona modelos excelentes para el estudio del proceso de diferenciación celular. Sin embargo, debe señalarse que muchos linfocitos T CD4+ activados pueden producir varias mezclas de citocinas y que, por tanto, no pueden ser clasificados fácilmente en estos subgrupos; además, es posible que exista una considerable plasticidad en estas poblaciones, de modo que un subgrupo pueda convertirse en otro en ciertas condiciones. Por otra parte, las citocinas que son características de estos subgrupos pueden ser producidas por otras células diferentes a los linfocitos T CD4+. Las contribuciones de estos otros tipos celu­ lares a la defensa del huésped y a las enfermedades inflamatorias no se conocen del todo, pero son as­ pectos de un considerable interés científico. Funciones de los subgrupos de linfocitos T CD4*

Subgrupo TH1

Los linfocitos Th1 estimulan la ingestión me­ diada por el fagocito y la muerte de los micro­ bios, un componente clave de la IC (fig. 5-15). La

citocina más importante producida por los linfocitos Th1 es el interferón y (IFN-7 ), llamado así porque fue descubierto como una citocina que inhibía la infección vírica o interfería con ella. El IFN-"y es un potente activador de los macrófagos, especialmente

Capítulo 5 - Inmunidad mediada por linfocitos T

111

coestimuladores B7 en los macrófagos y las células dendríticas, lo que puede servir para amplificar las res­ puestas del linfocito T. Subgrupo TH2

Los linfocitos Th2 estimulan la inmunidad in­ dependiente del fagocito y mediada por el eosinófilo, que es especialmente eficaz contra los parásitos helmintos (fig. 5-16). Los linfocitos TH2

Activación clásica del macrófago (aumento de actividad iitica microbiana)

Receptor para el Fe

Opsonización y fagocitosis

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

FIGURA 5-15 Funciones de los linfocitosTH1. Los linfocitos Th1 producen la citocina interferón -y (IFN-y), que activa a los fagocitos para que maten a los microbios fagocitados (vía clásica de activación del macrófago) y estimula la producción de anticuerpos que promueven la ingestión de los microbios por los fagocitos. El papel de los linfocitos Th1 en las respuestas de anticuerpos se ha estudiado mejor en ratones que en el ser humano. CPA, célula presentadora de antígeno.

de la capacidad de los macrófagos de matar microbios ingeridos (activación clásica del macrófago). (Los IFN de tipo I [v. capítulo 2 ] son citocinas antivíricas mu­ cho más potentes que el IFN-7 .) El IFN-7 también es­ timula la producción de isotipos de anticuerpos que promueven la fagocitosis de los microbios, porque estos anticuerpos se unen directamente a los recepto­ res para el Fe del fagocito y activan el complemento, lo que genera productos que se unen a los receptores para el complemento del fagocito (v. capítulo 8 ). Debido a estas acciones del IFN-7 , los linfocitos TH1 son fundamentales para la ingestión y la muerte de los microbios intracelulares en los fagocitos. Los sujetos con mutaciones que afectan a la generación o función de los linfocitos TH1 son sumamente sensi­ bles a las infecciones por tales microorganismos, especialmente por micobacterias atípicas, que son frecuentes en el ambiente y no suelen ser patógenos para las personas sanas. El IFN-"y también estimula la expresión de moléculas de la clase II del CPH y de

producen IL-4, que estimula la producción de anti­ cuerpos IgE, e IL-5, que activa a los eosinófilos. La IgE activa a los mastocitos y se une a los eosinófilos. Estas reacciones dependientes de la IgE y mediadas por el mastocito y el eosinófilo son importantes en la muerte de los parásitos helmintos. La IgE cubre los helmintos; los eosinófilos se unen a la IgE, se activan y liberan el contenido de sus gránulos, y las enzimas de estos últimos matan a los parásitos. Además, algunas de la citocinas producidas por los linfocitos Th2, como la IL-4 y la IL-13, promueven la expulsión de los parásitos de los órganos mucosos e inhiben la entrada de los microbios al estimular la secreción de moco. Las citocinas de los linfocitos TH2 también activan a los macrófagos. Al contrario que la activación mediada por TH1, que potencia la capa­ cidad de los macrófagos de matar a los microbios, la activación del macrófago mediada por TH2 estimula otras funciones, como la síntesis de proteínas de la matriz extracelular implicadas en la reparación tisular. Este tipo de respuesta se conoce como activa­ ción alternativa del macrófago (v. fig. 2-10). Algunas de las citocinas producidas por los linfocitos TH2, co­ mo la IL-4, la IL-10 y la IL-13, inhiben las actividades microbicidas de los macrófagos y así suprimen la inmunidad mediada por los linfocitos TH1. Por tanto, la eficacia de las respuestas inmunitarias celulares contra un microbio puede estar determinada por un equilibrio entre la activación de los linfocitos Tjl y Th2 en respuesta a ese microbio. Volveremos a esta idea y a su importancia en las enfermedades infecciosas en el capítulo 6 . Subgrupo TH17

Los linfocitos Th17 inducen la inflamación, que actúa destruyendo bacterias y hongos ex­ tracelulares, al mismo tiempo que puede con­ tribuir a varias enfermedades inflamatorias

(fig. 5-17). Este subgrupo, que secreta IL-17 e IL-22, se descubrió debido a su participación en modelos animales de enfermedades inmunitarias (esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide) y cada vez se le implica más en estas enfermedades en el ser humano. Los linfocitos TH17 secretan citocinas que reclutan leucocitos, sobre todo neutrófilos pero también monocitos, en los lugares de reconocimiento del antígeno. Por tanto, estas

112 Capítulo 5- Inmunidad mediada por linfocitos T

Helmintos o antígenos proteínicos

Linfocito T CD4+ virgen

Macrófago

FIGURA 5-16 Funciones de los linfocitosTH2. Los linfocitosTH2 producen las citocinas interleucina 4 (IL4), que estimula la producción de anticuerpos inmunoglobulina E (IgE), e IL-5, que activa los eosinófilos. La IgE participa en la activación de los mastocitos por los antígenos proteínicos y cubre a los helmintos, y los eosinófilos destruyen a los helmintos. Los linfocitos Th2 estimulan la producción de otros isotipos de anticuerpos que pueden neutralizar a los microbios y las toxinas, pero no opsonizan a los microbios para la fagocitosis ni activan al complemento por la vía clásica. CPA, célula presentadora de antígeno.

células son importantes en la defensa contra infeccion.es bacterianas y micóticas extracelulares. Las mutaciones de los genes implicados en el desarrollo y las funciones de estas células dan lugar a una mayor sensibilidad a las infecciones bacterianas y micóticas, en particular a la candidiasis mucocutánea. Desarrollo de los subgrupos TH1, T„2 y TH17

La generación de estos subgrupos está regula­ da por los estímulos que los linfocitos T CD4+ vírgenes reciben cuando se encuentran con an­ tígenos microbianos (fig. 5-18). Varios principios

importantes subyacen a estas vías de diferenciación. En primer lugar, cada subgrupo es inducido por los tipos de microbios contra los que está mejor dise­ ñado. Esto es un ejemplo excelente de cómo la res­ puesta inmunitaria adaptativa se especializa para proteger contra una variedad enorme de microbios. En segundo lugar, las señales más importantes para la diferenciación de linfocitos T CD4+ vírgenes en diferentes subgrupos de células efectoras son las citocinas producidas por las CPA y otras células en el momento de la estimulación antigénica. El grupo de citocinas secretado por la CPA variará en función

Capítulo 5 - Inmunidad mediada por linfocitos T

Bacterias

Linfocito T CD4+ virgen Proliferación y diferenciación Linfocitos

TH17

Células tisulares

113

un subgrupo distinto. En la figura 5-18 se muestran ejemplos de estos factores de transcripción, de los que los más importantes para estos tres subgrupos son T-bet, GATA-3 y ROR7 T para TH1, TH2 y TH17, respectivamente. Estos actúan de forma coordinada con factores de transcripción denominados trans­ ductores de la señal y activadores de la transcripción (STAT, del inglés signal transducers and activators of transcription) inducidos por citocinas. Se está inves­ tigando intensamente cómo estos reguladores de la transcripción determinan las vías de diferenciación y cómo pueden ser inhibidos terapéuticamente. Ade­ más, aunque nosotros recalcamos que existen vías de diferenciación únicas, las pruebas indican que las células de un subgrupo pueden convertirse en otro bajo la influencia de las citocinas. Se desconoce la extensión y el significado de tal interconversión. Diferenciación TH1

Quimiocinas, TNF, IL-1, IL-6, CSF Péptidos antimicrobianos

V Inflamación, respuesta de neutrófilos

Aumento de la función de barrera

FIGURA 5-17 Funciones de los linfocitos TH17. Los lin­ focitos Th17 producen la citocina interleucina 17 (IL17), que induce la producción de quimiocinas, y otras citocinas de varias células, y estas reclutan neutrófilos (y monocitos, no mostrados) en la zona de inflama­ ción. Algunas de las citocinas producidas por los linfocitos H 7, sobre todo la actúan manteniendo la función de barrera epitelial en el intestino y en otros tejidos. CPA, célula presentadora de antígeno; CSF, fac­ tores estimuladores de colonias; TNF, factor de necrosis tumoral.

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

IL22,

T1

de los tipos de microbios; por tanto, las vías de di­ ferenciación del linfocito T CD4+ y los subgrupos de linfocitos T efectores generados están determinados por la naturaleza de la infección. En tercer lugar, cada subgrupo de linfocitos T efectores produce citocinas que se amplifican a sí mismas e inhibe a los otros subgrupos. De este modo, cada tipo de res­ puesta se polariza progresivamente con el estímulo prolongado. En cuarto lugar, la diferenciación de es­ tos subgrupos se asocia a la activación de factores de transcripción que estimulan la producción de varias citocinas. Además, los cambios epigénicos en los loci de los genes de las citocinas dan lugar al compromiso en un perfil de citocinas particular y, por tanto, a

La diferenciación de los linfocitos T CD4+ en el sub­ grupo Th1 está dirigida por una combinación de las citocinas IL-12 e IFN-7 (v. fig. 5-18). En respuesta a muchas bacterias (especialmente bacterias intracelu­ lares) y virus, las células dendríticas y los macrófagos producen IL-12, y los linfocitos NK, IFN-7 . Cuando los linfocitos T vírgenes reconocen a los antígenos de estos microbios, se exponen a la IL-12 y al IFN-7 . Es­ tas dos citocinas activan factores de transcripción que promueven la diferenciación de los linfocitos T en el subgrupo TH1. Los linfocitos TH1 producen IFN-7 , que no solo activa a los macrófagos para matar a los microbios, sino que también promueve un mayor desarrollo TH1 e inhibe el desarrollo de linfocitos TH2 y Th17. De este modo, el IFN-7 cada vez polariza más la respuesta al subgrupo TH1. Diferenciación TH2

El desarrollo de linfocitos TH2 lo estimula la citocina IL-4 (v. fig. 5-18). Esto parece confuso, porque la prin­ cipal fuente de IL-4 son los linfocitos TH2, de modo que ¿cómo podría la citocina inducir las células que la producen? Parece que si un microbio infeccioso no desencadena la producción de IL-12 por la CPA, como puede ocurrir con los helmintos, los propios linfocitos T generan IL-4. Además, los helmintos pueden activar células de los linajes del mastocito y del eosinófilo para secretar IL-4. En los linfocitos T estimulados por el antígeno, la IL-4 activa los factores de transcripción que promueven la diferenciación hacia el subgrupo Th2, lo que conduce a la producción de más IL-4 y así amplifica más la respuesta TH2. Diferenciación TH17

Para el desarrollo y el mantenimiento de los linfocitos Th17 (v. fig. 5-18) es preciso que intervengan citoci­ nas inflamatorias, como la IL-6 y la IL-1, producidas

114 Capítulo 5- Inmunidad mediada por linfocitos T

Bacterias intracelulares

Helmintos

Bacterias extracelulares y hongos

por los macrófagos y las células dendríticas; la IL-23, con una estructura relacionada con la de la IL-12 y producida por las mismas células, y el factor trans­ formador del crecimiento f5 (TGF-pJ), en particular en los ratones. La IL-6 , la IL-1 y la IL-23 son producidas en respuesta a los hongos y algunas bacterias. Diferenciación de los linfocitos T CD8* en LTC

CPA Linfocito CD4+ virgen

Los linfocitos T CD8+ activados por el antígeno y los coestimuladores se diferencian en LTC, que son capaces de matar a las células infec­ tadas que expresan el antígeno. Los LTC matan

a las células infectadas secretando proteínas que se insertan en sus membranas y facilitan la entrada de enzimas que inducen su apoptosis. La diferenciación de linfocitos T CD8 + vírgenes en LTC completamente activos se acompaña de la síntesis de las moléculas que componen el mecanismo citolítico de estas cé­ lulas (v. capítulo 6 ). Desarrollo de los linfocitosT de memoria

Una fracción de los linfocitos T activados por el antígeno se diferencia en células de memoria de vida larga. Las células de memoria sobreviven incluso

Linfocitos Th1 Linfocitos Th2 Linfocitos Th 17 FIGURA 5-18 Desarrollo de las células efectoras TH1, TH2yTH17. Tras la activación por el antígeno y los coestimuladores, los linfocitosT cooperadores vírgenes pueden diferenciarse en diversos subgrupos bajo la influencia de las citocinas producidas en la zona de activación. Las citocinas que inducen el desarrollo deTH1 son la interleucina 12 (IL-12), que producen las células presentadoras de antígenos (CPA) activadas por los microbios, como las células den­ dríticas y los macrófagos, y el interferón y (IFN--y), producido por los linfocitos citolíticos naturales (NK). Los linfocitosTH2 son inducidos por la IL-4, que pueden producir los propios linfocitosT y otras células, como los mastocitos. La diferenciación TH17 la desencadena el factor transformador del crecimiento p (TGF-p), que pueden sintetizar muchos tipos celulares, junto con las citocinas inflamatorias como la IL6, la IL1 y la IL-23, que pueden ser producidas por las CPA. Los principales factores de transcripción implicados en la diferenciación del linfocito T coo­ perador son T-bet (para los linfocitosTH1), GATA-3 (para los linfocitosTH2) y ROR7T (para los linfocitosTH17), los cuales actúan en coordinación con proteínas transductoras de la señal y activadoras de la transcripción activadas por citocinas (STAT).

después de erradicada la infección y de que ya no esté presente el antígeno. Estos linfocitos T de memoria pueden encontrarse en órganos linfáticos, en varios tejidos periféricos, especialmente mucosas y piel, y en la circulación. Los linfocitos T de memoria requieren señales producidas por ciertas citocinas, como la IL-7, con el fin de permanecer vivas. No sabemos qué factores determinan si la descendencia de linfocitos estimulados por el antígeno se diferenciará en células efectoras o en células de memoria. Los linfocitos T de memoria no continúan produciendo citocinas ni matando células infectadas, pero se ven inducidas a hacerlo en cuanto se encuentran con el antígeno que reconocen. De este modo, las células de memoria son una reserva de linfocitos a la espera de que la infección vuelva a instaurarse. Pueden distinguirse de las células vírgenes y efectoras por varios criterios (v. capítulo 1 ). Un subgrupo de linfocitos T de memoria, denominado células de memoria centrales, puebla los órganos lin­ fáticos y es responsable de la expansión clonal rápida tras una reexposición al antígeno. Otro subgrupo, las llamadas células de memoria efectoras, se localiza en las mucosas y otros tejidos periféricos, y media funciones efectoras rápidas tras la reintroducción del antígeno en estas zonas. Declinación de la respuesta inmunitaria

Debido a la notable expansión de linfocitos especí­ ficos frente al antígeno en el punto máximo de una

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Capítulo 5 - Inmunidad mediada por linfocitos T

respuesta inmunitaria, es predecible que, una vez que la respuesta haya acabado, el sistema vuelva a su estado basal estable, llamado homeostasis, de modo que esté preparado para responder al siguiente microorganismo patógeno (v. fig. 5-12). Durante la respuesta, el antígeno, las señales coestimuladoras del CD28 y citocinas como la IL-2 mantienen la supervivencia y la proliferación de los linfocitos T. Una vez que se elimina la infección y desaparecen los estímulos para la activación del linfocito, mu­ chas de las células que han proliferado en respues­ ta al antígeno se ven privadas de estas señales de supervivencia. Como resultado de ello, estas células mueren por apoptosis (muerte celular programada). La respuesta desaparece 1-2 semanas después de erradicada la infección y el único signo de que se ha producido una respuesta inmunitaria mediada por linfocitos T es la reserva de linfocitos de memoria que sobreviven. Se han desarrollado numerosos mecanismos para superar los desafíos a los que los linfocitos T se en­ frentan para generar una respuesta inmunitaria celular útil. En primer lugar, los linfocitos T vírgenes necesitan encontrarse con el antígeno. Este pro­ blema se solventa gracias a la CPA, que captura el antígeno y lo concentra en las regiones especializa­ das de los órganos linfáticos a través de las cuales recirculan los linfocitos T vírgenes. En segundo lu­ gar, a los antígenos de los compartimentos extra- e intracelular deben responder el tipo adecuado de linfocitos T (es decir, linfocitos T CD4+ cooperadores o LTC CD8 +). Esta selectividad está determinada por la especificidad de los correceptores CD4 y CD8 por las moléculas de las clases II y I del CPH y por la se­ gregación de los antígenos proteínicos extracelulares (vesiculares) e intracelulares (citosólicos) para su muestra en moléculas de las clases II y I del CPH, respectivamente. En tercer lugar, los linfocitos T deben responder a antígenos microbianos pero no a proteínas inocuas. Esta preferencia por los mi­ crobios se mantiene porque para que se produzca la activación del linfocito T son necesarios coestimuladores que induzcan los microbios en la CPA. En cuarto lugar, el reconocimiento del antígeno por un pequeño número de linfocitos T debe con­ ducir a una respuesta que sea lo suficientemente grande como para ser eficaz. Esto se consigue con una fuerte expansión clonal tras el estímulo y por va­ rios mecanismos de amplificación inducidos por los microbios y los propios linfocitos T activados que potencian la respuesta. Finalmente, la respues­ ta debe optimizarse para combatir diferentes tipos de microbios. Esto se consigue, en gran medida, mediante el desarrollo de subgrupos especializados de linfocitos T efectores.

115

RESUMEN

* Los linfocitos T son las células de la inmuni­ dad celular, el brazo del sistema inmunitario adaptativo que combate los microbios intra­ celulares, que pueden ser microbios ingeri­ dos por los fagocitos y que viven dentro de ellos, o microbios que infectan a células no fagocíticas. Los linfocitos T también median la defensa contra algunos microbios extrace­ lulares y ayudan a los linfocitos B a producir anticuerpos. * Las respuestas de los linfocitos T consisten en fases secuenciales: el reconocimiento de microbios asociados a células por linfocitos T vírgenes, la expansión de los clones específi­ cos contra el antígeno mediante proliferación, y la diferenciación de parte de la descendencia en células efectoras y de memoria. * Los linfocitos T utilizan sus receptores para el antígeno para reconocer antígenos peptídicos mostrados por moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) en las células presentadoras de antígenos (CPA), a lo que se debe la especificidad de la respuesta que surge, y los aminoácidos polimórficos de las moléculas del CPH, lo que explica la restricción por el CPH de las respuestas del linfocito T. * El reconocimiento del antígeno por el recep­ tor del linfocito T (TCR) desencadena señales que son transmitidas al interior de las células por las moléculas asociadas al TCR (cadenas CD3 y í) y los correceptores CD4 y CD8 , que reconocen moléculas de las clases II y I del CPH, respectivamente. * La unión de los linfocitos T a la CPA aumenta gracias a las moléculas de adherencia, sobre todo las integrinas, cuya afinidad por sus ligandos se ve incrementada por el reconoci­ miento del antígeno por el TCR. * Las CPA expuestas a los microbios o a citocinas producidas como parte de las reacciones inmu­ nitarias innatas a los microbios expresan coestimuladores que se unen a receptores en los linfocitos T y producen segundas señales, que son necesarias para la activación del linfocito T. * Las señales bioquímicas desencadenadas en los linfocitos T por el reconocimiento del antígeno y la coestimulación dan lugar a la activación de varios factores de transcripción que estimulan la expresión de genes que co­ difican citocinas, receptores para citocinas y otras moléculas implicadas en las respuestas del linfocito T.

Capítulo 5- Inmunidad mediada por linfocitos T

En respuesta al reconocimiento del antígeno y a la coestimulación, los linfocitos T secretan citocinas que inducen la proliferación de lin­ focitos T estimulados por el antígeno y median las funciones efectoras de los linfocitos T. Los linfocitos T CD4+ cooperadores pueden dife­ renciarse en subgrupos de células efectoras que dan lugar a grupos restringidos de citocinas y realizan diferentes funciones. Los linfocitos TH1, que producen IFN-7 , activan a los fagocitos para eliminar microbios ingeridos y estimulan la pro­ ducción de anticuerpos opsonizadores y ligadores del complemento. Los linfocitos TH2, que generan IL-4 e IL-5, estimulan la producción de IgE y activan a los eosinófilos, que actúan, sobre todo, en la defensa contra los helmintos. Los linfocitos TH17, que producen IL-17, in­ tervienen en la defensa contra infecciones extracelulares por bacterias y hongos, y participan en varias enfermedades inflamatorias. Los linfocitos T CD8 + reconocen péptidos de antígenos proteínicos intracelulares (ci­ tosólicos) y pueden precisar la ayuda de los linfocitos T CD4+ para diferenciarse en LTC efectores. La función de los LTC es matar cé­ lulas productoras de antígenos microbianos citoplásmicos.

PREGUNTAS DE REPASO

1. ¿Cuáles son los componentes del complejo del TCR? ¿Cuáles de estos componentes son respon­ sables del reconocimiento del antígeno, y cuáles lo son de la transducción de la señal? 2. ¿Cuáles son las moléculas, además del TCR, que utilizan los linfocitos T para iniciar sus respuestas a los antígenos y cuáles son las funciones de estas moléculas? 3. ¿Qué es la coestimulación? ¿Cuál es su significa­ do fisiológico? ¿Cuáles son las parejas ligandoreceptor implicadas en ella? 4. Resuma los nexos entre el reconocimiento del antígeno, las principales vías de transmisión de señales bioquímicas en los linfocitos T y la pro­ ducción de factores de transcripción. 5. ¿Cuál es el principal factor de crecimiento para los linfocitos T? ¿Por qué los linfocitos T especí­ ficos contra el antígeno se expanden más que otros linfocitos T (adyacentes) al exponerse a un antígeno? 6. ¿Cuáles son los principales subgrupos de linfocitos T CD4+ cooperadores y en qué se diferencian? 7. ¿Qué señales son necesarias para inducir las res­ puestas de los linfocitos T CD8 +?

Capítulo 5- Inmunidad mediada por linfocitos T

116.e1

Respuestas a las preguntas de repaso

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

CAPÍTULO 5

1. El complejo del receptor del linfocito T (TCR) está compuesto por las cadenas a y p del TCR res­ ponsables del reconocimiento del antígeno, y por el complejo CD3 y los homodímeros £ necesarios para la transducción de la señal. 2. Las moléculas diferentes al TCR usadas por los linfocitos T para responder a los antígenos son los correceptores CD4 y CD8 , que se unen a moléculas de las clases II y I del CPH, respec­ tivamente; receptores coestimuladores como el CD28, que se unen a coestimuladores expresados en las CPA activadas, y moléculas de adherencia, como la integrina LFA-1, que media la adhesión intercelular y el control de la migración de los linfocitos T. 3. El término coestimulación hace referencia a las señales enviadas a un linfocito que son nece­ sarias para su activación, pero que son inde­ pendientes de las señales del receptor para el antígeno. Las señales coestimuladoras se suelen denominar «segundas señales» y proporcionan a los linfocitos información de que el antígeno que están reconociendo puede tener un origen microbiano. El B7-1 y el B7-2 son los principales coestimuladores en las CPA que se unen al CD28 en los linfocitos T. 4. El reconocimiento del antígeno da lugar a que los correceptores de los linfocitos T acerquen la tirosina cinasa Lck a las ITAM del CD3 y de la cadena £. La fosforilación de las ITAM provoca

el reclutamiento y la activación de la tirosina cinasa ZAP-70, lo que, a su vez, inicia diferen­ tes vías de transmisión de señales mediante la activación de diversas enzimas situadas a con­ tinuación. La activación de la fosfolipasa C-y da lugar a señales de calcio y a la consiguiente acti­ vación del factor de transcripción NFAT. La activación de PKC0 conduce a la del factor de transcripción NF-kB. La activación de las cinasas MAP provoca la producción del factor de trans­ cripción AP-1. 5. El principal factor de crecimiento de los linfocitos T es la interleucina 2 (IL-2). Los linfocitos T específi­ cos contra el antígeno reciben señales del receptor para el antígeno, coestimulación y un estímulo mediado por citocinas. Los linfocitos T que han reconocido a los antígenos expresan mayores can­ tidades de receptores para el factor de crecimiento, por lo que son estimulados preferentemente du­ rante las respuestas inmunitarias a los antígenos. 6 . Entre los subgrupos de linfocitos T CD4+ coo­ peradores están los linfocitos TH1 que producen interferón 7 , que estimula las actividades micro­ bicidas de los fagocitos. Los linfocitos TH2 secretan IL-4, IL-5 e IL-13, y median respuestas alérgicas y antihelmínticas. Los linfocitos TH17 producen IL-17 y contribuyen al reclutamiento de neu­ trófilos en los lugares de infección. 7. Los linfocitos T CD8 + se activan gracias a péptidosantígenos de la clase I del CPH, señales coestimu­ ladoras y citocinas (p. ej., IL-12) y se diferencian en linfocitos T citotóxicos.

Mecanismos efectores de la inmunidad mediada por linfocitos T Funciones de los linfocitosT en la defensa del huésped

TIPOS DE REACCIONES INMUNITARIAS MEDIADAS POR LOS LINFOCITOS T 117 MIGRACIÓN DE LINFOCITOS T EN LAS REACCIONES INMUNITARIAS CELULARES 118 FUNCIONES EFECTORAS DE LOS LINFOCITOS T CD4* COOPERADORES 122 Papel de los linfocitos TH1 en la defensa del huésped 122 Papel de los linfocitos T„17 en la defensa del huésped 124 Papel de los linfocitos TH2 en la defensa del huésped 125 FUNCIONES EFECTORAS DE LOS LINFOCITOS T CITOTÓXICOS CD8* 125 RESISTENCIA DE LOS MICROBIOS PATÓGENOS

del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) en la muestra de antígenos de los microbios intrace­ lulares para que los reconozcan los linfocitos T, y en el capítulo 5 se explica cómo los linfocitos T vírgenes reconocen a estos antígenos en los órganos linfáticos y evolucionan a células efectoras. En este capítulo abordaremos las siguientes cuestiones: • ¿Cómo localizan los linfocitos T efectores a los microbios intracelulares en cualquier lugar del cuerpo? • ¿Cómo erradican los linfocitos T efectores las in­ fecciones producidas por estos microbios? • ¿Cuáles son las funciones de los macrófagos y de otros leucocitos en la destrucción de los micro­ organismos patógenos infecciosos?

A LA INMUNIDAD CELULAR 127 RESUMEN

129

La defensa del huésped en la que los linfocitos T sirven de células efectoras recibe el nombre de in­ munidad celular. Los linfocitos T son esenciales para eliminar a los microbios que sobreviven y se replican dentro de las células, así como para erradicar las infecciones producidas por algunos microbios extracelulares, a menudo mediante el reclutamien­ to de otras células para eliminarlos. Las respuestas inmunitarias celulares empiezan con la activación de los linfocitos T vírgenes para que proliferen y se diferencien en células efectoras. Estos linfocitos T efectores eliminan microbios asociados a las células, a menudo junto a macrófagos y otros leucocitos. En el capítulo 3 se describe la función de las moléculas © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

TIPOS DE REACCIONES INMUNIT MEDIADAS POR LOS LINFOCITOS Hay dos tipos de reacciones inmunitarias celu­ lares diseñadas para eliminar a diferentes tipos de microbios. Los linfocitos T cooperadores CD4+ secretan citocinas que reclutan y activan a otros leucocitos para que fagociten (ingie­ ran) y destruyan a los microbios. Los linfoci­ tos T citotóxicos (LTC) CD8+ matan a cualquier célula infectada que contenga proteínas mi­ crobianas en el citosol o el núcleo, eliminan­ do así los reservorios celulares de la infección

(fig. 6-1). Las infecciones microbianas pueden su­ ceder en cualquier parte del cuerpo, y algunos micro­ organismos infecciosos son capaces de infectar y vivir dentro de células del huésped. Los microbios

117

118 Capítulo 6- Mecanismos efectores de la inmunidad mediada por linfocitos T

A Fagocito con microbios ingeridos en vesículas

Linfocitos T CD4+ efectores (linfocitos Th1)

Secreción de citocinas

Activación del macrófago => muerte de microbios ingeridos

Célula infectada con microbios en el citoplasma

Linfocitos T (LTC) CD8+

Linfocitos T CD4+ efectores (linfocitos

Th17)

Inflamación, muerte de microbios

1 1 1 1

Muerte de célula infectada

FIGURA 6-1 Inmunidad celular contra microbios intracelulares. A. Los linfocitosT efectores cooperadores de los subgrupos CD4+ Th1 yTH17 reconocen antígenos microbianos y secretan citocinas que reclutan leucocitos (inflamación) y activan a los fagocitos para que maten a los microbios. Los linfocitosT CD8+ también producen citocinas que inducen la inflamación y activan a los macrófagos (no mostrados). B. Los linfocitosT citotóxicos (LTC) CD8+ matan a las células infectadas por microbios en el citoplasma.

patógenos que infectan y sobreviven dentro de las células del huésped son: 1 ) muchas bacterias, hongos y algunos protozoos que los fagocitos ingieren, pe­ ro que resisten a sus mecanismos citolíticos, de modo que sobreviven en las vesículas o en el citoplasma, y 2 ) virus que infectan células fagocíticas y no fagocíticas, y viven y se replican en el citoplasma de estas células (v. capítulo 5, fig. 5-1). Las diferentes clases de linfocitos T difieren en las localizaciones celulares de los microbios que reconocen y en la naturaleza de las reacciones que desencadenan. En general, los linfocitos T CD4+ reconocen antígenos de microbios en vesículas fagocíticas y secretan citocinas que reclutan y activan leucocitos que matan a los mi­ crobios, mientras que los linfocitos CD8 + reconocen antígenos de los microbios que están presentes en el citosol y destruyen las células infectadas. Las reacciones inmunitarias mediadas por linfo­ citos T se realizan en múltiples pasos (v. capítulo 5, fig. 5-2). Los linfocitos T vírgenes son estimulados por antígenos microbianos que hay en los ganglios linfáticos y el bazo, y esto da lugar a linfocitos T efectores cuya función es erradicar a los microbios intracelulares. Los linfocitos T efectores diferenciados migran entonces a la zona de infección. Los fagocitos de estos lugares que han ingerido los microbios en vesículas intracelulares muestran fragmentos peptí­ dicos de proteínas microbianas unidos a moléculas de

la superficie celular de la clase II del CPH para que los linfocitos T efectores CD4+ los reconozcan. Los antíge­ nos peptídicos derivados de los microbios que viven en el citosol de las células infectadas son mostrados en moléculas de la clase I del CPH para ser reconocidas por linfocitos T efectores CD8 +. El reconocimiento del antígeno activa a los linfocitos T efectores para que rea­ licen su tarea de eliminar a los microbios infecciosos. De este modo, en la inmunidad celular, los linfocitos T reconocen antígenos proteínicos en dos fases. En la primera, los linfocitos T vírgenes reconocen antígenos en los tejidos linfáticos y responden proliferando y di­ ferenciándose en células efectoras (v. capítulo 5). En la segunda fase, los linfocitos T efectores reconocen los mismos antígenos en cualquier lugar del cuerpo y responden eliminando los microbios. Este capítulo describe, en primer lugar, cómo los linfocitos T efectores diferenciados localizan a los mi­ crobios en los tejidos y, después, cómo los linfocitos T CD4+ y CD8 + los eliminan.

MIGRACIÓN DE LINFOCITOS T EN LAS REACCIONES INMUNITARIAS Con el fin de que se produzcan las respuestas in­ munitarias mediadas por linfocitos T frente a una infección, dichas células deben tomar parte en dos

Capítulo 6- Mecanismos efectores de la inmunidad mediada por linfocitos T

tipos de actividad migratoria. En primer lugar, los linfocitos T vírgenes deben migrar entre la sangre y los tejidos linfáticos por todo el cuerpo, hasta que se encuentren con las células dendríticas dentro de un ganglio linfático o del bazo que muestran los antíge­ nos que los linfocitos T reconocen (v. capítulo 3). En segundo lugar, después de que los linfocitos T vírge­ nes se activan y diferencian en clones expandidos de linfocitos T efectores, estos deben migrar de nuevo a los lugares de infección, donde actúan matando a los microbios. La migración de los linfocitos T vírge­ nes y efectores está controlada por tres familias de proteínas -selectinas, integrinas y quimiocinas- que regulan la migración de todos los leucocitos, como se describe en el capítulo 2. Estas vías de migración de los linfocitos T vírgenes y efectores difieren de forma significativa debido a la expresión selectiva de diversas moléculas de adherencia y receptores para quimiocinas entre los linfocitos T vírgenes y efectores, junto a la expresión selectiva de moléculas de adherencia endotelial y quimiocinas en los tejidos linfáticos y los lugares de inflamación (fig. 6 -2 ).

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Los linfocitos T vírgenes expresan la mo­ lécula de adherencia selectina L (CD62L) y el receptor para quimiocinas CCR7, que media su migración selectiva a los ganglios linfáticos a través de vasos especializados llamados vénu­ las de endotelio alto (VEA) (v. fig 6-2). Estas VEA

se localizan en las zonas de linfocitos T de los tejidos linfáticos y están recubiertas de células endoteliales especializadas, que expresan ligandos de hidratos de carbono que se unen a la selectina L. Las VEA también muestran quimiocinas que solo se produ­ cen en los tejidos linfáticos que se unen al CCR7. Los linfocitos T vírgenes de la sangre participan en interacciones con las VEA que les permiten rodar gracias a la selectina L, lo que hace posible que las quimiocinas se unan al CCR7 situado en el linfocito T. Este receptor transduce señales intracelulares que activan a la integrina del leucocito llamada antígeno asociado a la función 1 (LFA-1, del inglés functionassociated antigen 1), situada en el linfocito T virgen, para unirse fuertemente a su ligando, la molécula de adherencia intercelular 1 (ICAM-1, del inglés interce­ llular adhesion molecule 1), situada en la VEA, lo que detiene la rodadura de los linfocitos T. Estos salen entonces del vaso a través de las uniones endoteliales y permanecen en la zona de linfocitos T del gan­ glio linfático gracias a las quimiocinas presentes allí. Como resultado de ello, muchos linfocitos T vírgenes transportados por la sangre hasta las VEA migran a la zona de linfocitos T del estroma del ganglio linfático. Esto sucede constantemente en todos los ganglios y tejidos linfáticos mucosos del cuerpo. Los linfocitos T efectores no expresan CCR7 ni selectina L, por lo que no son atraídos a los ganglio linfáticos.

119

El fosfolípido 1-fosfato de esfingosina (S1P, del inglés sphingosine 1 -phosphate) desempeña una función clave en la entrada y salida de los linfocitos T a través de los ganglios linfáticos.

Las concentraciones de S1P son mayores en la sangre y la linfa que dentro de los ganglios linfáticos. El S1P se une a su receptor, de modo que reduce la ex­ presión de este, que se mantiene baja en los linfocitos T vírgenes circulantes. Cuando un linfocito T virgen entra en el ganglio, se expone a menores concen­ traciones de S1P y la expresión del receptor comienza a aumentar. Si el linfocito T no reconoce ningún antígeno, la célula abandona el ganglio a través de los vasos linfáticos eferentes, siguiendo el gradiente de S1P desde el ganglio hasta la linfa. Si el linfocito T se encuentra con su antígeno específico y se activa, la expresión en la superficie del receptor para S1P se suprime durante varios días. Como resultado de ello, los linfocitos T recién activados permanecen en el ganglio linfático el suficiente tiempo como para sufrir una expansión y una diferenciación clónales. Cuando ese proceso se completa, el receptor para S1P vuelve a expresarse en la superficie celular; al mismo tiempo, las células dejan de expresar la selectina L y el CCR7, lo que atrae a los linfocitos T vírgenes a los ganglios linfáticos. Por tanto, los linfocitos T activados se ven expulsados de los ganglios hacia la linfa que drena, que transporta entonces a las células hasta la circulación. El resultado neto de estos cambios es que los linfocitos T efectores diferenciados abandonan los ganglios linfáticos y entran en la circulación. La im­ portancia de la vía del S1P se ha puesto de manifiesto con el desarrollo de un fármaco (fingolimod), que se une al receptor para S1P y bloquea la salida de los linfocitos T de los ganglios linfáticos. Este fármaco está aprobado para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria llamada esclerosis múltiple. Los linfocitos T efectores migran a los luga­ res de infección porque expresan moléculas de adherencia y receptores para quimiocinas que se unen a ligandos expresados o mostrados en el endotelio vascular como réplica a las res­ puestas inmunitarias innatas a los microbios.

El proceso de diferenciación de los linfocitos T vír­ genes en células efectoras, descrito en el capítulo 5, se acompaña de cambios en los grupos de moléculas de adherencia y receptores para quimiocinas ex­ presados en estas células (v. fig. 6-2). La migración de los linfocitos T activados a los tejidos periféri­ cos está controlada por las mismas interacciones que participan en la migración de otros leucocitos a los tejidos (v. capítulo 2, fig. 2-16). En resumen, los linfocitos T activados expresan cantidades altas de ligandos glucoproteínicos para las selectinas E y P, y las integrinas LFA-1 y VLA-4 (del inglés very late antigen 4, «antígeno muy tardío 4»), El endotelio en

120 Capítulo 6 - Mecanismos efectores de la inmunidad mediada por linfocitos T

A

Ganglio linfático

Tejido periférico

Vaso S1P sanguíneo

Vénula periférica

Arteria

Vaso linfático eferente

Linfocito T activado

' Linfocito T ■ virgen Selectina L Integrina (LFA-1)

CCL19/ CCL21

. CXCR3 Ligando de selectina Eo P CXCL otros

Vénula de endotelio alto en ganglio linfático D

Integrina (LFA-1 o VLA-4)

Receptor de alojamiento del linfocito T

Ligando en la célula endotelial

Linfocitos T vírgenes

Endotelio en lugar de infección

Función del receptor: ligando

(W) Ligando de selectina L

Adherencia de linfocitos T vírgenes a vénula de endotelio alto (VEA) en ganglio linfático

^ LFA-1 (integrina p2)

Q ICAM-1

Detención estable en VEA

11 CCR7

Q CCL19 o CCL21

Activación de integrinas y quimiotaxia

[W] Ligando de selectinas E y P

M Selectina I EoP

Adherencia inicial débil de linfocitos T efectores y de memoria a endotelio activado por citocinas en lugar periférico de infección

O LFA-1 (integrina p2) U o VLA-4 (integrina Pi)

Q ICAM-1 o VCAM-1

Detención estable en endotelio activado por citocinas en lugar periférico de infección

t7 CXCR3, otros

Q CXCL10, otros

Activación de integrinas y quimiotaxia

| Selectina L

Linfocitos T activados (efectores y de memoria)

Capítulo 6- Mecanismos efectores de la inmunidad mediada por linfocitos T

121

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

FIGURA 6-2 Migración de los linfocitosT vírgenes y efectores. A. Los linfocitosT vírgenes se alojan en los ganglios linfáticos como resultado de la unión de la selectina L y la integrina a sus ligandos en las vénulas del endotelio alto (VEA). Las quimiocinas expresadas en los ganglios linfáticos se unen a los receptores de los linfocitosT vírgenes, lo que potencia la adherencia dependiente de las integrinas y la migración a través de las VEA. El fosfolípido 1-fosfato de esfingosina (S1P) interviene en la salida de los linfocitosT de los ganglios linfáticos, al unirse al receptor llamado S1PR1 (receptor para 1-fosfato de esfingosina de tipo 1). Los linfocitosT activados, incluidas las células efectoras, se alojan en los lugares de infección en los tejidos periféricos; esta migración está mediada por las selectinas E y R las integrinas y las quimiocinas secretadas en las zonas inflamatorias. B. En esta tabla se resumen las funciones de los principales receptores para el alojamiento del linfocitoT y sus ligandos. ICAM-1, mo­ lécula de adherencia intercelular 1; LFA-1, antígeno asociado a la función del leucocito 1; VCAM-1, molécula de adherencia celular vascular 1; VLA-4, antígeno muy tardío 4.

la zona de la infección se expone a citocinas como el factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleucina 1 (IL-1), que actúa en las células endoteliales in­ crementando la expresión de selectinas P y E, así como ligandos para las integrinas, especialmente la IC AM-1 y la molécula de adherencia celular vascular (VCAM-1, del inglés vascular cell adhesion molecule 1), el ligando para la integrina VLA-4. Los linfocitos T efectores que atraviesan los vasos sanguíneos en la zona de la infección se unen, en primer lugar, a las selectinas endoteliales, lo que produce interacciones que hacen que los linfocitos rueden. Los linfocitos T efectores también expresan receptores para quimio­ cinas, producidos por los macrófagos y las células endoteliales en estos lugares inflamatorios y mos­ trados en la superficie del endotelio. Los linfocitos T que ruedan reconocen estas quimiocinas, lo que lleva a la mayor afinidad de unión de las integrinas por sus ligandos y a la adherencia firme de los linfocitos T al endotelio. Después de que los linfocitos T efectores se detengan en el endotelio, se unen a otras moléculas de adherencia en las uniones que hay en­ tre las células endoteliales y reptan a través de ellas hacia el tejido. Las quimiocinas que produjeron los macrófagos y otras células en los tejidos estimulan la motilidad de los linfocitos T que están migrando. El resultado neto de estas interacciones moleculares entre los linfocitos T y las células endoteliales es que los primeros salen de los vasos sanguíneos hasta el lugar de la infección. Los linfocitos T vírgenes no expresan ligandos para las selectinas E ni P ni ex­ presan receptores para las quimiocinas producidas en las zonas inflamatorias. Por tanto, los linfocitos T vírgenes no migran a los lugares de infección ni de lesión tisular. El alojamiento de los linfocitos T efectores en una zona de infección se produce de forma independiente al reconocimiento del antígeno, pero los linfocitos que reconocen antígenos microbianos son retenidos y activados prefe­ rentemente en esa zona. El alojamiento de los

linfocitos T efectores en los lugares de infección de­ pende, sobre todo, de las moléculas de adherencia y de las quimiocinas. Por tanto, cualquier linfocito T efector presente en la sangre, independientemente

de la especificidad del antígeno, puede entrar en la zona de cualquier infección. Esta migración no selectiva probablemente maximice las oportunidades de los linfocitos efectores de entrar en los tejidos donde pueden encontrarse con los microbios que reconocen. Los linfocitos T efectores que dejan la circulación y los que reconocen específicamente el antígeno microbiano presentado por las células presentadoras de antígeno (CPA) locales, son reac­ tivados y contribuyen a la muerte del microbio en la CPA. Una consecuencia de esta reactivación es que se produce un aumento de la expresión de integrinas VLA en los linfocitos T. Algunas de es­ tas integrinas se unen específicamente a moléculas presentes en la matriz extracelular, como el ácido hialurónico y la fibronectina. Por tanto, los linfocitos estimulados por el antígeno se adhieren firmemente a proteínas de la matriz tisular cercanas al antígeno, lo que puede servir para mantener las células en las zonas inflamadas. Esta retención selectiva contribuye a la acumulación de más y más linfocitos T específicos contra antígenos microbianos en la zona de infección. Como resultado de esta secuencia de episodios migratorios del linfocito T, la respuesta inmunitaria mediada por los linfocitos T frente a las infecciones se inicia y desempeña de una forma eficaz, inde­ pendientemente de la localización de la infección. Al contrario de lo que ocurre en la activación de los linfocitos T vírgenes, que exige la presentación del antígeno y de la coestimulación de las células dendríticas, los linfocitos efectores diferenciados de­ penden menos de la coestimulación. Por tanto, la proliferación y la diferenciación de los linfocitos T vírgenes se limitan a los órganos linfáticos, donde las células dendríticas (que expresan abundantes coestimuladores) muestran antígenos, pero las fun­ ciones de los linfocitos T efectores pueden reactivar, además de células dendríticas, cualquier célula del huésped que muestre péptidos microbianos unidos a moléculas del CPH. Como los linfocitos T cooperadores CD4+ y los LTC CD8 + emplean distintos mecanismos para com­ batir las infecciones, se exponen por separado los mecanismos efectores de estas clases de linfocitos. Finalmente, se describe cómo las dos clases de

122 Capítulo 6 - Mecanismos efectores de la Inmunidad mediada por linfocitos T

linfocitos pueden cooperar para eliminar a los mi­ crobios intracelulares. FUNCIONES EFECTORAS DE LOS LINFOCITOS T CD4+ COOPERADORES

ingeridos sea eficiente (v. capítulo 5, fig. 5-15). Esta reacción fue la base de la definición original de la inmunidad celular y quizás siga siendo la función de los linfocitos T CD4+ que mejor se entiende. Los linfocitos T efectores del subgrupo Th1 que reconocen los antígenos asociados al

La inmunidad celular contra los microorganis­ mos patógenos se descubrió como una forma de inmunidad contra las infecciones por bacterias in­ tracelulares que podía transferirse desde animales inmunizados a animales vírgenes con células (en la actualidad, sabemos que se trata de linfocitos T), pero no con anticuerpos séricos (fig. 6-3). Desde los primeros estudios se supo que la especificidad de la inmunidad celular contra diferentes microbios era una función de los linfocitos, pero que de la elimi­ nación de aquellos se encargaban los macrófagos activados. No se conocen bien las funciones de los linfocitos T y de los fagocitos que participan en la inmunidad celular.

Los linfocitos T transfieren de forma adoptiva inmunidad específica

-X-

Los linfocitos T CD4+ del subgrupo TH1 po­ tencian la capacidad de los fagocitos de matar a los microbios, los linfocitos TH17 promueven el reclutamiento de los leucocitos en la zona de la infección, y los linfocitos TH2 activan a los eosinófilos para que maten parásitos helmin­ tos. Aunque muchas de estas reacciones, como el

Linfocitos T inmunizados

12 3 4 Días después de la infección El suero no transfiere inmunidad específica

reclutamiento del leucocito y la activación del fago­ cito, pueden ocurrir al mismo tiempo y en la misma infección, es conveniente describir por separado las funciones efectoras de estos linfocitos T.

Suero inmumzador —□— Suero no inmunizador

Papel de los linfocitos TH1 en la defensa del huésped La principal función de los linfocitos TH1 es la activación de los macrófagos, lo que resulta crítico para que la eliminación de los microbios

FIGURA 6-3 Inmunidad celular frente a una bacteria intracelular. Listeria monocytogenes. En estos experimentos, se tomó una muestra de linfocitos o suero (una fuente de anticuerpos) de un ratón que se había expuesto antes a una dosis subletal de mi­ croorganismos de Listeria (ratón inmune) y se transfirió a un ratón normal (virgen), y al receptor de la transferencia adoptiva se le provocó con la bacteria. Se midió el número de bacterias que había en el bazo del ratón receptor con el fin de determinar si la transferencia le había conferido inmunidad. La protección contra la provocación bacteriana (que se vio por la menor recuperación de bacterias vivas) se indujo mediante la transferencia de células linfocíticas inmunitarias, en la actualidad denominadas linfocitosT (A), pero no mediante la trans­ ferencia de suero (B). Las bacterias fueron eliminadas en el laboratorio por macrófagos activados, pero no por linfocitosT (C). Por tanto, la protección depende de linfocitosT específicos frente al antígeno, pero la muerte de las bacterias es función de los macrófagos activados.

T------------ T

234 después de la infección

100 -

Solo los macrófagos activados matan

Listeria in vitro

Linfocitos T inmunizados — M a c r ó f a g o s en reposo — M a c r ó f a g o s activados

1

2 3 4 5 6 Leucocitos añadidos (x10‘6)

Capítulo 6- Mecanismos efectores de la inmunidad mediada por linfocitos T

macrófago activan a los macrófagos a través de interacciones ligando de CD40-CD40 y la secreción de la citocina interferón y (IFN-y)

(fig. 6-4). Como se expone en el capítulo 3, los macrófagos ingieren microbios en vesículas intrace­ lulares, llamadas fagosomas, que se fusionan con los lisosomas para formar fagolisosomas. Las proteínas microbianas de estas vesículas son procesadas, y unos pocos péptidos microbianos se muestran en moléculas de la clase II del CPH en la superficie de los macrófagos. Los linfocitos T CD4+ efectores específicos contra estos péptidos reconocen los pép­ tidos asociados a la clase II del CPH. Los linfocitos T

(§>

Activación de la célula efectora

CD40

Macrófago con bacterias Ingeridas

Activación del macrófago

responden expresando en su superficie la molé­ cula efectora ligando de CD40 (CD40L, o CD 154), que se une al receptor CD40, que se expresa en los macrófagos. Al mismo tiempo, los linfocitos TH1 secretan IFN-y, que es un potente activador de los macrófagos. La unión del IFN-’y a su receptor en los macrófagos funciona junto a la unión del CD40L al CD40 para desencadenar vías de trans­ misión de señales bioquímicas que conducen a la activación de varios factores de transcripción. Estos factores de transcripción inducen la expresión de genes que codifican proteasas y enzimas lisosómicas que estimulan la síntesis de especies reactivas

Respuestas de los macrófagos activados

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Muerte de bacterias fagocltadas

CD40L CD,40

■ Receptor para el IFN-y Linfocito T efector CD4+ (linfocitos Th1)

3

123

Secreción de citocinas (TNF, IL-1, IL-12, quimiocinas)

Aumento de la expresión de CPH y coestimuladores

Respuesta del macrófago

Papel en la inmunidad celular

Producción de especies reactivas del oxígeno y óxido nítrico, y aumento de enzimas lisosómicas

Muerte de microbios en fagolisosomas (función efectora de los macrófagos)

Secreción de citocinas (TNF, IL-1, IL-12) y quimiocinas

TNF, IL-1, quimiocinas: reclutamiento de leucocitos (inflamación)

IL-2: diferenciación en linfocitos Th1 y producción de INF-y Mayor expresión de moléculas del CPH y coestimuladores

Mayor activación de linfocitos T (amplificación de la respuesta del linfocito T)

FIGURA 6-4 Activación de los macrófagos por los linfocitosTH1. Los linfocitosT efectores del subgrupoTH1 reconocen los antígenos de los microbios ingeridos en los macrófagos. En respuesta a este reconocimiento, los linfocitosT expresan CD40L, que se une al CD40 en los macrófagos, y secretan interferón 7 (IFN-7), que se une a los receptores para el IFN-7 situados en los macrófagos. Esta combinación de señales activa a los macrófagos para que produzcan sustancias microbicidas que maten a los microbios ingeridos. Los macrófagos activados también se­ cretan citocinas que inducen la inflamación -factor de necrosis tumoral (TNF), interleucina 1 (IL1) y quimiocinas-y activan a los linfocitosT (IL12), y expresan más moléculas y coestimuladores del complejo principal de histocompatibilidad (CPH), que potencian las respuestas del linfocitoT. A. La ilustración muestra el reconocimiento de péptidos asociados a la clase II del CPH por el linfocitoT CD4+ y la activación del macrófago. B. En la tabla se resumen las respuestas del macrófago y sus funciones en la inmunidad celular.

124 Capítulo 6 - Mecanismos efectores de la inmunidad mediada por linfocitos T

del oxígeno y óxido nítrico, ambos microbicidas. El resultado neto de la activación mediada por el CD40L y el IFN-7 es que los macrófagos refuerzan su capacidad microbicida y pueden destruir a la mayoría de los microbios ingeridos. Los macrófagos que responden a esta vía del CD40L y del LFN-7 se denominan macrófagos activados por la vía clásica. La función crítica de los linfocitos TH1 en la defensa contra los microbios intracelulares es la razón por la que los sujetos con defectos hereditarios en el desarrollo o en la función de este subgrupo son sus­ ceptibles de presentar infecciones por tales micro­ bios, especialmente por micobacterias atípicas que suelen ser inocuas. Los linfocitos T CD8 + también secretan IFN-7 y pueden contribuir a la activación y a la actividad citolítica de los microbios ingeridos por los macrófagos. Aunque la activación del macrófago forma parte de la respuesta inmunitaria innata a los microbios (v. capítulo 2 , fig. 2 -10 ), la magnitud de la respuesta es mayor en las reacciones inmunitarias celulares, cuando participan los linfocitos T. Esto explica por qué la respuesta inmunitaria adaptativa puede erra­ dicar a los microbios patógenos que han evoluciona­ do para resistirse a la inmunidad innata. La exigencia del reconocimiento específico del antígeno por los linfocitos T asegura que la respuesta inmunitaria celular se dirija hacia los macrófagos portadores de microbios y que haya poca o nula activación de los macrófagos no infectados (espectadores). Los ma­ crófagos que presentan antígenos de los microbios fagocitados a los linfocitos T son aquellos con mi­ crobios intracelulares que deben ser eliminados, y estos son los fagocitos que activan a los linfocitos T efectores y están en posición de recibir la ayuda (señales activadoras) de los linfocitos TH1 que res­ ponden. La interacción entre los macrófagos y los linfo­ citos T es un ejemplo excelente de interacciones bidireccionales entre células del sistema inmuni­ tario innato (macrófagos) y el sistema inmunitario adaptativo (linfocitos T) (fig. 6-5). Los macrófagos muestran antígenos microbianos a los linfocitos TH1 CD4+, que estimulan la expresión en el linfocito T del CD40L y el IFN-7 . El CD40L y el IFN-7 activan entonces a los fagocitos para que maten a los micro­ bios ingeridos, lo que completa el círculo. Al mismo tiempo, los macrófagos activados producen IL-12, citocina que dirige la diferenciación de los linfocitos T CD4+ vírgenes en linfocitos TH1, lo que amplifica la respuesta. Prácticamente la misma reacción, que consiste en el reclutamiento y en la activación del leuco­ cito, puede desencadenarse inyectando una pro­ teína microbiana en la piel de un sujeto que está inmunizado contra el microbio por una infección

Célula presentadora de antígeno (célula dendrítica o macrófago) con microbios ingeridos

Activación de macrófagos => muerte de microbios

Linfocito T CD4+ virgen

Linfocito T efector (linfocito TH 1 diferenciado)

FIGURA 6-5 Interacciones mediadas por citocinas entre los linfocitosT y los macrófagos en la inmunidad celu­ lar. Las células presentadoras de antígeno que se encuentran con los microbios secretan la citocina interleucina 12 (IL-12), que estimula a los linfocitosT CD4+ vírgenes a diferenciarse en linfocitosTH1 secretores de interferón 7 (IFN-7) y potencia la producción de este, que activa a los macrófagos para que maten a los microbios ingeridos y produzcan más IL12, lo que amplifica la reacción.

o vacunación previa. Esta reacción se conoce como y se describe en el capítulo 11 , en el contexto de las reacciones inmunitarias perjudiciales.

hipersensibilidad de tipo retardado

Papel de los linfocitos TH17 en la defensa del huésped Los linfocitos Th17 inducen a otras células a que secreten citocinas que son importantes para el reclutamiento de neutrófilos y, en me­ nor grado, de monocitos (v. capítulo 5, fig. 5-17).

Como resultado de ello, los leucocitos son llevados al lugar de infección para que ayuden a erradicar la infección. Esta infiltración celular estimulada por el linfocito T, junto a la reacción vascular acompañante, es típica de la inflamación. Esta es un componente de las reacciones mediadas por los linfocitos T en la defensa normal del huésped y en muchas enfer­ medades inmunitarias (por hipersensibilidad) (v. ca­ pítulo 11). Debe recordarse que la inflamación también es una de las principales reacciones de la inmunidad innata (v. capítulo 2). Habitualmente, cuando los linfocitos T estimulan la inflamación, la reacción es más fuerte y más prolongada que cuando la desencadenan las respuestas inmunitarias innatas a los microbios.

Capítulo 6- Mecanismos efectores de la inmunidad mediada por linfocitos T

Además de la inflamación, los linfocitos TH17 es­ timulan la producción de sustancias antimicrobianas, denominadas defensinas, que actúan como anti­ bióticos endógenos producidos en la zona. Algunas citocinas producidas por los linfocitos TH17 también ayudan a mantener la integridad funcional de las barreras epiteliales. Estas reacciones de los linfocitos Th17 son fundamentales para la defensa contra las infecciones micóticas y bacterianas. Algunos suje­ tos con defectos heredados de las respuestas TH17 tienden a sufrir abscesos bacterianos y candidiasis mucocutánea crónica. Papel de los linfocitos TH2 en la defensa del huésped El subgrupo Th2 de linfocitos T CD4+ estimu­ la la inflamación rica en eosinófilos, que es importante en la defensa contra los parásitos helmintos. Cuando los linfocitos TH2 diferencia­

dos reconocen a los antígenos, las células producen las citocinas IL-4 e IL-5 (así como IL-10, que también genera otras muchas poblaciones celulares). La IL-4 estimula la producción del anticuerpo IgE, que se une a receptores para el dominio Fe situados en los mastocitos y los eosinófilos, y la IL-5 activa a los eosinófilos (v. fig. 5-16). Esta reacción es importante para la defensa contra las infecciones helmínticas, porque los helmintos mueren por la acción de las proteínas granulares de los eosinófilos activados (v. ca­ pítulo 8 ). Las citocinas producidas por los linfocitos Th2 y la activación del mastocito mediada por la IgE estimulan la secreción de moco y el peristaltismo en el intestino, lo que promueve la expulsión de los parásitos del intestino.

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Los linfocitos Th2 secretan citocinas que inhiben la activación clásica del macrófago y estimulan la vía alternativa de activación del macrófago. La IL-4 y la IL-10 inhiben la activación

del macrófago por la vía clásica. La IL-4 y la IL-13 pueden activar a los macrófagos para que expre­ sen receptores para mañosa y secreten factores de crecimiento que actúen sobre los fibroblastos para aumentar la síntesis de colágeno y la fibrosis. Este tipo de respuesta del macrófago se conoce como ac­ tivación alternativa del macrófago, para distinguirla de la activación clásica, que potencia las funciones microbicidas (v. capítulo 2, fig. 2-10). La activación alternativa del macrófago mediada por las citocinas Th2 puede intervenir en la reparación tisular que sigue a la lesión y contribuir a la fibrosis y al daño tisular en los pacientes con infecciones parasitarias crónicas o enfermedades alérgicas. La activación relativa de los linfocitos TH1 y TH2 en respuesta a un microbio infeccioso puede determinar

125

el resultado de la infección (fig. 6 -6 ). Por ejemplo, el protozoo Leishmania major vive dentro de los ma­ crófagos y su eliminación requiere la activación de los macrófagos por linfocitos TH1 específicos contra él. La mayoría de las cepas endogámicas de ratones montan una respuesta TH1 eficaz frente al parásito, por lo que son capaces de erradicar la infección. Sin embargo, en algunas cepas endogámicas de ratones, la respuesta a L. major está dominada por linfocitos Th2, de modo que tales ratones sucumben a la in­ fección. Mycobacterium leprae, la bacteria que produce la lepra, es un microorganismo patógeno para el ser humano que también vive dentro de los macrófagos y puede ser eliminado mediante mecanismos inmu­ nitarios celulares. Algunas personas infectadas por M. leprae son incapaces de erradicar la infección, que, si no se trata, progresará a las lesiones destructivas clásicas de la lepra lepromatosa. Por el contrario, en otros pacientes, las bacterias inducen fuertes res­ puestas inmunitarias celulares con los linfocitos T activados y los macrófagos alrededor de la infección, y con pocos microbios supervivientes; esta forma de enfermedad menos destructiva se denomina lepra tuberculoide. Esta se asocia a la activación de linfo­ citos TH1 específicos contra M. leprae, mientras que la forma lepromatosa destructiva se relaciona con un defecto en la activación del linfocito TH1. El mismo principio, que la respuesta de citocinas del linfocito T frente a un microorganismo patógeno infeccioso es un determinante importante del resultado de la infección, puede ser cierto para otras enfermeda­ des infecciosas. Como se indicó anteriormente, los macrófagos activados eliminan mejor a los microbios confinados en las vesículas, y los microbios que entran directa­ mente en el citoplasma (p. ej., virus) o se escapan de los fagosomas hacia el citoplasma (p. ej., algunas bacterias fagocitadas) son relativamente resistentes a los mecanismos microbicidas de los fagocitos. Para que se erradiquen tales microorganismos patóge­ nos es necesario que se produzca otro mecanismo efector de inmunidad mediada por linfocitos T, de los LTC CD8 +. FUNCIONES EFECTORAS DE LOS LINFOCITOS T CITOTÓXICOS CD8+

Los LTC CD8 + reconocen péptidos asociados a la clase I del CPH en las células infectadas y matan a estas células, con lo que se elimina el reservorio de la in­ fección (fig. 6-7). Las fuentes de péptidos asociados a la clase I del CPH son los antígenos proteínicos sinte­ tizados en el citosol y los antígenos proteínicos de los microbios fagocitados que se escapan de las vesículas

126 Capítulo 6 - Mecanismos efectores de la inmunidad mediada por linfocitos T

Linfocito Th1

=>

IFN-y, TNF Linfocito T CD4+ Z*l virgen» Inhibe la actividad microbicida de los macrófagos

Activación del macrófago: inmunidad celular

IL-4, IL-10, IL-13 Linfocito Th2

Infección

Respuesta

Resultado

Leishmania major

Mayoría de cepas ^ múridas: Th1 Ratones BALB/c; Th2 =>

Recuperación

Algunos pacientes: Th1 =>

Lepra tuberculoide

Algunos pacientes: Th1 defectuosa

Lepra lepromatosa (recuento elevado de bacterias)

Mycobacterium leprae

Infección diseminada

FIGURA 6-6 El equilibrio entre los linfocitosTH1 yTH2 determina el resultado de las infecciones intracelulares. Los linfocitosT CD4+ vírgenes pueden diferenciarse en linfocitosTH1, que activan a los fagocitos para que maten a los microbios ingeridos, y en linfocitos Th2, que inhiben la activación clásica del macrófago. El equilibrio entre estos dos subgrupos puede influir en el resultado de las infecciones, como se ¡lustra en la infección por Leishmania en los ratones y en la lepra en el ser humano. IFN, interferón; IL, interleucina; TNF, factor de necrosis tumoral.

fagocíticas hacia el citosol (v, capítulo 3). Los LTC CD8 + reconocen complejos moléculas de clase I del CPH-péptido en la superficie de las células infectadas a través de su receptor del linfocito T (TCR, del in­ glés T-cell receptor) y de su correceptor CD8 . (Estas células infectadas también se conocen como dianas de los LTC, porque están destinadas a ser eliminadas por dichos linfocitos.) El TCR y el CD8 , así como otras proteínas de transmisión de señales, se agrupan en la membrana del LTC en la zona de contacto con la célula diana y están rodeados por la integrina LFA-1. Estas moléculas se unen a sus ligandos en la célula diana, lo que mantiene firmemente unidas a las dos células, y forman una sinapsis inmunitaria (v. capítu­ lo 5), en la que los LTC secretan proteínas citotóxicas. El reconocimiento del antígeno por los LTC da lugar a la activación de vías de transducción de la señal que conducen a la exocitosis del contenido de los gránulos de los LTC en la sinapsis inmuni­ taria formada entre el LTC y la célula diana. Como para que se produzca la activación de los LTC no son precisan ni la coestimulación ni la ayuda del linfocito T, pueden activarse y matar a cualquier

célula infectada en cualquier tejido. Los LTC matan a las células diana, sobre todo, como resultado de las proteínas granulares que depositan en ellas. Los dos tipos de proteínas granulares fundamentales para la actividad lítica son las granzimas (enzimas del gránulo) y la perforina. La granzima B escinde y, por tanto, activa las enzimas denominadas caspasas (cisteína-proteasas que escinden las proteínas des­ pués del aminoácido ácido aspártico) presentes en el citosol de las células diana y cuya principal función es inducir la apoptosis. La perforina rompe la inte­ gridad de la membrana plasmática de la célula diana y las membranas endosómicas, con lo que facilita la llegada de las granzimas al citosol y el comienzo de la apoptosis. Los LTC activados también expresan una proteína de membrana denominada ligando de Fas, que se une a un receptor inductor de muerte, Fas (CD95), en las células diana. La unión de Fas activa las caspasas e induce la apoptosis en la célula diana; esta vía no requiere la exocitosis de los gránulos y proba­ blemente solo desempeñe un papel menor en la acción lítica desarrollada por los LTC CD8 +.

Capítulo 6- Mecanismos efectores de la inmunidad mediada por linfocitos

Reconocimiento del antígeno y unión del LTC a la célula diana

Activación del LTC y exocitosis de gránulos

Apoptosis de la célula diana

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

La perforina facilita que las granzimas entren en el citosol; las granzimas activan la apoptosis

El resultado neto de estos mecanismos efectores de los LTC es que las células infectadas mueren. Las células que han sufrido apoptosis son fagocitadas y eliminadas con rapidez. Los mecanismos que indu­ cen la fragmentación del ADN de la célula diana, que es la principal característica de la apoptosis, también pueden provocar la rotura del ADN de los microbios que viven dentro de las células infectadas. Cada LTC puede matar una célula diana, desprenderse de ella y matar a otros objetivos. Aunque hemos descrito las funciones efectoras de los linfocitos T CD4+ y CD8 + por separado, estos tipos de linfocitos T actúan claramente en cooperación para erradicar a los microbios intracelulares (fig. 6 -8 ). Si los microbios son fagocitados y se mantienen secues­ trados en las vesículas de los macrófagos, los linfo­ citos T CD4+ pueden ser adecuados para erradicar estas infecciones mediante la secreción de IFN-7 y la activación de los mecanismos microbicidas de los ma­ crófagos. Sin embargo, si los microbios son capaces de escaparse de las vesículas hacia el citoplasma, se harán resistentes a la activación del macrófago mediada por el linfocito T y, en consecuencia, para que sean elimi­ nados, será preciso que se produzca la muerte de las células infectadas mediante la acción de los LTC CD8 +. RESISTENCIA DE LOS MICROBIOS PATÓGENOS A LA INMUNIDAD CELULAR Diferentes microbios han desarrollado meca­ nismos diversos para resistirse a la defensa del huésped mediada por el linfocito T (fig. 6-9).

T 127

FIGURA 6-7 Mecanismos de muerte de las células infecta­ das por los linfocitosT citotóxi­ cos (LTC) CD8+. Los LTC reconocen péptidos asociados a la clase I del CPH procedentes de microbios citoplásmicos en las células infectadas, y forman unio­ nes estrechas (conjugados) con estas células. Las moléculas de adherencia, como las integrinas, estabilizan la unión de los LTC a las células infectadas (no mostrado). Los LTC se activan para liberar (por exocitosis) el contenido de los gránulos (perforina y granzimas) en la célula infectada, denominada célula diana. Las granzimas son liberadas en el citosol de la célula diana por un me­ canismo dependiente de la perforina. Las granzimas inducen, entonces, la apoptosis. ICAM-l, molécula de adhe­ rencia intercelular 1; LFA-1, antígeno asociado a la función del leucocito 1.

Microbios fagocitados en vesículas y citoplasma

Muerte de microbios en fagolisosomas

Muerte de la célula infectada

FIGURA 6-8 Cooperación entre linfocitosT CD4+ en la erradicación de las infecciones intracelulares.

y

CD8+

En un macrófago infectado por una bacteria intracelular, algunas de las bacterias son secuestradas en vesículas (fagosomas) mien­ tras que otras pueden escapar hacia el citoplasma. Los linfocitosT CD4+ reconocen antígenos derivados de los microbios vesiculares y activan al macrófago para que maten a los microbios en las vesículas. Los linfocitosT CD8+ reconocen antígenos derivados de bacterias citoplásmicas y son necesarios para matar a la célula infectada, lo que elimina el reservorio de la infección. LTC, linfocitoT citotóxico; IFN, interferón.

128 Capítulo 6 - Mecanismos efectores de la inmunidad mediada por linfocitos T

Microbio

Mecanismo

Micobacterias

Inhibición de la fusión del fagolisosoma

Fagosoma con micobacteria ingerida

o Lisosoma con enzimas

Las micobacterias sobreviven dentro del fagosoma

Virus del herpes simple (VHS)

Inhibición de la presentación del antígeno: una proteína de VHS interfiere en la actividad del transportador TAP

Citomegalovirus (CMV)

Inhibición de la presentación del antígeno: inhibición de la actividad del proteosoma; eliminación de moléculas de clase I del CPH del RE

Virus de Epstein-Barr (VEB)

Inhibición de la presentación del antígeno; inhibición de la actividad del proteosoma

Virus de Epstein-Barr (VEB)

Producción de IL-10, inhibición de la activación del macrófago y la célula dendrítica

Poxvirus

Inhibición de la activación de célula efectora: producción de receptores para citocina solubles

Proteína citosólica Inhibición de la presentación del antígeno

VEB, CMV

Linfocito B infectado por VEB

Macrófago Inhibición de la activación del macrófago

Receptores or° solubles para IL-1 e IFN-y

,ük 2^ \.... J

o IL-1, O^IFN-y

Bloqueo de la activación de citocinas de las células efectoras

FIGURA 6-9 Evasión de la inmunidad celular por los microbios. Algunos ejemplos de diferentes mecanismos por los que las bacterias y los virus resisten los mecanismos efectores de la inmunidad celular. CPH, complejo principal de histocompatibilidad; IFN, interferón; IL, interleucina; RE, retículo endoplásmico; TAR transportador asociado a procesamiento del antígeno.

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Capítulo 6- Mecanismos efectores de la inmunidad mediada por linfocitos T

Muchas bacterias intracelulares, como Mycobacterium tuberculosis, Legionella pneumophila y Listeria monocitogenes, inhiben la fusión de los fagosomas con los lisosomas o crean poros en las membranas del fagosoma, lo que permite a estos microorganismos escaparse hacia el citosol. De este modo, estos microbios son capaces de resistir los mecanismos microbicidas de los fagocitos y sobrevivir e incluso replicarse dentro de ellos. Muchos virus inhiben la presentación del antígeno asociada a la clase I del CPH inhibiendo la producción o expresión de moléculas de la clase I, bloqueando el transporte de péptidos antigénicos desde el citosol al retículo endoplásmico y elimi­ nando de este moléculas de la clase I del CPH recién sintetizadas. Todos estos mecanismos víricos reducen la carga en moléculas de la clase I del CPH de los péptidos víricos. El resultado de esta carga defectuosa es una menor expresión en la superficie de moléculas de la clase I del CPH, porque las mismas son ines­ tables y no se expresan en la superficie celular. Es in­ teresante que los linfocitos citolíticos naturales (NK, del inglés natural killer) se activen frente a células que carecen de la clase I del CPH (v. capítulo 2). Por tanto, la defensa del huésped ha evolucionado para combatir los mecanismos de evasión inmunitaria de los microbios: los LTC reconocen péptidos víricos asociados a moléculas de clase I del CPH, los virus inhiben la expresión de estas, y los linfocitos NK reconocen la falta de tales moléculas. Otros virus producen citocinas inhibidoras o recep­ tores solubles para citocinas (señuelos) que se unen a citocinas como el IFN-7 y las neutralizan, lo que reduce la cantidad de citocinas que pueden desenca­ denar reacciones inmunitarias celulares. Algunos virus evitan ser eliminados y establecen infecciones cróni­ cas mediante el estímulo de la expresión del receptor inhibidor para PD-1 (del inglés programmed [cell] death protein 1, «proteína de muerte [celular] programada 1 »; v. capítulo 9) en los linfocitos T CD8 +, lo que inhibe las funciones efectoras de los LTC. Aún otros virus infectan y matan directamente a los linfocitos T, y de ellos el mejor ejemplo es el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que es capaz de sobrevivir en las personas infectadas matando a los linfocitos T CD4+. En el resultado de las infecciones influyen la fuerza de la defensa de los huéspedes y la capacidad de los microorganismos patógenos de resistir esas defensas. El mismo principio es evidente cuando se consideran los mecanismos efectores de la inmu­ nidad humoral. Un método para inclinar el equili­ brio entre el huésped y los microbios en favor de la inmunidad protectora es vacunar a los sujetos para potenciar las respuestas inmunitarias celulares. Los principios que subyacen a las estrategias de vacuna­ ción se describen al final del capítulo 8 , después de describir la inmunidad humoral.

129

RESUMEN

* La inmunidad celular es el brazo de la inmu­ nidad adaptativa que erradica las infecciones por microbios asociados a las células, y utiliza dos tipos de linfocitos T. Los linfocitos T CD4+ cooperadores reclutan y activan a los fagoci­ tos para que maten a los microbios ingeridos y a algunos extracelulares, y los linfocitos T citotóxicos (LTC) CD8 + matan a las células que albergan microbios en su citosol, eliminando así los reservorios de la infección. * Los linfocitos T efectores se generan en los órganos linfáticos periféricos, sobre todo en los ganglios linfáticos que drenan los lugares de entrada del microbio, mediante la activación de los linfocitos T vírgenes. Los linfocitos T efectores son capaces de migrar a cualquier lugar de infección. * La migración de los linfocitos T efectores está controlada por moléculas de adherencia y quimiocinas. Se inducen varias moléculas de adherencia en los linfocitos T después de la activación que se unen a sus ligandos, que a su vez son inducidas en las células endote­ liales por los microbios y por citocinas pro­ ducidas durante las respuestas inmunitarias innatas a los microbios. La migración de los linfocitos T es independiente del antígeno, pero las células que reconocen a los antígenos microbianos en los tejidos son retenidas en estos lugares. * Las células efectoras del subgrupo TH1 de linfocitos T CD4+ cooperadores reconocen a los antígenos de los microbios que han ingerido los macrófagos. Estos linfocitos T expresan el ligando del CD40 y secretan in­ terferón 7 (IFN-7 ), el cual actúa activando a los macrófagos. * Los macrófagos activados producen sus­ tancias, como especies reactivas del oxígeno, óxido nítrico y enzimas lisosómicas, que ma­ tan a los microbios ingeridos. Los macrófagos también producen citocinas que inducen la inflamación, y algunos macrófagos generan citocinas que promueven la fibrosis y la re­ paración tisular. * Los linfocitos TH17 potencian tanto el reclu­ tamiento de neutrófilos y monocitos como la inflamación aguda, que es esencial para la defensa contra ciertas bacterias y hongos ex­ tracelulares. * Los linfocitos T CD4+ cooperadores efectores del subgrupo TH2 estimulan la inflamación eosinófila e inhiben las funciones microbicidas

Capítulo 6 - Mecanismos efectores de la inmunidad mediada por linfocitos T

de los macrófagos activados. Los eosinófilos son importantes en la defensa del huésped contra los parásitos helmintos. El equilibrio entre activación de linfocitos TH1 y TH2 de­ termina los resultados de muchas infecciones, de modo que los linfocitos TH1 promocionan, y los linfocitos TH2 suprimen la defensa contra los microbios intracelulares. Los linfocitos T CD8 + se diferencian en LTC que matan a las células infectadas, sobre todo mediante la inducción de la fragmentación del ADN y la apoptosis. Los linfocitos T CD4+ y CD8 + a menudo actúan en cooperación para erradicar las infecciones intracelulares. Muchos microbios patógenos han desarro­ llado mecanismos para resistir la inmu­ nidad celular. Dichos mecanismos son la inhibición de la fusión del fagolisosoma, la huida de las vesículas de los fagocitos, la inhibición del ensamblaje de complejos moléculas de clase I del CPH-péptido y la producción de citocinas inhibitorias o re­ ceptores para citocinas que actúan como señuelos.

PREGUNTAS DE REPASO

1. ¿Cuáles son los tipos de reacciones inmunitarias mediadas por el linfocito T que eliminan los mi­ crobios secuestrados en las vesículas de los fago­ citos y los microbios que viven en el citoplasma de las células infectadas del huésped? 2. ¿Por qué los linfocitos T efectores diferenciados (que han sido activados por el antígeno) migran preferentemente a los tejidos que son lugares de infección y no a los ganglios linfáticos? 3. ¿Cuáles son los mecanismos por los que los lin­ focitos T activan a los macrófagos, y cuáles son las respuestas de estos últimos que dan lugar a la muerte de los microbios ingeridos? 4. ¿Cuáles son las funciones de los linfocitos TH1, Th17 y Th2 en la defensa contra los microbios intracelulares y los parásitos helmintos? 5. ¿Cómo matan los LTC CD8 + a las células infecta­ das por virus? 6. ¿Cuáles son algunos de los mecanismos por los que los microbios intracelulares resisten los me­ canismos efectores de la inmunidad celular?

Capítulo

6- Mecanismos efectores de la inmunidad mediada por linfocitos T 130.e1

Respuestas a las preguntas de repaso

CAPÍTULO 6

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

1. Los microbios intracelulares que residen en los fagosomas son eliminados por los linfocitos T coo­ peradores, especialmente los del subgrupo TH1 que activan a los fagocitos para que destruyan los microbios ingeridos. Los microbios que residen en el citoplasma pueden ser eliminados mediante la actividad citolítica mediada por el linfocito T CD8 + de las células infectadas, lo que destruye el reservorio de la infección. 2. Los linfocitos T efectores diferenciados dejan de expresar la selectina L y el CCR7 (que están presentes en los linfocitos T vírgenes) y ya no pueden alojarse en los ganglios linfáticos. Las cé­ lulas efectoras se unen a moléculas de adherencia situadas en el endotelio expuesto a citocinas infla­ matorias y responden a quimiocinas producidas en las zonas de inflamación, con lo que migran preferentemente a estos lugares. 3. Los linfocitos T cooperadores activados secretan citocinas, como el interferón -y, que activan a los macrófagos. Estos linfocitos T coopera­ dores también expresan el ligando del CD40, que puede activar a los macrófagos al unirse al CD40. Los macrófagos activados inducen, entonces, la actividad oxidasa del NADPH pa­

ra generar especies reactivas del oxígeno y la sintasa del óxido nítrico para producir óxido nítrico. Estos radicales libres pueden destruir a los microbios ingeridos. Los macrófagos activa­ dos también producen mayores cantidades de enzimas lisosómicas, lo que los ayuda a destruir microbios y otras moléculas que promueven la inflamación y atraen a más leucocitos a la reacción. 4. Los linfocitos TH1 eliminan microorganismos pató­ genos intracelulares al activar a los macrófagos. Los linfocitos Th2 pueden inducir un cambio a la clase IgE y activan a los eosinófilos para que secreten proteínas que matan a los helmintos. Las citocinas Th2 potencian la motilidad intestinal, lo que puede ayudar a eliminar los parásitos intestinales. 5. Los linfocitos T CD8 + activados secretan perforina y granzimas, que entran en las células infectadas reconocidas por los linfocitos T e inducen la apop­ tosis de estas células infectadas. 6. Algunos microbios intracelulares se evaden de la inmunidad impidiendo la fusión de fagolisosomas. Otros microbios intracelulares expresan moléculas que pueden inactivar las respuestas del complemento del huésped. Algunos microbios es­ tán encapsulados y pueden resistir a la fagocitosis y al complemento.

7

C A P Í T U L O

Respuestas inmunitarias humorales Activación de los linfocitos B y producción de anticuerpos

FASES Y TIPOS DE RESPUESTAS INMUNITARIAS HUMORALES 132 ESTIMULACIÓN DE LOS LINFOCITOS B POR EL ANTÍGENO 135 Transmisión de señales inducidas por el antígeno en los linfocitos B 135 Papel de las protefnas del complemento y de otras señales inmunitarias innatas en la activación del linfocito B 136 Consecuencias funcionales de la activación del linfocito B por el antígeno 137 FUNCIÓN DE LOS LINFOCITOS T COOPERADORES EN LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS HUMORALES A LOS ANTÍGENOS PROTEÍNICOS 138 Activación y migración de los linfocitos T cooperadores 139 Presentación de antígenos por los linfocitos B a los linfocitos T cooperadores 140 Mecanismos de activación de los linfocitos B mediados por linfocitos T 141 Reacciones extrafoliculares y en el centro germinal 141 Cambio de isotipo (clase) de cadena pesada 142 Maduración de la afinidad 145 RESPUESTAS DE ANTICUERPOS A ANTÍGENOS INDEPENDIENTES DE T 146 REGULACIÓN DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS HUMORALES: RETROALIMENTACIÓN POR ANTICUERPOS 148 RESUMEN 149

© 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

La inmunidad humoral está mediada por anticuerpos y es la rama de la respuesta inmunitaria adaptativa que sirve para neutralizar y eliminar los microbios extracelulares y las toxinas microbianas. La inmu­ nidad humoral es también el principal mecanismo de defensa contra los microbios con cápsulas ricas en polisacáridos y lípidos. Esto se debe a que los linfoci­ tos B responden y producen anticuerpos específicos contra muchos tipos de moléculas extracelulares y de la superficie celular, incluidos polisacáridos, lípidos y proteínas, pero los linfocitos T, los mediadores de la inmunidad celular, reconocen y responden solo a los antígenos proteínicos que son interiorizados o sintetizados en las células. Los anticuerpos los produ­ cen los linfocitos B y su descendencia. Los linfocitos B vírgenes reconocen antígenos pero no secretan anticuerpos, y la activación de estas células estimula su diferenciación en células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Este capítulo describe el proceso y los mecanis­ mos de activación del linfocito B y de la producción de anticuerpos, centrándose en las siguientes cues­ tiones: • ¿Cómo se activan los linfocitos B vírgenes que expresan receptores y se convierten en células secretoras de anticuerpos? • ¿Cómo se regula el proceso de activación del lin­ focito B, de modo que solo se produzcan los tipos más útiles de anticuerpos en respuesta a diferentes clases de microbios? En el capítulo 8 , se describe cómo los anticuerpos que se producen durante las respuestas inmunitarias 131

132 Capítulo 7 - Respuestas inmunitarias humorales

humorales actúan defendiendo a los sujetos contra los microbios y las toxinas. FASES Y TIPOS DE RESPUESTAS INMUNITARIAS HUMORALES

Los linfocitos B vírgenes expresan dos clases de anti­ cuerpos unidos a la membrana, las inmunoglobulinas M y D (IgM e IgD), que actúan como receptores para los antígenos. Estos linfocitos B vírgenes se activan por la unión de los antígenos a la lg de membrana y por otras señales que se describen más adelante en este capítulo. La activación de los linfocitos B da lugar a la proliferación de células específicas frente al antígeno, lo que se denomina expansión clonal, y a su diferenciación en células plasmáticas, que secretan activamente anticuerpos, lo que hace que sean las células efectoras de la inmunidad hu­ moral (fig. 7-1). Los anticuerpos secretados en res­ puesta a un antígeno microbiano tienen la misma especificidad que los receptores de superficie de los linfocitos B vírgenes que reconocen al antígeno para iniciar la respuesta. Un linfocito B activado puede ge­ nerar hasta 4.000 células plasmáticas, que pueden producir hasta 10 12 moléculas de anticuerpos al día. Activación de linfocitos

Reconocimiento del antígeno

De esta forma, la inmunidad humoral puede con­ trolar a los microbios, que proliferan rápidamente. Durante su diferenciación, algunos linfocitos B pue­ den empezar a producir anticuerpos de diferentes isotipos (o clases) de cadena pesada, que median diversas funciones efectoras y se especializan en combatir contra distintos tipos de microbios. Es­ te proceso se conoce como cambio de isotipo (o clase) de cadena pesada. La exposición repetida a un antígeno proteínico da lugar a la producción de anticuerpos con una afinidad creciente por el antígeno. Este proceso se denomina maduración de la afinidad y lleva a la producción de anticuerpos con una mayor capacidad de unirse a los microbios y a las toxinas, y de neutralizarlos. Las respuestas de anticuerpos frente a dife­ rentes antígenos se clasifican en dependientes de T o independientes de T, en función de la necesidad de ayuda del linfocito T. Los linfocitos B

reconocen y son activados por una amplia variedad de antígenos con estructuras químicas distintas, in­ cluidos proteínas, polisacáridos, lípidos, ácidos nu­ cleicos y pequeñas sustancias químicas. Los antígenos proteínicos se procesan en las células presentadoras de antígenos (CPA) y son reconocidos por los linfo­ citos T cooperadores, que desempeñan una función Células efectoras: células plasmáticas secretoras de anticuerpos

Linfocitos T cooperadores, otros estímulos Linfocito B lgM+ lgD+virgen

7

!W

Microbio

FIGURA 7-1 Fases de las respuestas inmunitarias humorales. Los linfocitos B vírgenes reconocen los antígenos y, bajo la in­ fluencia de los linfocitosT cooperadores y de otros estímulos (no mostrados), se activan para proiiferar, lo que da lugar a su expansión clonal y a su diferenciación en células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Algunos de los linfocitos B activados sufren un cambio de isotipo de cadena pesada y una maduración de la afinidad, y otros se convierten en células de memoria de vida larga, lg, inmunoglobulina.

Capítulo 7 - Respuestas inmunitarias humorales

Antígeno IgD proteínico + linfocito T cooperador

Anticuerpos de afinidad alta con cambio de isotipo; células plasmáticas de vida larga

Bazo, otros Linfocitos B foliculares órganos linfáticos — yJaM

IgG IgA IgE

Linfocitos B de la zona marginal

Tejidos mucosos, cavidad peritoneal

133

HHHHHH

Sobre todo IgM; células plasmáticas de vida corta

írr OOOO -uJgM

igM Lípidos, polisacáridos, etc.

¡CD5 %44-tttttl-L

I H H H H E I H H H H

1

Linfocitos B-1

'''

í>

¡&

Sobre todo IgM; células plasmáticas de vida corta

FIGURA 7-2 Subgrupos de los linfocitos B. Los linfocitos B foliculares producen respuestas dependientes deT a los antígenos proteínicos

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

y los linfocitos B de la zona marginal, y los linfocitos B-1 son responsables de la mayoría de las respuestas de anticuerpos independientes deT. En los ratones, los linfocitos B-1 surgen pronto en el desarrollo, a partir de progenitores presentes en el hígado fetal, mientras que los linfocitos B foliculares y de la zona marginal surgen más tarde a partir de precursores presentes en la médula ósea. Obsérvese, además, que la distinción en el tipo de respuesta no es absoluta; los linfocitos B foliculares pueden producir respuestas independientes deT, y los linfocitos B de la zona marginal pueden producir respuestas dependientes deT. Ig, inmunoglobulina.

importante en la activación del linfocito B e inducen un cambio de isotipo de cadena pesada y la madura­ ción de la afinidad. (La designación cooperador procede del descubrimiento de que algunos linfocitos T es­ timulan a los linfocitos B o cooperan con ellos para que produzcan anticuerpos.) Sin la ayuda del linfocito T, los antígenos proteínicos desencadenan respuestas de anticuerpos débiles o ninguna respuesta. Por tanto, los antígenos proteínicos y las respuestas de anticuerpos frente a estos antígenos se denominan dependientes de T. Los polisacáridos, los lípidos y otros antígenos no proteínicos estimulan la producción de anticuerpos sin la participación de los linfocitos T cooperadores. Así, se dice que estos antígenos no proteínicos y las respuestas de anticuerpos frente a ellos son indepen­ dientes de T. Los anticuerpos producidos en res­ puesta a los antígenos independientes de T muestran un cambio de isotipo de cadena pesada y maduración de la afinidad relativamente pequeños. De este modo, las respuestas de anticuerpos más avanzadas y eficaces se generan bajo la influencia de los linfocitos T coope­ radores, mientras que las respuestas independientes de T son relativamente simples. Diferentes subgrupos de linfocitos B res­ ponden de forma preferente a proteínas y an­ tígenos no proteínicos (fig. 7-2). La mayoría de los linfocitos B se denominan linfocitos B folicu­

porque residen en los folículos de los órganos linfáticos y circulan a través de ellos (v. capítulo 1 ). Estos linfocitos B foliculares producen la mayor parte de las respuestas de anticuerpos con afinidad alta, con cambio de clase y dependientes de T frente a antígenos proteínicos y dan lugar a células plas­ máticas de vida larga. Los linfocitos B de la zona marginal, que se localizan en la región periférica de la pulpa blanca esplénica, responden a los antígenos polisacáridos vehiculados por la sangre, mientras que los linfocitos B-1 responden a los antígenos no proteínicos en los tejidos mucosos y el peritoneo. Los linfocitos B de la zona marginal y los linfo­ citos B-1 expresan receptores para el antígeno con una diversidad limitada y producen, sobre todo, respues­ tas IgM, que carecen de muchas de las características de las respuestas de anticuerpos dependientes de T frente a los antígenos proteínicos. lares,

Las respuestas de anticuerpos frente a la pri­ mera y las posteriores exposiciones a un antíge­ no, denominadas respuestas primaria y secun­ daria, difieren cuantitativa y cualitativamente

(fig. 7-3). Las cantidades de anticuerpo producidas después del primer encuentro con un antígeno (en la respuesta inmunitaria primaria) son menores que las generadas después de una inmunización repetida (en las respuestas inmunitarias secundarias). Con

134 Capítulo 7 - Respuestas inmunitarias humorales

Respuesta de anticuerpos primaria Primera infección

Respuesta de anticuerpos secundaria Infección recurrente Células plasmáticas

% O p. CÜ 0 ~o "O 05 T3 C03 O

Células plasmáticas en tejidos linfáticos periféricos Linfocitos B activados.

/ados^ij* ¡o

Producción de anticuerpos a bajo nivel

4 :i/lu. Células plasmáticas ■ ■ en medula ósea Linfocito B virgen i------ ---------- 1----------

5 10 Días después de la exposición al antígeno

Linfocito B de memoria

r * ------------ r i

>30 0

Células plasmáticas en médula Linfocito B ósea de memoria

5 10 Días después de la exposición al antígeno

>30

=>

Respuesta primaria

Respuesta secundaria

Tiempo tras inmunización

Habitualmente 5-10 días

Habitualmente 1-3 días

Máxima respuesta

Menor

Mayor

Isotipo de anticuerpo

Habitualmente IgM > IgG

Aumento relativo de IgG y, en ciertas situaciones, de IgA o IgE (cambio de ¡sotipo de cadena pesada)

Afinidad del anticuerpo

Menor afinidad media, más variable

Mayor afinidad media (maduración de la afinidad)

FIGURA 7-3 Características de las respuestas primarias y secundarias de anticuerpos. Las respuestas primarias y secundarias de anticuerpos difieren en varios aspectos, lo que se ilustra de forma esquemática en A y se resume en B. En una respuesta primaria, los linfocitos B vírgenes de los tejidos linfáticos periféricos se activan para proliferar y diferenciarse en células plasmáticas secretoras de anticuerpos y células de memoria. Algunas células plasmáticas pueden migrar y sobrevivir en la médula ósea durante largos períodos de tiempo. En una respuesta secundaria, los linfocitos B de memoria se activan y producen grandes cantidades de anticuerpos, a menudo con más cambio de clase de cadena pesada y de maduración de la afinidad. Estas características de las respuestas secundarias solo se observan en las respuestas a los antígenos proteínicos, porque estos cambios en los linfocitos B son estimulados por linfocitosT cooperadores y solo las proteínas activan a los linfocitosT. La citocinética de las respuestas puede variar con diferentes antígenos y tipos de inmunización. Ig, inmunoglobulina.

Capítulo 7 - Respuestas inmunitarias humorales

los antígenos proteínicos, las respuestas secundarias también muestran un mayor cambio de isotipo de ca­ dena pesada y de maduración de la afinidad, porque el estímulo repetido de un antígeno conduce a un incremento del número y de la actividad de linfocitos T cooperadores. Tras esta introducción, se describen a continua­ ción la activación del linfocito B y la producción de anticuerpos, comenzando con las respuestas de los linfocitos B tras el encuentro inicial con el antígeno. ESTIMULACIÓN DE LOS LINFOCITOS B POR EL ANTÍGENO

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Las respuestas inmunitarias humorales empie­ zan cuando los linfocitos específicos frente al antígeno B en el bazo, los ganglios linfáticos y los tejidos linfáticos mucosos reconocen a los antígenos. Algunos de los antígenos de los tejidos

o de la sangre son transportados a los folículos y a zonas marginales ricas en linfocitos B de los órganos linfáticos periféricos, y se concentran allí. En los gan­ glios linfáticos, los macrófagos que recubren el seno subcapsular pueden capturar antígenos y llevarlos a los folículos adyacentes, donde los antígenos unidos son mostrados a los linfocitos B. Los linfocitos B es­ pecíficos contra un antígeno usan sus receptores lg unidos a la membrana para reconocer directamente al antígeno, sin necesidad de procesarlo. Los linfocitos B son capaces de reconocer el antígeno nativo (sin procesar), de modo que los anticuerpos que se secre­ tan después (que tienen la misma especificidad que el receptor del linfocito B para el antígeno) son capaces de unirse al microbio o producto microbiano nativo. El reconocimiento del antígeno desencadena vías de transmisión de señales que inician la activación del linfocito B. Al igual que ocurre con la de los linfocitos T, la activación de los linfocitos B también requiere señales, además del reconocimiento del antígeno, y muchas de estas segundas señales se producen durante las reacciones inmunitarias innatas frente a los microbios. En la siguiente sección se describen los mecanismos bioquímicos de activación del linfocito B, seguido de una exposición de las consecuencias funcionales del reconocimiento del antígeno. Transmisión de señales inducidas por el antígeno en los linfocitos B La agrupación inducida por el antígeno de re­ ceptores lg de membrana desencadena señales bioquímicas que son transducidas por molécu­ las de transmisión de señales asociadas al recep­ tor (fig. 7-4). El proceso de activación de los linfocitos B

135

es, en principio, similar al de activación de los linfo­ citos T (v. capítulo 5, fig. 5-9). En los linfocitos B, la transducción de la señal mediada por el receptor lg requiere el acercamiento (entrecruzamiento) de dos o más moléculas receptoras. El entrecruzamiento del receptor se produce cuando dos o más moléculas de antígeno en un agregado, o epítopos repetidos de una molécula de antígeno, se unen a moléculas de lg de membrana adyacentes en un linfocito B. Los polisa­ cáridos, los lípidos y otros antígenos no proteínicos a menudo contienen múltiples epítopos idénticos en cada molécula y son, por tanto, capaces de unirse al mismo tiempo a numerosos receptores lg de un linfocito B. Incluso los antígenos proteínicos pueden expresarse en serie en la superficie de los microbios y así ser capaces de entrecruzar múltiples receptores para el antígeno en un linfocito B. Las señales iniciadas por el entrecruzamiento de receptores para el antígeno son transducidas a pro­ teínas asociadas al receptor. La IgM y la IgD de mem­ brana, los receptores para el antígeno de los linfocitos B vírgenes, son anticuerpos unidos a la membrana y, por tanto, tienen regiones extracelulares muy variables de unión al antígeno (v. capítulo 4). Sin embargo, estos receptores de membrana tienen colas citoplásmicas cortas, de modo que, aunque recono­ cen a los antígenos, no transducen por sí mismos las señales. Los receptores están asociados de forma no covalente a dos proteínas, llamadas Iga e Ig(3, lo que forma el complejo del receptor del linfocito B (BCR, del inglés B cell receptor), análogo al complejo del receptor del linfocito T (TCR, del inglés T-cell recep­ tor) de los linfocitos T. Los dominios citoplásmicos de la Iga y la Ig|3 contienen estructuras de activación del receptor inmunitario basadas en tirosinas (ITAM, del inglés immunoreceptor tyrosine-based activation motifs) conservadas, que se encuentran en las subunidades de transmisión de señales de otros muchos receptores activadores del sistema inmunitario (p. ej., proteínas CD3 y l del complejo del TCR; v. capítulo 5). Cuando dos o más receptores para el antígeno de un linfocito B se agrupan, se produce la fosforilación de las tiro­ sinas de las ITAM de la Iga y la Igfí gracias a cinasas asociadas al complejo del BCR. Estas fosfotirosinas re­ clutan a la tirosina cinasa Syk (equivalente a ZAP-70 en los linfocitos T), que se activa y a su vez da lugar a la fosforilación de tirosinas situadas en proteínas adaptadoras, que a su vez reclutan varias moléculas de transmisión de señales situadas a continuación. El resultado neto de las señales inducidas por el receptor en los linfocitos B es la activación de factores de transcripción que desencadenan la ex­ presión de genes cuyos productos proteínicos están implicados en la proliferación y en la diferenciación del linfocito B. A continuación, se describen algunas proteínas importantes.

136 Capítulo 7 - Respuestas inmunitarias humorales

activas Factores de transcripción

Enzimas dependientes de Ca2+ PKC

Myc

NFAT

ERK, JNK

NF-kB

AP-1

FIGURA 7-4 Transducción de la señal mediada por el receptor para el antígeno en los linfocitos B. El entrecruzamiento de receptores de inmunoglobulina (Ig) de los linfocitos B por el antígeno desencadena señales bioquímicas que transducen las proteínas Iga e Igp asociadas a la Ig. Estas señales inducen, en un principio, la fosforilación de tirosinas, la activación de varios intermediarios bioquímicos y enzimas y la activación de factores de transcripción. Se observan procesos de transmisión de señales similares en los linfocitosT después del reconocimiento del antígeno. Obsérvese que, para que la transmisión de señales sea máxima, es preciso que se produzca el entrecruzamiento de al menos dos receptores Ig por los antígenos, aunque en la ilustración se muestra un solo receptor para simplificar. AP-1, proteína activadora 1; ERK, cinasa regulada por la señal extracelular; GDP, difosfato de guanosina; GTPtrifosfato de guanosina; ITAM, estructura de activación del receptor inmunitario basada en tirosinas; JNK, c-Jun-amino terminal cinasa; NFAT, factor nuclear de los linfocitosT activados; NF-kB, factor nuclear kB; PKC, proteína cinasa C; PLC, fosfolipasa C.

Papel de las proteínas del complemento y de otras señales inmunitarias innatas en la activación del linfocito B Los linfocitos B expresan un receptor para una proteína del sistema del complemento que proporciona señales para la activación de es­ tas células (fig. 7-5). El sistema del complemento,

concepto introducido en el capítulo 2 , es un grupo

de proteínas plasmáticas activadas por los microbios y los anticuerpos unidos a los microbios y que actúan como mecanismos efectores de la defensa del huésped (v. capítulo 8 ). Cuando el sistema del complemento es activado por un microbio, este queda cubierto de fragmentos proteolíticos de la proteína más abundante del complemento, el C3. Uno de estos fragmentos es el denominado C3d. Los linfocitos B expresan un receptor para el complemento de tipo 2 (CR2 o CD21),

Capítulo 7 - Respuestas inmunitarias humorales

C3d unido

Activación del complemento

Antígeno , microbiano

137

TLR a los productos microbianos en los linfocitos B desencadena señales activadoras que actúan en coordinación con las señales procedentes del recep­ tor para el antígeno. Esta combinación de señales da lugar a una proliferación, diferenciación y secreción de Ig óptimas del linfocito B, lo que promueve las respuestas de anticuerpos contra los microbios. Consecuencias funcionales de la activación del linfocito B por el antígeno La activación del linfocito B por el antígeno (y otras señales) inicia la proliferación y dife­ renciación de las células y las prepara para interaccionar con los linfocitos T cooperadores, si el antígeno es una proteína (fig. 7-6). Los linfocitos B

Reconocimiento por linfocitos B

Señales de Ig y complejo CR2 1

Activación del linfocito B |

FIGURA 7-5 Papel de la proteína del complemento C3d en la activación del linfocito B. La activación del complemento

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

por los microbios lleva a que se una a ellos un producto de la escisión del complemento, el C3d. El linfocito B reconoce simultáneamente el antígeno microbiano (por el receptor de inmunoglobulina [Ig]) y el C3d unido (por el receptor CR2). El CR2 está unido a un complejo de proteínas (CD19, CD81) implicadas en la producción de señales activadoras al linfocito B. BCR, receptor del linfocito B.

que se une al C3d. Los linfocitos B que son especí­ ficos contra antígenos de un microbio reconocen el antígeno por sus receptores Ig y a la vez reconocen el C3d unido a través del receptor CR2. La unión de este a su ligando aumenta mucho las respuestas de ac­ tivación de los linfocitos B que dependen del antíge­ no. Esta función del complemento en las respuestas inmunitarias humorales ilustra que los microbios o las respuestas inmunitarias innatas frente a los micro­ bios proporcionan señales, además del antígeno, que son necesarias para su activación. En la inmunidad humoral, la activación del complemento representa una forma en la que la inmunidad innata facilita la activación del linfocito B, similar, en principio, al papel de los coestimuladores de las CPA para los linfocitos T. Los productos microbianos también influyen directamente en la activación de los linfocitos B. Estos, como las células dendríticas y otros leucocitos, expresan numerosos receptores de tipo toll (TLR, del inglés toll-like receptors; v. capítulo 2). La unión de los

activados entran en el ciclo celular y comienzan a proliferar. Las células también pueden empezar a sin­ tetizar más IgM y a producir parte de esta IgM en una forma secretada. De este modo, el estímulo del antíge­ no induce la fase temprana de la respuesta inmunitaria humoral. Esta respuesta es mayor cuando el antígeno es multivalente, entrecruza a muchos receptores para el antígeno y activa con fuerza al complemento; todas estas características se observan habitualmente con los polisacáridos y otros antígenos independientes de T, como se expone más adelante. La mayoría de los antígenos proteínicos solubles no contienen múltiples epítopos idénticos, no son capaces de entrecruzar mu­ chos receptores en los linfocitos B y, por sí mismos, habitualmente no estimulan grados elevados de proli­ feración y diferenciación del linfocito B. Sin embargo, los antígenos proteínicos pueden inducir señales en los linfocitos B que conduzcan a importantes cambios en las células que potencian su capacidad de interaccionar con los linfocitos T cooperadores. Los linfocitos B activados introducen por endocitosis los antígenos proteínicos que se unen específi­ camente al receptor del linfocito B, lo que da lugar a la degradación del antígeno y a la muestra de los péptidos en una forma que puede ser reconocida por los linfocitos T cooperadores. Los linfocitos B activados reducen la expresión de receptores para quimiocinas producidas en los folículos linfáticos cuya función es mantener a los linfocitos B en estos folículos. Al mismo tiempo, hay una mayor expre­ sión de receptores para quimiocinas que se producen en las zonas de linfocitos T de los órganos linfáticos. Como resultado de ello, los linfocitos B activados salen de los folículos y se dirigen al compartimiento anatómico donde se concentran los linfocitos T coope­ radores. Debido a estos cambios, los linfocitos B están preparados para interaccionar y responder a los linfocitos T cooperadores que se han activado por el mismo antígeno presentado a los linfocitos T vír­ genes por las células dendríticas.

138 Capítulo 7 - Respuestas inmunitarias humorales

Unión del antígeno y entrecruzamiento de lg de membrana

Cambios en fenotipo y función

Activación de linfocitos B

Entrada en ciclo celular: mitosis Linfocito B virgen

Aumento de la expresión de receptores para citocinas Receptor para citocina Secreción de IgM a bajo nivel

FIGURA 7-6 Consecuencias funcio­ nales de la activación del linfocito B mediada por las inmunoglobulinas (lg). La activación de los linfocitos B por el antígeno en los órganos linfáticos inicia el proceso de proliferación del linfocito B y de secreción de IgM, y prepara al linfocito B para activar a los linfocitosT cooperadores y res­ ponder a la ayuda del linfocitoT estimulando la migración de los linfocitos B hacia las zonas ricas en linfocitosT de los órganos linfáticos.

Respuesta del linfocito B al antígeno

Significado

Entrada en ciclo celular, mitosis

Expansión clonal

Aumento de la expresión de receptores para citocinas

Capacidad de responder a citocinas producidas por linfocitos T cooperadores

Salida de los folículos linfáticos

Interacción con linfocitos T cooperadores

Secreción de bajas cantidades de IgM

Fase temprana de la respuesta inmunitaria humoral

Como se indicó anteriormente, las respuestas de anticuerpos a los antígenos proteínicos requieren la participación de los linfocitos T cooperadores. En la siguiente sección se describen las interacciones de los linfocitos T cooperadores con los linfocitos B en las respuestas de anticuerpos a los antígenos proteínicos dependientes de T. Las respuestas a los antígenos independientes de T se exponen al final del capítulo. FUNCIÓN DE LOS LINFOCITOS T COOPERADORES EN LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS HUMORALES A LOS ANTÍGENOS PROTEÍNICOS

Para que un antígeno proteínico estimule una res­ puesta de anticuerpos, los linfocitos B y los linfocitos T cooperadores específicos contra ese antígeno deben llegar juntos a los órganos linfáticos e interaccionar de forma que estimulen la proliferación y diferen­

ciación del linfocito B. En la actualidad, sabemos que este proceso actúa de forma eficiente porque los antígenos proteínicos desencadenan excelentes res­ puestas de anticuerpos entre 3 y 7 días después de la exposición al antígeno. La eficiencia de la interacción entre linfocitos T y B inducida por el antígeno plantea muchas cuestiones. ¿Cómo se encuentran los linfo­ citos B y los linfocitos T específicos contra epítopos del mismo antígeno considerando que la frecuencia de ambos tipos de linfocitos específicos contra un antígeno es baja, probablemente de menos de 1 por cada 100.000 de todos los linfocitos del cuerpo? ¿Cómo interaccionan los linfocitos T cooperadores específicos contra un antígeno con los linfocitos B es­ pecíficos contra un epítopo del mismo antígeno y no con linfocitos B irrelevantes? ¿Qué señales producen los linfocitos T cooperadores que estimulan no solo la secreción de anticuerpos, sino también las caracterís­ ticas especiales de las respuestas de anticuerpos a las proteínas, es decir, el cambio de isotipo de cadena pesada y la maduración de la afinidad? Como se

Capítulo 7 - Respuestas inmunitarias humorales

Linfocito T cooperador

139

Folículo

Activación Interacción T-B inicial del linfocito T

dendrítica

Linfocitos T efectores

Células plasmáticas 3 de vida corta

Foco extrafolicular

Célula dendrítica folicular Linfocito T cooperador folicular

i----------------- 1 Linfocito T extrafolicular

Reacción del centro germinal

i----------------- 1

FIGURA 7-7 Secuencia de episodios de las respuestas de anticuerpos dependientes de los linfocitosT cooperadores.

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

La interacción entre los linfocitosT y B consiste en: 1) la activación independiente de dos tipos celulares por el antígeno; 2) la migración de unos linfocitos hacia los otros y la interacción inicial entre ellos; 3) el desarrollo de focos extrafoliculares de linfocitos B activados, en los que se producen las respuestas tempranas de anticuerpos, y 4) la formación de centros germinales en los que se generan respuestas de anticuerpos más fuertes y eficaces.

expone a continuación, las respuestas a estas pregun­ tas se conocen muy bien en la actualidad. El proceso de interacción entre los linfocitos T y B y las respuestas de anticuerpos dependientes del linfocito T se producen en una serie de pasos secuenciales. Es útil resumirlos antes de exponer cada reacción con mayor detalle. Los principales episodios en el proceso son los siguientes (fig. 7-7): 1. Los linfocitos T CD4+ cooperadores y a los linfocitos B son activados de forma independiente por un antígeno proteínico en regiones diferentes de un ór­ gano linfático, y los unos migran hacia los otros. 2. Estos linfocitos T y B interaccionan inicialmente fuera de los folículos. 3. La interacción inicial entre linfocitos T y B especí­ ficos frente al antígeno consiste en dos fases: 1 ) los linfocitos B procesan y presentan el antígeno a los linfocitos T, y 2) los linfocitos T cooperadores previamente activados expresan el ligando del CD40 y secretan citocinas, que actúan sobre los linfocitos B para dar comienzo a su proliferación y diferenciación en células plasmáticas. La res­ puesta de anticuerpos temprana, que consiste en la secreción de anticuerpos por las células plas­ máticas y algún grado de cambio de isotipo, se produce en estos focos extrafoliculares. 4. Algunos linfocitos B activados migran de nuevo al folículo, acompañados de linfocitos T cooperado­ res que han sido activados adicionalmente por los linfocitos B para convertirse en linfocitos T coope­

radores foliculares (linfocitos TFH). En respuesta a las señales de los linfocitos TFH, los linfocitos B empiezan a proliferar y forman una estructura organizada, el llamado centro germinal, cuyos linfocitos B en proliferación sufren una mutación somática extensa de los genes de las regiones va­ riables de los anticuerpos y un cambio de isotipo de cadena pesada de Ig. En el centro germinal se produce la selección de los linfocitos B de afinidad alta, lo que da lugar a la producción de anticuer­ pos de afinidad alta. Esta reacción del centro germinal también da lugar a la generación de células plasmáticas de vida larga (muchas de las cuales migran a la médula ósea) y de linfocitos B de memoria. De este modo, los episodios que producen respuestas de anticuerpos dependientes de T más eficaces y especializadas tienen lugar sobre todo en el centro germinal. Activación y migración de los linfocitos T cooperadores Los linfocitos T cooperadores que han activado a las células dendríticas migran hacia la zona del linfocito B e interaccionan con los linfoci­ tos B estimulados por el antígeno en las zonas parafoliculares de los órganos linfáticos peri­ féricos (v. fig. 7-7). La activación inicial de los lin­

focitos T requiere el reconocimiento del antígeno y la coestimulación, como se describe en el capítulo 5.

140 Capítulo 7 - Respuestas inmunitarias humorales

Los antígenos que estimulan a los linfocitos T CD4+ cooperadores son proteínas que suelen derivar de microbios extracelulares interiorizados, se han pro­ cesado en los endosomas tardíos y los lisosomas, y se muestran unidos a moléculas de la clase II del com­ plejo principal de histocompatibilidad (CPH) en las CPA en las zonas ricas en linfocitos T de los tejidos linfáticos periféricos. La activación del linfocito T es inducida mejor por antígenos microbianos y antíge­ nos proteínicos que se administran con adyuvantes, que estimulan la expresión de coestimuladores en las CPA. Los linfocitos T CD4+ se diferencian en células efectoras capaces de producir varias citocinas, y al­ gunos de estos linfocitos T migran hacia los bordes de los folículos linfáticos a medida que los linfocitos B estimulados por el antígeno dentro de los folículos empiezan a hacerlo hacia fuera. La migración dirigida hacia su mutuo encuentro de linfocitos B y T activados depende de cambios en la expresión de ciertos receptores para quimiocinas situados en los linfocitos activados. Tras la activación, los linfocitos T reducen la expresión del receptor para quimiocinas CCR7, que reconoce las quimiocinas producidas en las zonas del linfocito T, y aumentan la expresión del receptor para quimiocinas CXCR5, que promueve la migración hacia los folículos de los linfocitos B. Precisamente al activarse, los linfocitos B sufren los cambios opuestos, con lo que se reduce la expresión de CXCR5 y aumenta la de CCR7. Co­ mo resultado de ello, los linfocitos B y T activados por el antígeno migran los unos hacia los otros y se encuentran en los bordes de los folículos linfáticos o en las zonas interfoliculares. El siguiente paso en su interacción ocurre aquí. Presentación de antígenos por los linfocitos B a los linfocitosT cooperadores Los linfocitos B que ligan antígenos proteínicos gracias a sus receptores Ig de membrana para el antígeno introducen por endocitosis estos an­ tígenos, los procesan en vesículas endosómicas y muestran péptidos asociados a la clase II del CPH para su reconocimiento por los linfoci­ tos T CD4+ cooperadores (fig. 7-8). La Ig de mem­

brana de los linfocitos B es un receptor de afinidad alta que capacita al linfocito B para unirse específi­ camente a un antígeno particular, incluso cuando la concentración extracelular del antígeno es muy baja. Además, el antígeno unido a la Ig de membrana es introducido eficientemente por endocitosis y llevado a las vesículas endosómicas tardías y los lisosomas, donde se procesan las proteínas en péptidos que se unen a moléculas de la clase II del CPH (v. capítu­ lo 3). Por tanto, los linfocitos B son CPA eficientes de los antígenos que reconocen de forma específica.

Linfocito B

Reconocimiento de antígeno proteínico nativo por linfocito B

Endocitosis del antígeno mediada por el receptor

Procesamiento y presentación del antígeno

Reconocimiento del antígeno por linfocito T

Antígeno prote ínico microbiano

Complejo molécula de clase II del CPHpéptido

/

Linfocito T CD4+]

FIGURA 7-8 Presentación del antígeno por los linfocitos B a los linfocitosT cooperadores. Los linfocitos B específicos contra un antígeno proteínico se unen a ese antígeno y lo interiorizan, y procesan y presentan los péptidos unidos a moléculas de clase II del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) a los linfocitosT coope­ radores. Los linfocitos B y los linfocitosT cooperadores son especí­ ficos contra el mismo antígeno, pero los primeros reconocen epítopos nativos (conformacionales), y los segundos, fragmentos peptídicos del antígeno. Los linfocitos B también expresan coestimuladores (p. ej., moléculas B7) que intervienen en la activación del linfocitoT.

Cualquier linfocito B puede unirse a un epítopo conformacional de un antígeno proteínico, interio­ rizarlo y procesarlo, y mostrar múltiples péptidos de esa proteína para que sean reconocidos por los linfocitos T. Por tanto, los linfocitos B y T reconocen diferentes epítopos del mismo antígeno proteínico. Debido a que los linfocitos B presentan el antígeno para el que tienen receptores específicos y los linfo­ citos T cooperadores reconocen específicamente pép­ tidos derivados del mismo antígeno, la interacción que surge sigue siendo específica contra el antígeno específico. Los linfocitos B son capaces de activar a los linfocitos T efectores previamente diferenciados, pero no pueden iniciar las respuestas de los linfocitos T vírgenes.

Capítulo 7 - Respuestas inmunitarias humorales

La idea de que los linfocitos B reconocen un epítopo del antígeno y muestran diferentes epítopos (péptidos) para que sean reconocidos por los linfocitos T coope­ radores se demostró por primera vez mediante es­ tudios que usan conjugados hapteno-transportador. Un hapteno es una pequeña sustancia química que reconocen los linfocitos B pero estimula fuertes res­ puestas de anticuerpos solo si está unido a una pro­ teína transportadora. En esta situación, el linfocito B se une a la porción hapténica, ingiere el conjugado y muestra los péptidos derivados del transportador a los linfodtos T cooperadores. Esta idea se ha explorado para producir vacunas eficaces contra polisacáridos microbianos. Algunas bacterias tienen cápsulas ricas en polisacáridos, y los propios polisacáridos estimulan res­ puestas débiles (independientes de T) de anticuerpos, especialmente en lactantes y niños pequeños. Sin em­ bargo, si el polisacárido está acoplado a una proteína transportadora, se inducen respuestas eficaces contra el polisacárido porque los linfocitos T cooperadores participan en la respuesta. Tales vacunas conjugadas han resultado muy útiles para inducir una inmunidad protectora contra bacterias como Haemophilus influen­ zae, especialmente en lactantes.

141

Presentación del antígeno por el linfocito B a linfocitos T cooperadores activados

Mecanismos de activación de los linfocitos B mediados por linfocitos T

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Los linfocitos T cooperadores que reconocen antígenos presentados por linfocitos B expresan el ligando del CD40 (CD40L) y secretan citocinas, que activan a los linfocitos B específicos con­ tra el antígeno (fig. 7-9). El proceso de activación

del linfocito B mediado por el linfocito T cooperador es análogo al proceso de activación del macrófago mediado por el linfocito T en la inmunidad celular (v. capítulo 6 , fig. 6-4). El CD40L expresado en los linfo­ citos T cooperadores activados se une al CD40 de los linfocitos B. La unión del CD40 a su ligando produce señales a los linfocitos B que estimulan la proliferación (expansión clonal), y la síntesis y secreción de anti­ cuerpos. Al mismo tiempo, las citocinas producidas por los linfocitos T cooperadores se unen a los receptores para citocinas situados en los linfocitos B y estimulan la proliferación de estos y la producción de lg. La ne­ cesidad de la interacción CD40L-CD40 asegura que solo los linfocitos T y B en contacto físico participen en interacciones productivas. Como se describió antes, los linfocitos específicos contra el antígeno son las células que interactúan físicamente, lo que asegura que los linfocitos específicos frente al antígeno B sean también las células que se activan. Las señales del linfocito T cooperador estimulan un cambio de isotipo de cadena pesada y la maduración de la afinidad, que se observan de forma típica en las respuestas de anticuerpos frente a antígenos proteínicos dependientes de T.

Activación de linfocitos B por ligando del CD40 y citocinas => proliferación del linfocito B, producción inicial de anticuerpos, reacción de centro germinal FIGURA 7-9 Mecanismos de activación de los linfoci­ tos B mediada por el linfocitoT cooperador. Los linfocitosT cooperadores reconocen antígenos peptídicos presentados por los linfocitos B y coestimuladores (p. ej., moléculas B7, no mostrado) en los linfocitos B. Los linfocitosT cooperadores se activan para expresar el ligando del CD40 (CD40L) y secretar citocinas, que se unen a sus receptores situados en los mismos linfocitos B y los activan. BCR, re­ ceptor del linfocito B; TCR, receptor del linfocitoT.

Reacciones extrafoliculares y en el centro germinal

La interacción T-B inicial, que tiene lugar en el borde de los folículos linfáticos, da lugar a la producción de cantidades bajas de anticuerpos, que pueden ser de isotipos cambiados (descrito a continuación), pero son generalmente de afinidad baja (v. fig. 7-7). Las células plasmáticas que se generan en esta reacción suelen ser de vida corta y producen anticuerpos durante unas pocas semanas, y se producen pocos linfocitos B de memoria. Algunos de los linfocitos T cooperadores que son activados por los linfocitos B expresan cantidades altas

142 Capítulo 7 - Respuestas inmunitarias humorales

del receptor para quimiocina CXCR5, que atrae a estos linfocitos T a los folículos adyacentes. Los linfocitos T CD4+ que migran a los folículos ricos en linfocitos B se denominan linfocitos T cooperadores foliculares (TFH). La generación y la función de los linfocitos TPH dependen de un coestimulador de la familia del CD28 llamado ICOS (del inglés inducible costimulator, «coestimulador inducible»); las mutaciones heredadas del gen ICOS son la causa de algunas deficiencias de anticuerpos (v. capítulo 20). Los linfocitos TPH pueden surgir de linfocitos T no comprometidos o de otros subgrupos, como TH1, TH2 y TH17, y pueden, ade­ más, secretar citocinas, como interferón 7 (IFN-7 ), interleucina 4 (IL-4) o IL-17, que son características de estos subgrupos; el papel de estas citocinas en las respuestas del linfocito B se describe a continuación. Además, la mayoría de los linfocitos Tpn también se­ cretan la citocina IL-21, cuyo papel en la producción de anticuerpos es un tema de investigación activa. Algunos linfocitos B activados del foco extrafolicu­ lar migran de nuevo al folículo linfático y empiezan a dividirse con rapidez en respuesta a señales de los linfocitos Tf„. Se calcula que estos linfocitos B tienen un tiempo de duplicación de unas 6 h, de modo que una célula puede producir una descendencia de unas 5.000 células en 1 semana. La región del folículo que contiene estos linfocitos B en proliferación es el centro germinal, llamado así porque estas regiones centrales que se tiñen ligeramente de los folículos linfáticos son lugares donde los linfocitos B activados se dividen y dan lugar a una descendencia con re­ ceptores alterados del linfocito B. Los linfocitos B del centro germinal sufren un cambio extenso de isotipo y la mutación somática de los genes de Ig, que se describen más adelante. Los linfocitos B con mayor afinidad son los seleccionados al final de la reacción del centro germinal para diferenciarse en linfocitos B de memoria y células plasmáticas de vida larga. Cambio de isotipo (clase) de cadena pesada Los linfocitos T cooperadores estimulan a la descendencia de los linfocitos B que expresan IgM e IgD para que produzcan anticuerpos de diferentes isotipos (clases) de cadena pesada

(fig. 7-10). Diferentes isotipos de anticuerpos realizan diferentes funciones y, por tanto, el proceso de cam­ bio de isotipo amplía las capacidades funcionales de las respuestas inmunitarias humorales. Por ejemplo, un mecanismo de defensa importante contra los es­ tadios extracelulares de la mayoría de las bacterias y de los virus es cubrirlos (opsonizarlos) con anticuer­ pos y provocar que los neutrófilos y los macrófagos los fagociten. Esta reacción está mediada mejor por clases de anticuerpos, como IgGl e IgG3 (en el ser humano), que se unen a receptores para el dominio

Fe de afinidad alta del fagocito específicos contra la cadena pesada -y (v. capítulo 8 ). Los helmintos, por el contrario, son demasiado grandes para ser fagocitados y son mejor eliminados por los eosinófilos. Por tanto, la defensa contra estos parásitos implica cubrirlos con anticuerpos a los cuales se unen los eosinófilos. La clase de anticuerpo que es capaz de hacer esto es la IgE, porque los eosinófilos tienen receptores de afi­ nidad alta para la porción Fe de la cadena pesada e. De este modo, la defensa eficaz del huésped requiere que el sistema inmunitario produzca diferentes isotipos de anticuerpos en respuesta a diversos tipos de mi­ crobios, incluso aunque todos los linfocitos B vírgenes específicos contra todos estos microbios expresen receptores para el antígeno de los isotipos IgM e IgD. Otra consecuencia funcional del cambio de isotipo es que los anticuerpos IgG producidos sean capaces de unirse a un receptor para el dominio Fe especializado llamado receptor neonatal para el Fe (FcRn). El FcRn expresado en la placenta media la transferencia de IgG materna al feto, lo que protege al recién nacido, y el FcRn expresado en las células endoteliales y los fagoci­ tos desempeña una función especial en la protección de los anticuerpos IgG frente al catabolismo intracelular, lo que prolonga su semivida en la sangre (v. capítulo 8 ). El cambio de isotipo de cadena pesada es inducido por una combinación de señales mediadas por el CD40L y las citocinas. Estas

señales actúan sobre los linfocitos B estimulados por el antígeno e inducen el cambio, en parte, de la des­ cendencia de estas células. Sin el CD40 o el CD40L, los linfocitos B solo secretan IgM y no realizan el cambio de isotipo, lo que indica el papel esencial de esta pareja ligando-receptor en el cambio de clase. Una enfermedad denominada síndrome de hipergammaglobulinemia M ligado al cromosoma X

se debe a mutaciones en el gen del CD40L, que se localiza en el cromosoma X, lo que lleva a la produc­ ción de formas no funcionales de dicho ligando. En esta enfermedad, gran parte del anticuerpo sérico es IgM, debido al cambio defectuoso de clase de cadena pesada. Los pacientes también tienen una inmu­ nidad celular defectuosa contra los microbios in­ tracelulares, porque el CD40L es importante para la activación de los macrófagos mediada por el linfocito T y para la amplificación de las respuestas del mismo por las células dendríticas (v. capítulo 6 ). La base molecular del cambio de isotipo de cadena pesada se conoce muy bien (fig. 7-11). Los linfocitos B productores de IgM, que no han sufrido el cambio de isotipo, contienen en sus loci de cadena pesada de Ig un gen VDJ reordenado adyacente al grupo de la primera región constante, que es C^. El ácido ribo­ nucleico mensajero (ARNm) de cadena pesada se produce por el empalme de un exón VDJ a exones C^ en el ARN transcrito inicialmente, y este ARNm se

Capítulo 7 - Respuestas inmunitarias humorales

143

Linfocito B

Linfocitos T cooperadores: CD40L, citocinas

IgM Principales funciones efectoras

Activación del complemento

Subclases de IgG (lgG1, lgG3) Respuestas de fagocitos dependientes del receptor para el dominio Fe; activación del complemento; inmunidad neonatal (transferencia placentaria)

igE Inmunidad contra helmintos Desgranulación del mastocito (hipersensibilidad inmediata)

IgA Inmunidad mucosa (transporte de IgA a través de epitelios)

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

FIGURA 7-10 Cambio de isotipo (clase) de cadena pesada de inmunoglobulina (Ig). Los linfocitos B estimulados por el antígeno pueden diferenciarse en células secretoras de anticuerpos IgM o, bajo la influencia del ligando del CD40 (CD40L) y de las citocinas, algunos pueden diferenciarse en células que producen diferentes isotipos de cadena pesada de Ig. Se presentan las principales funciones efectoras de algunos de estos isotipos; todos los isotipos pueden actuar neutralizando microbios y toxinas. BAFF es una citocina activadora del linfocito B que puede participar en el cambio a la IgA, especialmente en las respuestas independientes deT. IFN, interferón; IL, interleucina; TGF-fi, factor transformador del crecimiento p.

traduce para producir la cadena pesada [l, que se combina con una cadena ligera para dar lugar a an­ ticuerpos IgM. De este modo, el primer anticuerpo producido por los linfocitos B es IgM. Las señales del CD40 y de los receptores para citocinas estimulan la transcripción a través de una de las regiones cons­ tantes que están en sentido 3' de C^. En el intrón 5' de cada región constante (excepto C8 ) hay una secuencia conservada de nucleótidos llamada región de cambio. Cuando una región constante situada en sentido 3' empieza a transcribirse, la región de cam­ bio 5' de se recombina con la región de cambio 5' de la región constante situada en sentido 3' y el ADN intermedio es eliminado. Una enzima denominada desaminasa inducida por la activación (AID, del inglés activation-induced deaminase), que inducen las señales del CD40, desempeña una función clave en este proceso. La AID convierte las citosinas (C) en el ADN en uracilo (U). La acción secuencial de otras enzimas da lugar a la eliminación de los U y la creación de marcas en el ADN. Tal proceso en

las dos hebras conduce a la aparición de roturas en el ADN bicatenario. Cuando el ADN bicatenario se rompe en dos, las regiones de cambio se aproximan y reparan, el ADN intermedio se elimina y un exón VDJ reordenado que en un principio estaba cerca de C^_ puede ahora llevarse en sentido 5' inmediato a la región constante de un isotipo diferente (p. ej„ IgG, IgA, IgE). Este proceso se llama recombinación de cambio. El resultado es que el linfocito B empieza a producir un nuevo isotipo de cadena pesada (deter­ minado por la región C del anticuerpo) con la misma especificidad que el linfocito B original, porque la es­ pecificidad la determina el exón VDJ reordenado. Las citocinas producidas por los linfocitos T cooperadores determinan qué isotipo de cadena pesada se produce, al influir en el gen de región constante de cadena pesada que participa en la re­ combinación de cambio (v. fig. 7-10). Por ejemplo,

la producción de los anticuerpos opsonizadores, que se unen a receptores para el dominio Fe del fagocito, es estimulada por el IFN-7 , la citocina característica de

144 Capítulo 7 - Respuestas inmunitarias humorales

Linfocito B virgen Antígeno microbiano ADN reordenado en células productoras de IgM

Señales de linfocitos T cooperadores (ligando de CD40, citocinas)

Sin señales de linfocitos T cooperadores

'?‘

En respuesta a señales del linfocito T, recombinación de con SYo Se; eliminación de genes C intermedios Transcripción; corte y empalme de ARN

Sv C, Se Ce

VDJ S^i C[i Cs

Tinnt]/ a ■~nrr

VDJ Sji C|i Cs Sy Cy Se Ce

VDJ Su Cu Cs Sy Cy Se Ce

msm

muMij AID

AID

a o eqcu VDJ V Cy Se Ce

V VDJ Cu

ARNm n

can

Traducción

VDJ

vdjc7 j

VDJ Ce

Proteína

i

jtl: AAA ARNm e

m AAA ARNm y

y

Proteína e

FIGURA 7-11 Mecanismo de cambio de isotipo de cadena pesada de inmunoglobulina (lg). Grupo de la izquierda. En un linfocito B secretor de IgM se corta el transcripto primario del gen de cadena pesada VDJ reordenado, combinando el exón VDJ con los exones |x para producir un ARNm que codifica la cadena pesada n, que formará parte de un anticuerpo IgM. El VDJ se une a los exones |jl porque el gen |x es el más cercano a la unidad VDJ reordenada. Grupos del centro y de la derecha. Las señales de los linfocitosT cooperadores (ligando de CD40 y citocinas) pueden inducir la recombinación de las regiones de cambio (S, del inglés switch), de modo que el ADN del VDJ reordenado se acerque a un gen C situado en sentido 3'a C^. La enzima desaminasa inducida por la activación (AID) altera los nucleótidos en las regiones de cambio, de modo que puedan ser escindidos por otras enzimas y unirse a regiones de cambio situadas en sentido 3'; las líneas discontinuas muestran la recombinación de cambio. Posteriormente, cuando se transcribe el gen de cadena pesada, el exón VDJ se corta en exones del gen C situado en sentido 3', lo que produce una cadena pesada con una nueva región constante y, así, una nueva clase de lg. (No se muestran los exones que codifican las cadenas pesadas 7 y a, para mayor simplicidad.) Obsérvese que, aunque la región C cambia, se conserva la región VDJ y, con ello, la especificidad del anticuerpo.

los linfocitos Th1 (y también producida por algunos linfocitos TFH derivados de aquellos). Estos anticuerpos opsonizadores promueven la fagocitosis, un preludio de la muerte de los microbios producida por los fago­ citos. El IFN-"y es también una citocina activadora del fagocito y estimula las actividades microbicidas de los fa­ gocitos. De este modo, las acciones del IFN-7 sobre los linfocitos B complementan las acciones de esta citocina sobre los fagocitos. Muchas bacterias y virus estimulan las respuestas TH1 y TPH relacionadas, que

activan los mecanismos efectores que son mejores para eliminar a estos microbios. Por el contrario, el cambio a la clase IgE lo estimula la IL-4, la citocina característica de los linfocitos TH2 y de los linfocitos Tfh relacionados. La IgE actúa eliminando helmintos, lo que hace actuando conjuntamente con los eosinófilos, a los que activa otra citocina TH2, la IL-5. Como sería predecible, los helmintos inducen fuertes respuestas Th2 y algunos de los linfocitos TH2 pueden evolucionar a linfocitos TFH que producen IL-4. De este modo, la

Capítulo 7 - Respuestas inmunitarias humorales

naturaleza de la respuesta cooperadora del linfocito T frente a un microbio guía la respuesta de anticuerpos posterior, lo que la hace óptima para combatir a ese microbio. Estos son ejemplos excelentes de cómo diferentes componentes del sistema inmunitario se regulan de forma coordinada y trabajan juntos en la defensa contra diferentes tipos de microbios y de cómo los linfocitos T cooperadores pueden actuar como los controladores maestros de las respuestas inmunitarias. La naturaleza de los isotipos de anticuerpos pro­ ducidos también depende del lugar de las respues­ tas inmunitarias. Por ejemplo, el anticuerpo IgA es un isotipo importante que se produce en los tejidos linfáticos de las mucosas, probablemente porque en estos tejidos se producen citocinas, como el factor transformador del crecimiento |3 (TGF-|3), que pro­ mueven el cambio a la IgA. Los linfocitos B activados en estos tejidos linfáticos también se ven induci­ dos para expresar receptores para quimiocinas y mo­ léculas de adherencia que favorecen su migración a las zonas situadas justo por debajo de las barreras epiteliales mucosas. La IgA es el principal isotipo de anticuerpo que puede secretarse activamente a través de los epitelios mucosos (v. capítulo 8 ). Los linfocitos B-1 también parecen fuentes importantes

de anticuerpo IgA en los tejidos mucosos, especial­ mente contra los antígenos no proteínicos. Maduración de la afinidad La maduración de la afinidad es el proceso por el que la afinidad de los anticuerpos producidos en respuesta a un antígeno proteínico aumenta con la exposición prolongada o repetida al mismo.

Debido a la maduración de la afinidad, la capacidad de los anticuerpos de unirse a un microbio o antígeno microbiano aumenta si la infección es persistente o re­ currente. Este incremento de la afinidad se debe a mu­ taciones puntuales en las regiones V, y particularmente en las regiones hipervariables que se unen al antígeno, de los genes que codifican los anticuerpos producidos (fig. 7-12). La maduración de la afinidad se observa solo en las respuestas contra antígenos proteínicos dependientes del linfocito T cooperador, lo que indica que los linfocitos cooperadores son fundamentales en el proceso. Estos hallazgos plantean dos preguntas intrigantes: ¿cómo sufren los linfocitos B mutaciones en el gen de Ig y cómo se seleccionan los linfocitos B de afinidad alta (es decir, los más útiles) para que sean cada vez más numerosos?

Regiones V de cadena pesada

| Mutación Clon

CDR1 CDR2

11-

Día 7 de la primaria

Regiones V de cadena ligera CDR3

j

4

|

3-

---------1

4

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

7

J__ u__11

0,1

- 0,9

8

-

9

11 -■12

0,4

I

0,2

-

-.10

Terciaria

3,6

-

Día 14 de 5 la primaria 6

J

K

IQ 7dIV

CDR1 CDR2 CDR3

--- I 2

Secundaria

145

-I— II II I» I I


0,02

1,1

-<0,03

-I—w

-<0,03 -<0,03

FIGURA 7-12 Maduración de la afinidad en las respuestas de anticuerpos. El análisis de varios anticuerpos individuales producidos por diferentes clones de linfocitos B contra un antígeno en diversas fases de las respuestas inmunitarias primaria, secundaria y terciaria muestra que, con el tiempo y la inmunización repetida, los anticuerpos que se producen contienen un número cada vez mayor de mutaciones en sus regiones ligadoras de antígeno, o región determinante de la complementariedad (CDR, del inglés complementarity-determining region). Los anticuerpos también muestran afinidades crecientes por el antígeno, como revelan los valores menores de la constante de disociación (Kd) de la derecha. Estos resultados implican que las mutaciones sean responsables de las mayores afinidades de los anticuerpos por los antígenos inmunizadores. Las respuestas secundarias y terciarias se refieren a las producidas frente a la segunda y la tercera inmunización con el mismo antígeno. (Modificado de Berek C, Milstein C: Mutation drift and repertoire shift in the maturation of the immune response. Immunol Rev 96:23-41, 1987.)

146 Capítulo 7 - Respuestas inmunitarias humorales La maduración de la afinidad tiene lugar en los centros germinales de los folículos linfáticos y es el resultado de la hipermutación somática de los genes de Ig en los linfocitos B en división, seguido de la selección de los linfocitos B de afinidad alta por los antígenos (fig. 7-13). En los

centros germinales, los genes de Ig de los linfocitos B en división rápida sufren numerosas mutaciones puntuales. La enzima AID necesaria para el cambio de isotipo también desempeña una función crítica en la mutación somática. Los U que produce esta enzi­ ma en el ADN de la región V de las Ig se convierten con frecuencia en T durante la replicadón del ADN, o son eliminados y reparados por mecanismos propen­ sos al error que a menudo conducen a mutaciones. La frecuencia de estas en los genes de Ig se calcula en 10 3 pares de bases por célula y división, de unas 100.000 a 1 millón de veces mayor que la frecuencia de mutaciones de la mayoría de los demás genes. Por esta razón, la mutación de Ig en los linfocitos B del centro germinal se denomina hipermutación somática. Esta extensa mutación da lugar a la ge­ neración de diferentes clones de linfocitos B cuyas moléculas de Ig pueden unirse con afinidades muy variables al antígeno que inició la respuesta. Los linfocitos B del centro germinal sufrirán apopto­ sis a menos que sean rescatados por el reconocimiento del antígeno y la ayuda del linfocito T. Mientras que la hipermutación somática de los genes de Ig está te­ niendo lugar en los centros germinales, el anticuerpo que fue secretado antes durante la respuesta inmuni­ taria se une ahora al antígeno residual. Los complejos antígeno-anticuerpo que se forman pueden activar el complemento. Estos complejos los muestran las células dendríticas foliculares (CDF), que residen en el centro germinal y expresan receptores para las porciones Fe de los anticuerpos y para los productos del complemento, que en los dos casos ayudan a mostrar los complejos antígeno-anticuerpo. De este modo, los linfocitos B que han sufrido la hipermutación somática tienen la oportunidad de unirse al antígeno de las CDF y, de este modo, evitar su muerte. Los linfocitos B de afinidad alta son los que mejor se unen al antígeno y son activados para que sobrevivan. Estos linfocitos B también interiorizan el antígeno y lo procesan, y presentan los péptidos a los linfocitos TFH del centro germinal, que entonces proporcionan señales de su­ pervivencia críticas. A medida que se desarrolla la res­ puesta inmunitaria al antígeno proteínico, y especial­ mente con la exposición repetida a este, la cantidad de anticuerpo producida aumenta. Como resultado de ello, la cantidad de antígeno disponible disminuye. Los linfocitos B seleccionados para sobrevivir deben ser capaces de unirse al antígeno a concentraciones cada vez menores, por lo que son células cuyos receptores para el antígeno tienen cada vez mayor afinidad.

A las células secretoras de anticuerpos que se pro­ ducen en los centros germinales también se las ha denominado plasmoblastos, porque no están com­ pletamente diferenciadas. Estas células entran en la circulación y tienden a migrar a la médula ósea, donde maduran en células plasmáticas y pueden sobrevivir durante años y continuar produciendo anticuerpos de afinidad alta, incluso después de haberse eliminado el antígeno. Se calcula que más de la mitad de los anticuerpos de la sangre de un adulto normal son producidos por estas células plasmáticas de vida larga; de este modo, los anticuerpos circulantes reflejan los antecedentes de exposición a los antígenos de cada individuo. Estos anticuerpos proporcionan un grado de protección inmediata si el antígeno (microbio o toxina) vuelve a entrar en el cuerpo. Una fracción de los linfocitos B activados, que a menudo son la descendencia de linfocitos B de afinidad alta que han cambiado el isotipo, no se diferencian en secretores ac­ tivos de anticuerpos sino que se convierten en células de memoria. Los linfocitos B de memoria no secretan anticuerpos, pero circulan en la sangre y residen en varios tejidos. Sobreviven durante meses o años sin exponerse más al antígeno, preparados para responder con rapidez si se vuelve a introducir el antígeno.

RESPUESTAS DE ANTICUERPOS A INDEPENDIENTES DE T Los polisacáridos, los lípidos y otros antígenos no pro­ teínicos desencadenan respuestas de anticuerpos sin la participación de los linfocitos T cooperadores. Debe recordarse que estos antígenos no proteínicos no pue­ den unirse a moléculas del CPH, de modo que no pueden ser vistos por los linfocitos T (v. capítulo 3). Muchas bacterias contienen cápsulas ricas en polisacáridos, y la defensa contra las mismas está mediada, sobre todo, por anticuerpos que se unen a los polisacáridos capsu­ lares y dirigen a las bacterias para su fagocitosis. Las res­ puestas de anticuerpos a antígenos independientes de T difieren de las respuestas a las proteínas, y la mayor parte de las diferencias son atribuibles a las funciones de los linfocitos T cooperadores en las respuestas de anticuerpos a las proteínas (fig. 7-14). Dado que los an­ tígenos polisacáridos y lipídicos a menudo contienen series multivalentes del mismo epítopo, estos antígenos pueden ser capaces de entrecruzar muchos receptores para el antígeno en un linfocito B específico. Este entrecruzamiento extenso es capaz de activar a los linfocitos B con la suficiente intensidad como para estimular su proliferación y diferenciación sin necesidad de la ayuda del linfocito T. Los antígenos proteínicos naturales no suelen ser multivalentes, lo que posiblemente explique por qué no inducen respuestas de linfocitos B por sí mismos y dependen de los linfocitos T cooperadores

Capítulo 7 - Respuestas inmunitarias humorales

147

Linfocito B virgen Antígeno

Activación del linfocito B por antígeno proteínico y linfocitos T cooperadores

Migración a centro germinal

i i

Linfocitos B con genes V de lg con mutación somática e lg con afinidades variables por el antígeno Linfocitos B con lg de membrana de afinidad alta en células dendríticas foliculares (CDF) y presentación del antígeno a linfocitos T cooperadores

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

i--------------------------------------Los linfocitos B que reconocen el antígeno en las CDF o interactúan con linfocitos T son seleccionados para sobrevivir; otros mueren

Linfocito T , „ cooperador V folicular ' 1 (Tfh)

ii

FIGURA 7-13 Selección de linfocitos B de afinidad alta en los centros germinales. Algunos de los linfocitos activados por el antígeno, con la ayuda de los linfocitosT, migran hacia los folículos para formar los centros germinales, donde sufren una proliferación rápida y acumulan mutaciones en sus genes V de inmunoglobulina (lg). Las mutaciones generan linfocitos B con diferentes afinidades por el antígeno. Las células dendríticas foliculares (CDF) muestran el antígeno, y los linfocitos B que reconocen al antígeno son seleccionados para que sobrevivan. Las CDF muestran los antígenos utilizando receptores para el dominio Fe que ligan inmunocomplejos, o receptores para el C3 que ligan inmunocomplejos con proteínas C3b y C3d del complemento unidas (no mostrado). Los linfocitos B también ligan el antígeno, lo procesan y lo presentan a los linfocitosT cooperadores en los centros germinales. A medida que se produce más anticuerpo, la cantidad de antígeno disponible disminuye, de modo que solo los linfocitos B que expresan receptores con mayores afinidades pueden unirse al antígeno y ser seleccionados para sobrevivir.

148 Capítulo 7 - Respuestas inmunitarias humorales

Antígeno dependiente del timo Naturaleza química

Proteínas

Antígeno del timo

independiente

Antígenos poliméricos, en especial polisacáridos; también glucolípidos y ácidos nucleicos

FIGURA 7-14 Características de las respuestas de anticuerpos a antígenos dependientes e independientes deT. Los antí­ genos dependientes e independientes deT (proteínas y no proteínas, respectivamente) inducen respuestas de anticuerpos con diferentes características, en gran medida como reflejo de la influencia de los linfocitosT cooperadores en las respuestas a los antígenos proteínicos. Ig, inmunoglobulina (clase).

para estimular la producción de anticuerpos. Además, los linfocitos B de la zona marginal en el bazo son los principales contribuyentes a las respuestas de anticuer­ pos independientes de T a los antígenos vehiculados por la sangre, y los linfocitos B-l producen muchas res­ puestas independientes de T contra antígenos en los tejidos mucosos y en el peritoneo. REGULACION DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS HUMORALES: RETROALIMENTACIÓN POR ANTICUERPOS

Una vez que los linfocitos B se han diferenciado en células secretoras de anticuerpos y células de memo­ ria, una fracción de ellos sobreviven durante largos

períodos de tiempo, pero la mayoría de los linfocitos B activados probablemente mueran por un proceso de muerte celular programada. Esta pérdida gradual de linfocitos B activados contribuye a la declinación fi­ siológica de la respuesta inmunitaria humoral. Los linfocitos B también utilizan un mecanismo especial para finalizar la producción de anticuerpos. A medida que se produce anticuerpo IgG y circula a través del cuerpo, el anticuerpo se une al antígeno que todavía está disponible en la sangre y los tejidos, y forma inmunocomplejos. Los linfocitos B específicos contra el antígeno pueden unirse al antígeno que forma parte del inmunocomplejo a través de sus receptores Ig. AI mismo tiempo, la cola Fe del anticuerpo IgG unido puede ser reconocida por un tipo especial de receptor para el dominio Fe expresado en los linfocitos B (así co­ mo en muchas células mielocíticas), llamado FcyRIIB

Capítulo 7 - Respuestas inmunitarias humorales

ii i

El anticuerpo secretado forma complejo con el antígeno

i

El complejo antígeno-anticuerpo se une a la Ig y al receptor para el dominio Fe del linfocito B

149

i #5 Ir FIGURA 7-15 Mecanismo de retroalimentación por anticuerpos. Los anticuer­

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Bloqueo de señales del receptor del linfocito B

(fig. 7-15). Este receptor para el dominio Fe produce señales inhibidoras que terminan las señales inducidas por el receptor para el antígeno, lo que da por finali­ zadas las respuestas del linfocito B. Este proceso, en el que el anticuerpo unido al antígeno inhibe una mayor producción de anticuerpos, se conoce como retroalimentación por anticuerpos. Sirve para terminar las respuestas inmunitarias humorales una vez que se ha producido suficiente cantidad de anticuerpos IgG. RESUMEN

* La inmunidad humoral está mediada por anticuerpos que se unen a microbios extracelulares y sus toxinas, que son neutralizadas o dirigidas a su destrucción por los fagocitos y el sistema del complemento.

pos IgG secretados forman ¡nmunocomplejos (complejos antígeno-anticuerpo) con el antígeno residual. Los complejos interaccionan con los lin­ focitos B específicos contra el antígeno, de modo que los receptores de inmunoglobulina (Ig) para el antígeno de membrana reconocen los epítopos del antígeno, y un cierto tipo de receptor para el dominio Fe (Fc-yRII) reconoce el anticuerpo unido. Los receptores para el dominio Fe bloquean las señales activadoras del receptor para el antígeno, lo que termina la activación del linfocito B. El dominio citoplásmico del Fc-yRII del linfocito B contiene una estructura de inhibición del receptor inmunitario basada en tirosinas (ITIM) que liga enzimas que inhiben la activación del linfocito B mediada por el receptor para el antígeno. ITAM, es­ tructura de activación del receptor inmunitario basada en tirosinas.

Las respuestas inmunitarias humorales a los antígenos no proteínicos empiezan con el re­ conocimiento de los antígenos por receptores de inmunoglobulinas (Ig) específicos de los linfocitos B vírgenes. La unión del antígeno multivalente entrecruza los receptores Ig de los linfocitos B específicos y se producen señales bioquímicas hacia el interior de los linfocitos B gracias a proteínas productoras de señales asociadas a la Ig. Estas señales inducen la expansión clonal del linfocito B y la se­ creción de IgM. Las respuestas inmunitarias humorales a un antígeno proteínico, denominadas respuestas dependientes de T, empiezan con la unión de las proteínas a receptores Ig específicos de los linfocitos B vírgenes en los folículos linfáticos.

Capítulo 7 - Respuestas inmunitarias humorales

Esto da lugar a la generación de señales que preparan al linfocito B para interaccionar con los linfocitos T cooperadores. Además, los lin­ focitos B interiorizan y procesan ese antígeno, y presentan péptidos mostrados por la clase II del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) a linfocitos T cooperadores activados que también son específicos contra el antí­ geno. Los linfocitos T cooperadores expresan ligando del CD40 (CD40L) y secretan citocinas, que actúan para estimular grados elevados de proliferación y diferenciación del linfocito B. Algunos linfocitos T cooperadores, los llama­ dos linfocitos T cooperadores foliculares (Tm), migran a los centros germinales y son especial­ mente eficaces en la estimulación del cambio de isotipo y de la maduración de la afinidad. El cambio de isotipo (o de clase) de cadena pe­ sada es el proceso por el que el isotipo, pero no la especificidad, de los anticuerpos producidos en respuesta a un antígeno cambia a medida que la respuesta humoral procede. El cam­ bio de isotipo depende de la combinación del CD40L y de las citocinas, ambos expresados por los linfocitos T cooperadores. Diferentes cito­ cinas inducen el cambio a distintos isotipos de anticuerpos, lo que capacita al sistema inmu­ nitario para responder de la forma más eficaz posible frente a diversos tipos de microbios. La maduración de la afinidad es el proceso por el que la afinidad de los anticuerpos por los antígenos proteínicos aumenta con la ex­ posición prolongada o repetida al antígeno. El proceso empieza por las señales producidas por los linfocitos Tfh, lo que da lugar a la mi­ gración de los linfocitos B a los folículos y a la formación de los centros germinales. Aquí los linfocitos B proliferan rápidamente y sus genes V de Ig sufren una mutación somática extensa. Las células dendríticas foliculares de los cen­ tros germinales muestran el antígeno forman­ do un complejo con el anticuerpo secretado. Los linfocitos B que reconocen al antígeno con afinidad alta son seleccionados para que sobrevivan, lo que da lugar a la maduración de la afinidad de la respuesta de anticuerpos. La respuesta humoral temprana dependiente de T tiene lugar en los focos extrafoliculares y genera bajas cantidades de anticuerpos, con un cambio de isotipo relativamente bajo, que producen las células plasmáticas de vida corta. La respuesta tardía se produce en los centros germinales y lleva a un cambio extenso de isotipo y a la maduración de la afinidad, a la

generación de células plasmáticas de vida larga que secretan anticuerpos durante muchos años y al desarrollo de linfocitos B de memoria de vida larga, que responden con rapidez al reen­ cuentro con el antígeno mediante proliferación y secreción de anticuerpos de afinidad alta. * Los polisacáridos, los lípidos y otros antígenos no proteínicos son denominados antígenos in­ dependientes de T porque inducen respuestas de anticuerpos sin la ayuda del linfocito T. La mayoría de los antígenos independientes de T contienen múltiples epítopos idénticos que son capaces de entrecruzar muchos receptores Ig en un linfocito B, lo que proporciona señales que estimulan las respuestas de linfocitos B, inclu­ so sin la activación del linfocito T cooperador. Las respuestas de anticuerpos contra antígenos independientes de T muestran un cambio de clase de cadena pesada y una maduración de la afinidad menores que las respuestas a antíge­ nos proteínicos dependientes de T. * Los anticuerpos secretados forman inmunocomplejos con el antígeno residual y finali­ zan la activación del linfocito B al unirse al receptor inhibidor para el Fe situado en los linfocitos B. PREGUNTAS DE REPASO

¿Cuáles son las señales que inducen las respues­ tas del linfocito B contra antígenos proteínicos y antígenos polisacáridos? 2. ¿Cuáles son algunas de las diferencias que hay entre las respuestas primarias y secundarias de anticuerpos a un antígeno proteínico? 3. ¿Cómo interaccionan los linfocitos T coopera­ dores específicos contra un antígeno con los lin­ focitos B específicos contra el mismo antígeno? ¿En qué parte del ganglio linfático tienen lugar principalmente estas interacciones? 4. ¿Cuáles son las señales que inducen el cambio de isotipo de cadena pesada y cuál es la importancia de este fenómeno para la defensa del huésped contra diferentes microbios? 5. ¿Qué es la maduración de la afinidad? ¿Cómo se induce y cómo selecciona a los linfocitos B de afinidad alta para que sobrevivan? 6. ¿Cuáles son las características de las respuestas de anticuerpos a los polisacáridos y los lípidos? ¿Qué tipos de bacterias estimulan sobre todo a estos tipos de respuestas de anticuerpos? 1.

Capítulo 7 - Respuestas inmunitarias humorales

150.e1

Respuestas a las preguntas de repaso

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

CAPÍTULO 7

1. Las señales que inducen las respuestas del lin­ focito B contra los antígenos proteínicos son la unión de la proteína a la inmunoglobulina (lg) de membrana en el linfocito B y las señales posterio­ res producidas por los linfocitos T cooperadores, que son las citocinas secretadas que se unen a los receptores para citocinas del linfocito B y el ligando del CD40 de los linfocitos T cooperadores activados, que se une al CD40 del linfocito B. Las señales que inducen las respuestas del linfocito B a antígenos polisacáridos se generan por la unión del polisacárido, que es polivalente, a dos o más moléculas de lg de membrana en el linfocito B, lo que entrecruza dos o más receptores del lin­ focito B y activa la transducción de las vías de señales. Los fragmentos del complemento unidos a los antígenos se unen al receptor para el com­ plemento CR2 situado en los linfocitos B, lo que genera señales que incrementan la activación del linfocito B. Esto es especialmente importante para los antígenos polisacáridos y otros antígenos no proteínicos. 2. Las respuestas secundarias de anticuerpos se producen más rápidamente y son de mayor magnitud que las respuestas inmunitarias pri­ marias. También se distinguen de estas las res­ puestas secundarias a antígenos proteínicos, en las que los anticuerpos producidos son IgG, IgA o anticuerpos IgE de mayor afinidad, mientras que los anticuerpos IgM de afinidad baja se producen, sobre todo, en la respuesta primaria. 3. Los linfocitos B expresan moléculas de lg de mem­ brana que se unen a proteínas intactas y facilitan su endocitosis. Las proteínas interiorizadas se procesan en péptidos y los péptidos se unen a moléculas de la clase II del CPH y se muestran en la superficie del linfocito B. Los linfocitos T cooperadores pueden reconocer un complejo péptido-CPH presentado por un linfocito B, lo que conduce a la activación del linfocito T. De este modo, un linfocito B y un linfocito T reconocen diferentes partes de la misma proteína en secuen­ cia. El reconocimiento del linfocito B se produce

en primer lugar y es independiente del linfocito T, mientras que el del linfocito T es el segundo y requiere la presentación de un fragmento peptídico del antígeno por el linfocito B. Después del reconocimiento del antígeno y de la activación, los dos tipos celulares migran el uno hacia el otro en respuesta a las quimiocinas. Las interacciones B-T iniciales se producen en la interfase de las zonas de los linfocitos B y T de los ganglios linfáticos o del bazo, justo fuera de los folículos. 4. Las señales producidas por los linfocitos T coope­ radores inducen un cambio de isotipo de cadena pesada en los linfocitos B. Estas señales son el ligando del CD40, que se une al CD40 situado en los linfocitos B, y las citocinas se­ cretadas por los linfocitos T cooperadores, que se unen a los receptores para citocinas situados en el linfocito B. Las señales de las citocinas determinan qué gen de cadena pesada se hará accesible para la recombinación de cambio, y la señal del CD40 induce la expresión de la enzima AID, que es responsable del inicio de los cambios necesarios en el ADN para la recombinación de cambio. El cambio de isotipo de cadena pesada es importante porque permite que la respuesta de anticuerpo se especialice en determinadas localizaciones y en tipos de microbios particu­ lares. Por ejemplo, la IgE es importante para las infecciones por helmintos; la IgA secretada en el intestino lo es para combatir microorganismos patógenos intestinales, y ciertos subtipos de IgG son transportados a través de la placenta y son importantes para proteger a los recién nacidos de las infecciones. El cambio a algunos subtipos de IgG también aumenta la semivida de los an­ ticuerpos porque se protege a la IgG circulante del catabolismo. 5. La maduración de la afinidad es el aumento de la afinidad media de los anticuerpos hacia un antígeno proteínico que se produce a medida que la respuesta inmunitaria evoluciona en el tiempo. Se produce en la reacción de centro germinal, donde las señales procedentes de los linfocitos T cooperadores foliculares, incluidos las citoci­ nas y el ligando del CD40, inducen mutaciones

150.e2 Capítulo 7 - Respuestas inmunitarias humorales

puntuales en los genes de la región variable de los loci de las cadenas pesada y ligera. Los linfocitos B en los que estas mutaciones dan lugar a una ma­ yor afinidad de los anticuerpos que producen ob­ tienen una ventaja selectiva a la hora de unirse al antígeno mostrado por las células dendríticas foli­ culares. Estos linfocitos B reciben señales a través del receptor del linfocito B que impiden su muerte por apoptosis y, de este modo, los linfocitos B con mayor afinidad son seleccionados para que so­ brevivan y evolucionen a células plasmáticas.

6.

Los anticuerpos producidos en respuesta a antígenos polisacáridos independientes de T y a antígenos lipídicos son, sobre todo, anticuer­ pos IgM de afinidad relativamente baja. Estos antígenos no generan apenas células plasmáticas de vida larga ni linfocitos B de memoria, debido a la falta de señales del linfocito T cooperador, de modo que las respuestas IgM a los antígenos independientes de T desaparecen con relativa rapidez.

Mecanismos efectores de la inmunidad humoral Eliminación de los microbios extracelulares y las toxinas

PROPIEDADES DE LOS ANTICUERPOS QUE DETERMINAN SU FUNCIÓN EFECTORA 152 NEUTRALIZACIÓN DE LOS MICROBIOS Y LAS TOXINAS MICROBIANAS 154 OPSONIZACIÓN Y FAGOCITOSIS 156 CITOTOXICIDAD CELULAR DEPENDIENTE DE ANTICUERPOS 157 REACCIONES MEDIADAS POR LA INMUNOGLOBULINA E Y LOS EOSINÓFILOS/MASTOCITOS 157 SISTEMA DEL COMPLEMENTO 158 Vías de activación del complemento 158 Funciones del sistema del complemento 161 Regulación de la activación del complemento 162 FUNCIONES DE LOS ANTICUERPOS EN LUGARES ANATÓMICOS ESPECIALES 164 Inmunidad de las mucosas 166 Inmunidad neonatal 166 EVASIÓN DE LA INMUNIDAD HUMORAL POR LOS MICROBIOS 167 VACUNACIÓN 168 RESUMEN 169

La inmunidad humoral es el tipo de defensa del huésped mediada por los anticuerpos secretados y necesaria para la protección contra los microbios extracelulares y sus toxinas. Los anticuerpos impiden © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

las infecciones al bloquear la capacidad de los mi­ crobios de unirse a las células del huésped y de entrar en ellas. Asimismo, se unen a las toxinas microbianas e impiden que dañen a las células del huésped. Ade­ más, los anticuerpos actúan eliminando microbios, toxinas y células infectadas del cuerpo. Aunque los anticuerpos son un mecanismo importante de la in­ munidad adaptativa contra los microbios extracelu­ lares, no pueden alcanzar a los microbios que viven dentro de las células. Sin embargo, la inmunidad humoral es vital incluso en la defensa contra los mi­ crobios que viven y se dividen dentro de las células, como los virus, porque pueden unirse a ellos antes de que entren en las células del huésped o cuando pasan de las células infectadas a las no infectadas, lo que impide la diseminación de la infección. Los defectos en la producción de anticuerpos se asocian a una mayor susceptibilidad a las infecciones por muchas bacterias, virus y parásitos. Las vacunas más eficaces actúan estimulando la producción de anticuerpos. Este capítulo describe cómo los anticuerpos par­ ticipan en la defensa contra las infecciones y aborda las siguientes cuestiones: • ¿Cuáles son los mecanismos usados por los anti­ cuerpos secretados para combatir diferentes tipos de microorganismos infecciosos y sus toxinas? • ¿Cuál es el papel del sistema del complemento en la defensa contra los microbios? • ¿Cómo combaten los anticuerpos a los microbios que entran a través de los aparatos digestivo y respiratorio? • ¿Cómo protegen los anticuerpos al feto y al recién nacido de las infecciones?

151

152 Capítulo 8 - Mecanismos efectores de la inmunidad humoral

Antes de describir los mecanismos los anticuerpos actúan en la defensa resumiremos las características de la anticuerpos que son importantes para de estas funciones.

por los que del huésped, molécula de el desarrollo

PROPIEDADES DE LOS ANTICUERPOS QUE DETERMINAN SU FUNCIÓN EFECTORA

Varias características de la producción y la estructura de los anticuerpos contribuyen de formas importan­ tes a las funciones de estas moléculas en la defensa del huésped. Los anticuerpos actúan por todo el cuerpo y en las luces de los órganos mucosos. Se producen

después de que los antígenos estimulen a los linfo­ citos B en los órganos linfáticos periféricos (ganglios linfáticos, bazo, tejidos linfáticos de las mucosas) y en las zonas tisulares de inflamación. Muchos de los linfocitos B estimulados por el antígeno se diferen­ cian en células plasmáticas secretoras de anticuerpos, algunas de las cuales permanecen en los órganos linfáticos o los tejidos inflamados, mientras que otras migran y residen en la médula ósea. Las célu­ las plasmáticas sintetizan y secretan anticuerpos de diferentes isotipos (clases) de cadena pesada. Estos anticuerpos secretados entran en la sangre, desde donde pueden alcanzar cualquier lugar periférico de infección y entrar en las secreciones mucosas, donde impiden las infecciones por microbios que intentan entrar a través de los epitelios. De este modo, los anticuerpos son capaces de realizar sus funciones por todo el cuerpo. Durante la primera respuesta (primaria) a un microbio se producen anticuerpos protecto­ res, los cuales están presentes en una cantidad mayor durante las respuestas posteriores (se­ cundarias) (v. capítulo 7, fig. 7-3). La producción de

anticuerpos empieza 7 días después de la infección o vacunación. Las células plasmáticas que migran a la médula ósea continúan produciendo anticuerpos du­ rante meses o años. Si el microbio intenta infectar al huésped de nuevo, los anticuerpos secretados segui­ rán proporcionando continuamente una protección inmediata. Algunos de los linfocitos B estimulados por el antígeno se diferencian en células de memoria, que no secretan anticuerpos, pero están dispuestas a responder si el antígeno aparece de nuevo. Tras el encuentro con el microbio, estas células de memoria se diferencian rápidamente en células productoras de anticuerpos, lo que proporciona un gran estalli­ do de anticuerpos para una defensa más eficaz contra la infección. Un objetivo de la vacunación es estimular el desarrollo de células plasmáticas de vida larga y de células de memoria.

Los anticuerpos usan sus regiones de unión al antígeno (Fab, del inglés fragment, antigenbinding) para unirse a los microbios y sus to­ xinas y bloquear sus efectos perjudiciales, y utilizan sus regiones Fe (del inglés fragment, crystalline) para activar diversos mecanismos efectores que eliminan a estos microbios y sus toxinas (fig. 8-1). El concepto de esta segregación

espacial del reconocimiento del antígeno y las fun­ ciones efectoras de la molécula de anticuerpos se introdujo en el capítulo 4. Los anticuerpos bloquean de forma estérica la infecciosidad de los microbios y los efectos lesivos de las toxinas microbianas, simplemente, uniéndose a ambos usando solo sus regiones Fab. Otras funciones de los anticuerpos requieren la participación de varios componentes de la defensa del huésped, como los fagocitos y el sis­ tema del complemento. Las porciones Fe de las mo­ léculas de inmunoglobulina (Ig), compuestas de las regiones constantes de cadenas pesadas, contienen las zonas de unión para los receptores para el Fe en los fagocitos y para las proteínas del complemento. La unión de los anticuerpos a los receptores para el Fe y para el complemento se produce solo des­ pués de que varias moléculas de Ig reconozcan al microbio o al antígeno microbiano y se unan a él. Por tanto, incluso las funciones dependientes del Fe de los anticuerpos requieren el reconocimiento del antígeno por las regiones Fab. Esta característica de los anticuerpos asegura que activen los mecanismos efectores solo cuando los necesiten, es decir, cuando reconocen a sus antígenos diana. El cambio de isotipo (clase) de cadena pe­ sada y la maduración de la afinidad potencian las funciones protectoras de los anticuerpos.

El cambio de isotipo y la maduración de la afinidad son dos cambios que tienen lugar en los anticuerpos producidos por linfocitos B estimulados por el antíge­ no, especialmente durante las respuestas a antígenos proteínicos (v. capítulo 7). El cambio de isotipo de cadena pesada da lugar a la producción de anticuer­ pos que tienen regiones Fe distintas, capaces de llevar a cabo diferentes funciones efectoras (v. fig. 8 -1 ). Al cambiar a un isotipo de anticuerpo diferente en respuesta a varios microbios, el sistema inmunitario humoral es capaz de participar en los mecanismos del huésped que son óptimos para combatir a estos microbios. La maduración de la afinidad es inducida por el estímulo prolongado o repetido con antígenos proteínicos y lleva a la producción de anticuerpos con una afinidad cada vez mayor hacia el antígeno. Este cambio incrementa la capacidad de los anticuerpos de unirse y neutralizar o eliminar a los microbios, especialmente si estos persisten o son capaces de pro­ ducir infecciones recurrentes. Esta es una de las razo­ nes por las que se recomienda administrar múltiples

Capítulo 8 - Mecanismos efectores déla inmunidad humoral

153

Neutralización de microbios y toxinas Opsonización y fagocitosis de microbios

Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos

Lisis de microbios Fagocitosis de microbios opsonizados con fragmentos del complemento (p. ej., C3b) Inflamación

‘ Isotipo de anticuerpo IgG

Funciones efectoras Neutralización de microbios y toxinas

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Opsonización de antígenos para la fagocitosis por macrófagos y neutrófilos Activación de la vía clásica del complemento Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos mediada por linfocitos NK Inmunidad neonatal: transferencia de anticuerpos maternos a través de la placenta y el intestino Inhibición por retroalimentación de la activación del linfocito B

IgM

Activación de la vía clásica del complemento

IgA

Inmunidad mucosa: secreción de IgA en las luces de los aparatos digestivo y respiratorio, neutralización de microbios y toxinas

igE

Defensa frente a helmintos Desgranulación del mastocito (reacciones de hipersensibilidad inmediata)

FIGURA 8-1 Funciones efectoras de los anticuerpos. Los anticuerpos se producen por la activación de los linfocitos B por los antígenos y otras señales (no mostradas). Los anticuerpos de diferentes clases (isotipos) de cadena pesada realizan distintas funciones efectoras, como se ilustra de forma esquemática en A y se resume en B. (Algunas propiedades de los anticuerpos se enumeran en la figura 4-3.) lg, inmunoglobulina; NK, citolítico natural.

154 Capítulo 8 - Mecanismos efectores de la inmunidad humoral

IqG liberada pH extracelular

Proteína

Vesícula endocítica

Reciclado A del endosoma^

IgG se une

FIGURA 8-2 El receptor neonatal para el Fe (FcRn) contribuye a la vida larga de las moléculas de inmunoglobulina G (IgG).

a FcRn en endosoma X7 FcRn " {

Las células endoteliales ingieren las moléculas de IgG circulantes que se unen al FcRn, un receptor para la IgG presente en el ambiente ácido de los endosomas. En las células endoteliales, el FcRn secuestra las moléculas de IgG en las vesículas endosómicas (pH ~4). Los complejos IgG-FcRn se reciclan de nuevo a la superficie celular, donde se exponen al pH neutro (~7) de la sangre, que libera el anticuerpo unido de nuevo a la circulación.

ciclos de inmunización con el mismo antígeno para generar una inmunidad protectora. El cambio a un isotipo IgG prolonga la du­ ración del anticuerpo en la sangre y, por tanto, incrementa la actividad funcional del anticuer­ po. El receptor neonatal para el Fe (FcRn) se

expresa en la placenta, el endotelio, los fagocitos y algunos otros tipos celulares. En el endotelio, el FcRn desempeña un papel especial en la protección de los anticuerpos IgG del catabolismo intracelular (fig. 8-2). Se encuentra en los endosomas de las células endoteliales, donde se une a la IgG que ha sido captada por las células. Una vez unida al FcRn, la IgG es reciclada y devuelta a la circulación, con lo que se evita su degradación lisosómica. Este mecanismo único de protección de una proteína sanguínea es la razón por la que los anticuerpos IgG tienen una semivida de unas 3 semanas, mu­ cho mayor que la de otros isotipos de Ig y que la de la mayoría de las demás proteínas plasmáticas. Esta propiedad de las regiones Fe de la IgG ha sido explotada para aumentar la semivida de otras pro­ teínas al acoplarlas a una región Fe de la IgG. Uno de los diversos preparados terapéuticos que se basa en este principio es la proteína de fusión receptor para el factor de necrosis tumoral (TNF)-Fe, que actúa como antagonista del TNF y se utiliza para tratar varias enfermedades inflamatorias. Al acoplar

^§1^

Complejos IgG-FcRn ^ preparados para el reciclado Lisosoma ^ del endosoma

Otras proteínas degradadas en los lisosomas

el receptor soluble a la porción Fe de una molécula de IgG humana, la semivida de la proteína se hace mucho más larga que la del receptor por sí mismo. Tras realizar esta introducción, a continuación se exponen los mecanismos usados por los anticuerpos para combatir las infecciones. Gran parte de este capítulo se dedica a los mecanismos efectores que no dependen de consideraciones anatómicas; es decir, que pueden activarse en cualquier lugar del cuerpo. Al final del capítulo se describen las características especiales de las funciones de los anticuerpos en localizaciones anatómicas particulares. NEUTRALIZACIÓN DE LOS MICROBIOS Y LAS TOXINAS MICROBIANAS Los anticuerpos se unen a los microbios y bloquean, o neutralizan, su infecciosidad y las interacciones de las toxinas microbianas con las células del huésped (fig. 8-3). La mayoría de

los microbios usan moléculas en sus envolturas o paredes celulares para unirse y acceder a las células del huésped. Los anticuerpos pueden unirse a estas moléculas microbianas de superficie, lo que evita que los microbios infecten al huésped. Las vacunas más eficaces de las que disponemos en la actualidad actúan estimulando la producción de anticuerpos

Capítulo 8- Mecanismos efectores de la inmunidad humoral

Sin anticuerpo

■■ Entrada del microbio a través de la barrera epitelial Microbio

fYTY

155

Con anticuerpo El anticuerpo bloquea la penetración del microbio a través de la barrera epitelial

Oi

lQ^QAQA>

Barrera de células T epiteliales íjl (§) Infección de la célula por el microbio El anticuerpo bloquea la unión del microbio y la infección de las células

Receptor de la superficie celular para el microbio Célula tisular infectada

Célula tisular

)

Liberación del microbio de célula infectada e infección de célula adyacente Célula tisular infectada

Liberación del microbio .. de célula muerta

El anticuerpo bloquea la infección de la célula adyacente

Célula adyacente no ¡nfectada__V \ Propagación / de la infección Efecto patológico de la toxina

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Receptor de la superficie celular para la toxina

El anticuerpo bloquea la unión de la toxina al receptor celular

Toxina

=>

-«'4*‘

Efecto patológico de la toxina (p. ej., necrosis celular)

r

FIGURA 8-3 Neutralización de los microbios y las toxinas por los anticuerpos. A. Los anticuerpos en las superficies epiteliales, como en los aparatos digestivo y respiratorio, bloquean la entrada de los microbios ingeridos e inhalados, respectivamente. B. Los anticuerpos impiden la unión de los microbios a las células, con lo que bloquean su capacidad de infectar a las células del huésped. C. Los anticuerpos inhiben la propagación de los microbios desde una célula infectada a la célula adyacente sin infectar. D. Los anticuerpos bloquean la unión de las toxinas a las células, donde inhiben los efectos patológicos de las toxinas.

neutralizantes, que se unen a los microbios e impiden que infecten a las células. Los microbios capaces de entrar en las células del huésped pueden liberarse de estas células infectadas e infectar a otras célu­ las adyacentes. Los anticuerpos pueden neutralizar a los microbios durante su tránsito de una célula

a otra y así limitar la propagación de la infección. Si un microbio infeccioso coloniza al huésped, sus efectos perjudiciales pueden deberse a endotoxinas o exotoxinas, que a menudo se unen a receptores específicos situados en las células del huésped con el fin de mediar sus efectos. Los anticuerpos contra las

156 Capítulo 8 - Mecanismos efectores de la inmunidad humoral

toxinas impiden la unión de estas últimas a las células del huésped y así bloquean los efectos perjudiciales de las toxinas. La demostración por parte de Emil von Behring de este tipo de protección mediante la ad­ ministración de anticuerpos contra la toxina diftérica fue la primera constatación formal de la inmunidad terapéutica contra un microbio o su toxina, entonces conocida como sueroterapia, motivo por el que, en 1901, a von Behring se le concedió el que fuera el primer Premio Nobel en Fisiología y Medicina.

Opsonización del microbio por la IgG

Unión de microbios opsonizados a receptores para el Fe del fagocito (FcyRI)

0PS0NIZACI0N Y FAGOCITOSIS Los anticuerpos cubren a los microbios y pro­ mueven que sean ingeridos por los fagocitos

(fig. 8-4). El proceso de cobertura de las partículas para su posterior fagocitosis se denomina opsonización y las moléculas que cubren a los microbios y potencian su fagocitosis se conocen como opsoninas. Cuando varias moléculas de anticuerpos se unen a un microbio, se forma una serie de regiones

Las señales del receptor para el Fe activan al fagocito

Fagocitosis del microbio

Muerte de microbio ingerido

Fagocito 3/

Receptor para Fe

Afinidad por Ig

Distribución celular

Función

FcyRI (CD64)

Alta (Kd~10-9 M); se une a lgG1 e lgG3; puede unirse a IgG monomérica

Macrófagos, neutrófilos; también eosinófilos

Fagocitosis; activación de fagocitos

FcyRI 1A (CD32)

Baja (Kd -0,6-2,5x10'6 M)

Macrófagos, neutrófilos; eosinófilos, plaquetas

Fagocitosis; activación celular (ineficiente)

FcyRIIB (CD32)

Baja (Kd -0,6-2,5x10-6 m)

Linfocitos B, CD, mastocitos, neutrófilos, macrófagos

inhibición por retroalimentación de linfocitos B, atenuación de la inflamación

FcyRIIIA (CD 16)

Baja (Kd -0,6-2,5x10'6 M)

Linfocitos NK

Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA)

FceRI

Alta (Kd-10-10 M); se une a la IgE monomérica

Mastocitos, basófilos, eosinófilos

Activación (desgranulación) de mastocitos y basófilos

FIGURA 8-4 Opsonización mediada por anticuerpos y fagocitosis de los microbios. A. Los anticuerpos de ciertas subclases de inmunoglobulinas G (IgG) se unen a los microbios y son reconocidos por receptores para el Fe de los fagocitos. Las señales de los receptores pa­ ra el Fe promueven la fagocitosis de los microbios opsonizados y activan a los fagocitos para que los destruyan. B. La tabla enumera los diferentes tipos de receptores humanos para el Fe, así como su distribución celular y sus principales funciones. CD, células dendríticas; NK, citolítico natural.

Capítulo 8 - Mecanismos efectores déla inmunidad humoral

Fe que se proyectan hacia el exterior de la superficie del microbio. Si los anticuerpos pertenecen a ciertos isotipos (IgGl e IgG3 en el ser humano), sus regio­ nes Fe se unen a un receptor de afinidad alta para las regiones Fe de las cadenas pesadas -y, llamado FC7RI (CD64), que se expresa en los neutrófilos y los macrófagos. El fagocito extiende su membrana plasmática alrededor del microbio unido y lo ingiere en una vesícula, el fagosoma, que se fusiona con los lisosomas. La unión de la cola Fe del anticuerpo al Fc-yRI también activa a los fagocitos, porque este úl­ timo contiene una cadena de transmisión de señales que desencadena numerosas vías bioquímicas en ellos. El neutrófilo o macrófago activado produce, en sus lisosomas, grandes cantidades de especies reactivas del oxígeno, óxido nítrico y enzimas proteolíticas, todas las cuales se combinan para destruir el microbio ingerido. La fagocitosis mediada por an­ ticuerpos es el principal mecanismo de defensa con­ tra bacterias encapsuladas, como los neumococos. Las cápsulas ricas en polisacáridos de estas bacterias protegen a los microorganismos de la fagocitosis sin la presencia del anticuerpo, pero la opsonización producida por este promueve la fagocitosis y la des­ trucción de las bacterias. El bazo contiene un gran número de fagocitos y es un lugar importante de eliminación fagocítica de las bacterias opsonizadas. Esta es la razón por la que los pacientes sometidos a una esplenectomía tras sufrir una rotura traumática del órgano son susceptibles de presentar infecciones diseminadas por bacterias encapsuladas.

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Uno de los receptores para el Fc-y, Fc-yRIIB, es importante no solo para la función efectora de los anticuerpos, sino también para termi­ nar su producción y reducir la inflamación.

El papel de FC7RIIB en la inhibición de la activa­ ción del linfocito B se expuso en el capítulo 7 (v. fig. 7-15). El FcyRUB también inhibe la activación de los macrófagos y de las células dendríticas y, por tanto, también puede servir a una función antiin­ flamatoria. La IgG obtenida de donantes sanos se administra por vía intravenosa a los pacientes con diversas enfermedades inflamatorias. Este preparado se denomina inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) y su beneficio en estas enfermedades puede estar mediado, en parte, por su unión al Fc^RIIB en varias células.

Antígeno de superficie igG

157

FcyRIIIA (CD16) de afinidad baja

V'i

.

Célula cubierta de anticuerpos

infocito NK Muerte de célula cubierta de anticuerpos

FIGURA 8-5 Citotoxicidad celular dependiente de anti­ cuerpos (CCDA). Los anticuerpos de ciertas subclases de inmunoglobulinas G (IgG) se unen a las células (p. ej., células infectadas) y las regiones Fe de los anticuerpos unidos son reconocidas por un receptor para Fc-y situado en los linfocitos citolíticos naturales (NK). Estos se activan y matan a las células cubiertas de anticuerpo.

(fig. 8-5). Los linfocitos NK expresan un receptor para Fc~y, Fc^RIII (CD16), que es uno de los varios tipos de receptores activadores del linfocito NK (v. capítulo 2). El Fc-yRIII se une a una serie de anticuerpos IgG unidos a la superficie de una célula, lo que genera señales que hacen que el linfocito NK descargue las proteínas de sus gránulos que matan a la célula opsonizada. Este proceso se denomina citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA). Las células infectadas por virus que tienen cubierta suelen expresar glucoproteínas víricas en su superficie, las cuales pueden reconocer anticuerpos específicos y, de este modo, facilitar la destrucción mediada por CCDA de las células infectadas. Asimismo, la CCDA es uno de los me­ canismos por los que los anticuerpos terapéuticos utilizados para tratar el cáncer eliminan las células tumorales. destruirlas

REACCIONES MEDIADAS POR LA INMUNOGLOBULINA E Y LOS EOSINÓFILOS/MASTOCITO Los anticuerpos IgE activan las reacciones mediadas por el mastocito y el eosinófilo que proporcionan la defensa contra los parásitos helmintos y participan en las enfermedades alérgicas. La mayoría de los helmintos son demasia­

do grandes para ser fagocitados y su cubierta gruesa los hace resistentes a muchas de las sustancias mi­ CITOTOXICIDAD CELULAR DEPENDIENTE crobicidas producidas por los neutrófilos y los macró­ DE ANTICUERPOS fagos. La respuesta inmunitaria humoral a los hel­ mintos está dominada por anticuerpos IgE. Estos se unen a los gusanos y promueven la adherencia de los Los linfocitos citolíticos naturales (NK, del eosinófilos a través del receptor de afinidad alta para inglés natural killer) y otros leucocitos pueden el Fe de la IgE, FceRI, expresado en los eosinófilos y unirse a células cubiertas de anticuerpos y

158 Capítulo 8 - Mecanismos efectores de la inmunidad humoral

Eosinófilo

gránulo del eosinófilo

FIGURA 8-6 Muerte de los helmintos mediada por la inmunoglobulina E (IgE) y el eosinófilo. El anticuerpo IgE se une a los helmintos y recluta y activa a los eosinófilos a través del FceRI, lo que conduce a la desgranulación de las células y a la liberación de mediadores tóxicos. La Interleucina 5 (IL-5) secretada por los l¡nfoc¡tosTH2 aumenta la capacidad de los eosinófilos de matar a los parásitos.

los mastocitos. La unión del FceRI a su ligando, junto a la citocina interleucina 5 (IL-5) producida por los linfocitos Th2 cooperadores que reaccionan contra los helmintos, lleva a la activación de los eosinófilos, que liberan el contenido de sus gránulos, incluidas proteínas que pueden matar a los gusanos (fig. 8-6). Los anticuerpos IgE también pueden unirse a los mastocitos y activarlos, de modo que estos secretarán citocinas, incluidas quimiocinas, que atraerán a más leucocitos, los cuales actuarán para destruir a los helmintos. Esta reacción mediada por la IgE ilustra cómo el cambio de isotipo de Ig optimiza la defensa del huésped. Los linfocitos B responden a los helmintos cambiando el isotipo de anticuerpos a la IgE, que es útil contra los helmintos, pero los linfocitos B res­ ponden a la mayoría de las bacterias y virus realizan­ do el cambio a los anticuerpos IgG, que promueven la fagocitosis mediante Fc-yRI. Como se expuso en los capítulos 5 y 7, estos patrones de cambio de isotipo están determinados por las citocinas producidas por los linfocitos T cooperadores que responden a los diferentes tipos de microbios. Los anticuerpos IgE también están implicados en las enfermedades alérgicas (v. capítulo 11).

del complemento sin los anticuerpos, como parte de la respuesta inmunitaria innata a la infección, y con anticuerpos unidos a ellos, como parte de la inmunidad adaptativa (v. fig. 2-13). La activación de las proteínas del complemen­ to implica la escisión proteolítica secuencial de las mismas, lo que lleva a la generación de moléculas efectoras que participan en la eliminación de los microbios de diversos modos. Esta cascada de ac­ tivación de las proteínas del complemento, como todas las cascadas enzimáticas, es capaz de conseguir una tremenda amplificación; por tanto, un número en un principio pequeño de moléculas del comple­ mento activadas al comienzo de la cascada puede generar una gran cantidad de moléculas efectoras. Las proteínas del complemento activadas se unen de forma covalente a las superficies celulares, donde se produce la activación, lo que asegura que sus fun­ ciones efectoras se limiten a los lugares correctos. El sistema del complemento está muy bien regulado por moléculas presentes en las células normales del huésped, regulación que impide que se produzca una activación incontrolada y potencialmente lesiva del complemento.

Vías de activación del complemento De las tres principales vías de activación del complemento, dos, la alternativa y la de la lectina, son iniciadas por los microbios sin el anticuerpo, y la tercera, la vía clásica, por cier­ tos isotipos de anticuerpos unidos a antígenos

(fig. 8-7). Varias proteínas de cada vía interaccionan en una secuencia precisa. La proteína más abundante del complemento en el plasma, C3, desempeña una función central en las tres vías. El C 3 es hidrolizado espontáneamente a bajo nivel en el plasma, pero sus productos son inestables, se rompen rápidamente y se pierden. La vía alternativa de activación del comple­ mento es desencadenada por un producto de es­ cisión de la hidrólisis del C3, denominado C3b, que se deposita en la superficie de un microbio. Aquí, el C3b forma enlaces covalentes estables con las proteínas o polisacáridos microbianos y, de este modo, se protege de la degradación. (Como se des­ SISTEMA DEL COMPLEMENTOcribe más adelante, se evita que el C3b se una de forma estable a las células normales del huésped El sistema del complemento es un grupo de proteí­ gracias a varias proteínas reguladoras presentes nas circulantes y de membrana que desempeñan en las células del huésped pero que faltan en los funciones importantes en la defensa del huésped microbios.) El C3b unido al microbio se une a otra contra los microbios y en la lesión tisular mediada proteína, conocida como factor B, que escinde por anticuerpos. El término complemento se re­ una proteasa plasmática para generar el fragmento Bb. fiere a la capacidad de estas proteínas de asistir, o Este fragmento permanece unido al C 3b y el com­ complementar, la actividad antimicrobiana de los plejo C3bBb actúa como una enzima que escinde anticuerpos. Los microbios pueden activar el sistema más C3, funcionando como C3-convertasa de la

Vía alternativa

Vía clásica

Vía de la lectina

Microbio

Unión de proteínas del complemento a superficie del microbio o anticuerpo

r1n1

1 *¥*1

13 ❖

^9

♦

❖

i |2a|(

C3b

C3'convertasa

C3convertasa

C3bpt

Escisión del C3

Lectina ligadora de mañosa

Anticuerpo

V

Formación de C3convertasa

u w w u— Mañosa

C3 h=z> C3b|

03

I

C3convertasa

4bj2é

V

IC3

V (c3b|

<\

*

C3a

C3b


C3a

V [c3b

o

C3a

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

■ I __ 1

Unión [c3b|b[c3^ covalente C5 del C3b al microbio; formación C5de C5- convertasa ¡C5bp convertasa

^

X Ultimos pasos de activación del complemento

1________________________________________________________ 1 FIGURA 8-7 Primeros pasos en la activación del complemento. A. La tabla resume los pasos en la activación de las vías alternativa, clásica y de la lectina. Aunque la secuencia de episodios es similar, las tres vías difieren en su exigencia de anticuerpos y en las proteínas usadas. lg, inmunoglobulina. (Continúa)

160 Capítulo 8 - Mecanismos efectores de la inmunidad humoral

* Proteína

Conc. sérica (¡Ag/ml)

Función

C3

1.000-1.200

El C3b se une a la superficie de un microbio, donde actúa como una opsonina y como un componente de la C3-convertasa y de la C5-convertasa El C3a estimula la inflamación

Factor B

200

Bb es una serina-proteasa y la enzima activa de la C3-convertasa y de la C5-convertasa

Factor D

1-2

Serina-proteasa plasmática que escinde el factor B cuando está unido al C3b

Properdina

25

Estabiliza la C3-convertasa (C3bBb) en las superficies microbianas

Conc. sérica (pg/ml)

Función

Proteína

Inicia la vía clásica; el C1q se une a la porción Fe del anticuerpo; el C1 r y el C1s son proteasas que activan el C4 y el C2

C1 (C1qr2s2) C4

300-600

El C4b se une de forma covalente a la superficie del microbio o de la célula donde se une el anticuerpo y se activa el complemento El C4b se une a C2 para ser escindido por C1 El C4a estimula la inflamación

C2

20

0,8-1 Lectina ligadora de mañosa (MBL)

El C2a es una serina-proteasa que actúa como enzima activa de la C3-convertasa y la C5-convertasa Inicia la vía de la lectina; la MBL se une a las mañosas terminales de los hidratos de carbono microbianos. Una proteasa asociada a la MBL activa al C4 y al C3, como en la vía clásica

FIGURA 8-7 (cont.) B. La tabla resume las propiedades importantes de las proteínas implicadas en los primeros pasos de la vía alternativa de activación del complemento. C. La tabla resume las propiedades importantes de las proteínas implicadas en los primeros pasos de las vías clásica y de la lectina. Obsérvese que el C3, que se presenta en la lista de proteínas de la vía alternativa (B), también es el componente central de las vías clásica y de la lectina.

vía alternativa. Como resultado de esta actividad de convertasa se producen muchas más molécu­ las de C3b y de C3bBb que se unen al microbio. Par­ te de las moléculas C3bBb se unen a una molécula adicional de C3b, y el complejo C3bBb3b funciona como una C5-convertasa, que escinde la proteína

del complemento C5 e inicia los últimos pasos de activación del complemento. La vía clásica de activación del complemento se activa cuando la IgM o ciertas subclases de IgG (IgGl, IgG2 e IgG3 en el ser humano) se unen a antígenos (p. ej., en la superficie de un microbio).

Capítulo 8 - Mecanismos efectores de la inmunidad humoral

Como resultado de esta unión, regiones Fe adya­ centes de los anticuerpos se hacen accesibles a la proteína Cl del complemento (que está compuesta por un componente de unión, Clq, y dos proteasas, C l r y C l s ) y s e unen a ella. El C1 unido adquiere actividad enzimática, lo que da lugar a la unión y escisión secuencial de dos proteínas, C4 y C2. El C4b (uno de los fragmentos del C4) se une de forma covalente al anticuerpo y a la superficie del microbio donde está unido este, y después al C2, que es escindido por el C1 activo para dar lugar al complejo C4b2a. Este complejo es la C3-convertasa de la vía clásica, que actúa escindiendo el C3, y el C3b que se genera de nuevo se une al micro­ bio. Parte del C3b se une al complejo C4b2a y el complejo C4b2a3b resultante funciona como una C5-convertasa, que escinde la proteína C5 del complemento. La vía de la lectina de activación del comple­ mento no comienza con los anticuerpos, sino con la unión de la lectina ligadora de mañosa (MBL, del inglés mannose-binding lectin) plasmática a los microbios. La MBL tiene una estructura similar a la del componente C1 de la vía clásica y sirve para activar al C4. Los pasos posteriores son, en esencia, los mismos que los de la vía clásica.

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

El resultado neto de estos primeros pasos de activación del complemento es que los mi­ crobios adquieren una cubierta de C3b unido de forma covalente. Obsérvese que las vías alter­

nativa y de la lectina son mecanismos efectores de la inmunidad innata, mientras que la vía clásica es un mecanismo de la inmunidad adaptativa humoral. Es­ tas vías difieren en su inicio, pero, una vez activadas, los últimos pasos son los mismos. Los últimos pasos de activación del complemento empiezan con la unión del C5 a la C5-convertasa y la posterior proteólisis del C5, que genera C5b (fig. 8-8). El resto de los componentes, C6, C7, C8 y C9, se unen de forma secuencial a un complejo nucleado por el C5b. La última proteína de la vía, C9, polimeriza para formar un poro en la membrana celular a través del cual pueden entrar agua e iones, lo que produce la muerte del microbio. Este poli-C9 es el componente clave del complejo de ataque de la membrana (CAM) y su formación es el resultado final de la activación del complemento. Funciones del sistema del complemento El sistema del complemento desempeña una función importante en la eliminación de los microbios durante las respuestas inmunitarias innata y adaptativa. La principal función efec-

tora del sistema del complemento se ilustra en la figura 8-9.

161

Los microbios cubiertos de C3b son fagocitados gracias a que el mismo es reconocido por el re­ ceptor del complemento de tipo I (CR1, o CD35), que se expresa en los fagocitos. De este modo, el C3b funciona como una opsonina. La opsonización probablemente sea la función más importante del complemento en la defensa contra los microbios. El CAM puede inducir la lisis osmótica de las células, incluida la de los microbios. La lisis inducida por el CAM es eficaz solo contra los microbios que tienen paredes celulares finas y poco o ningún glucocáliz, como especies de bacterias Neisseria. Los fragmentos peptídicos pequeños de C3, C4 y especialmente C5, producidos por proteólisis, son quimiotácticos para los neutrófilos, estimulan la liberación de mediadores inflamatorios en varios leucocitos y actúan sobre las células endoteliales para potenciar el movimiento de los leucocitos y de las proteínas plasmáticas hacia los tejidos. De esta manera, los fragmentos del complemento inducen reacciones inflamatorias que también sirven para eliminar a los microbios. Además de sus funciones efectoras antimi­ crobianas, el sistema del complemento pro­ porciona estímulos para el desarrollo de las respuestas inmunitarias humorales. Cuando un

microbio activa el C3 por la vía alternativa, uno de sus productos de escisión, C3d, es reconocido por el receptor para el complemento de tipo 2 (CR2) en los linfocitos B. Las señales producidas por este receptor estimulan las respuestas del linfocito B contra el microbio. Este proceso se describe en el capítulo 7 (v. fig. 7-5) y es un ejemplo de una respuesta inmunitaria innata a un microbio (activación del com­ plemento) que refuerza una respuesta inmunitaria adaptativa contra el mismo microbio (activación del linfocito B y producción de anticuerpos). Las proteínas del complemento unidas a los complejos antígeno-anticuerpo son reconocidas por las células dendríticas foliculares en los centros germinales, lo que permite a los antígenos mostrarse para activar más a los linfocitos B y seleccionar a los linfocitos B de afinidad alta. Esta muestra dependiente del com­ plemento del antígeno es otra forma por la que el sistema del complemento promueve la producción de anticuerpos. Las deficiencias heredadas de las proteínas del complemento son causa de enfermedades humanas. La deficiencia del C3 da lugar a una pro­

funda susceptibilidad a presentar infecciones y suele ser mortal al principio de la vida. Las deficiencias de las primeras proteínas de la vía clásica, C2 y C4, pueden no tener consecuencias clínicas, provocar una mayor susceptibilidad a las infecciones o asociarse a una in­ cidencia más elevada de lupus eritematoso sistémico, una enfermedad causada por inmunocomplejos. La

162 Capítulo 8 - Mecanismos efectores de la inmunidad humoral

Proteina

Conc. sérica Función Oig/ml)

C5

80

El C5b inicia el ensamblaje del complejo de ataque de la membrana (CAM)

C6

45

Componente del CAM: se une al C5b y acepta C7

C7

90

Componente del CAM; se une al C4b y el C6 y se inserta en las membranas Íipídicas

C8

60

Componente del CAM; se une al C5b, el C6 y el C7 e inicia la unión y polimerización del C9

C9

60

Componente del CAM; se une al C5b, al C6, al C7 y al C8, y se polimeriza para formar poros en la membrana

El C5a estimula la inflamación

FIGURA 8-8 Pasos finales de la activación del complemento. A. Los pasos finales de la activación del complemento empiezan después de que se forme la C5-convertasa y son idénticos en las vías alternativa y clásica. Los productos generados en los últimos pasos inducen la inflamación (C5a) y la lisis celular (complejo de ataque de la membrana). B. La tabla resume las propiedades de las proteínas de los últimos pasos de la activación del complemento.

mayor incidencia de lupus puede deberse a que la vía clásica funciona eliminando inmunocomplejos de la circulación, proceso que está afectado en los sujetos que carecen de C2 y C4. Las deficiencias de C9 y de la formación del CAM dan lugar a una mayor susceptibilidad a presentar infecciones por Neisseria. Algunos individuos heredan polimorfismos en el gen que codifica la MBL, lo que conduce a la producción de una proteína que funciona de forma defectuosa; tales defectos se asocian a una mayor susceptibilidad

a sufrir infecciones. La deficiencia hereditaria de la proteína de la vía alternativa conocida como properdina también aumenta la susceptibilidad a presentar infecciones bacterianas. Regulación de la activación del complemento Las células de los mamíferos expresan pro­ teínas reguladoras que inhiben la activa­ ción del complemento, lo que impide que el

Capítulo 8 - Mecanismos efectores de la inmunidad humoral

■

163

CR1 Microbio

Microbio

Unión del C3b al microbio (opsonización)

Reconocimiento del C3b unido por el receptor para el C3b del fagocito

Fagocitosis y muerte del microbio

Citólisis mediada por el complemento XAM |C3b Microbio

Microbio

Unión del C3b al microbio, activación de los componentes tardíos del complemento

Formación del complejo de ataque de la membrana (CAM)

Lisis osmótica del microbio

3 Estimulación de las reacciones inflamatorias /"l r\ C3a C33 (C4a, C5a)

Microbio Reclutamiento y activación de leucocitos por C5a, C3a y C4a

Proteólisis de C3, C4 y C5 para liberar C3a, C4a y C5a

Destrucción de microbios por los leucocitos

FIGURA 8-9 Las funciones del complemento. A. El C3b opsoniza los microbios y es reconocido por el receptor para el complemento de tipo 1 (CR1) de los fagocitos, lo que da lugar a la ingestión y muerte intracelular de los microbios opsonizados. Así, el C3b es una opsonina. El CR1 también reconoce al C4b, que puede servir para la misma función. Otros productos del complemento, como la forma inactivada del C3b (iC3b), también se unen a los microbios y son reconocidos por otros receptores situados en los fagocitos (p. ej., el receptor para el complemento de tipo 3, un miembro de la familia de las proteínas de las integrinas). B. El complejo de ataque de la membrana crea poros en las membranas celulares e induce la lisis osmótica de las células. Los péptidos pequeños liberados durante la activación del complemento se unen a los receptores de los neutrófilos y estimulan las reacciones inflamatorias. Los péptidos que sirven a esta función son C5a, C3a y C4a (en orden descendente de potencia).

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

C.

complemento dañe las células del huésped

(fig. 8-10). Se han descrito muchas proteínas regu­ ladoras. El factor acelerador de la degradación (DAF, del inglés decay-accelerating factor) es una proteína de la superficie celular ligada a lípidos que rompe la unión del Bb al C3b y la del C4b al C2a, lo que blo­ quea la formación de la C3-convertasa y termina la activación del complemento por las vías alternativa y clásica. La proteína cofactor de membrana (MCP, del inglés membrane cofactor protein) sirve de cofactor para la proteólisis del C3b en fragmentos inactivos, un proceso mediado por una enzima plasmática

denominada factor I. El CR1 puede desplazar al C3b y promover su degradación. Una proteína regulado­ ra, inhibidor de Cl (Cl INH), detiene en sus primeras fases la activación del complemento, en el estadio de activación del Cl. Otras proteínas reguladoras limitan la activación del complemento en los últimos pasos, como la formación del CAM. La presencia de estas proteínas reguladoras es una adaptación de los mamíferos. Los microbios carecen de proteínas reguladoras y, por tanto, son sensibles al complemento. Incluso en las células de los mamí­ feros, la regulación puede verse superada por una

164 Capítulo 8 - Mecanismos efectores de la inmunidad humoral

Formación del complejo C3bBb (C3-convertasa de la vía alternativa)

El DAF (o el CR1) desplaza al Bb del C3b

El MCP (o el CR1) actúa como cofactor para la escisión proteolítica del C3b mediada por el factor I Factor I

CR1 MCP /DAF

El C1q se une a anticuerpos que forman complejos con el antígeno, lo que activa C1r2s2

'O (iC3l

C3f, Proteólisis del C3b

El C1 INH impide que el C1 r2s2 adquiera actividad proteolítica C1 INH

01 r2 s2 C1

=>

#5>

FIGURA 8-10 Regulación de la activación del complemento. A. La proteína de la superficie celular factor acelerador de la degradación (DAF) unida a un lípido y el receptor para el complemento de tipo 1 (CR1) interfieren en la formación de la C3-convertasa al eliminar el Bb (en la vía alternativa) o el C4b (en la vía clásica; no mostrado). La proteína cofactor de membrana (MCP o CD46) y el CR1 sirven de cofactores para la escisión del C3b por una enzima plasmática, el llamado factor I, lo que destruye cualquier C3b que pueda formarse. B. El inhibidor del C1 (C1 INH) impide el ensamblaje del complejo C1, que consta de las proteínas C1 q, C1 r y C1 s, con lo que bloquea la activación del complemento por la vía clásica.

gran activación del complemento. En consecuencia, las células de mamífero pueden convertirse en dianas del complemento si son cubiertas por grandes can­ tidades de anticuerpos, como se observa en algunas enfermedades secundarias a hipersensibilidad (v. capítulo 11). Las deficiencias hereditarias de las proteínas re­ guladoras dan lugar una activación descontrolada y patológica del complemento. La deficiencia del C1 INH es la causa de una enfermedad denominada edema angioneurótico hereditario, en la que una activación excesiva de C1 y la producción de fragmentos proteínicos vasoactivos da lugar a la fuga de líquido (edema) en la laringe y muchos otros teji­ dos. La enfermedad conocida como hemoglobinu­ ria paroxística nocturna se debe a una deficiencia adquirida en las células troncales hematopoyéticas de una enzima que sintetiza el glucolípido de anclaje

de varias proteínas de la superficie celular, como la proteína reguladora del complemento DAF y el CD59. En estos pacientes, la activación descontrolada del complemento se produce en los eritrocitos, lo que provoca su lisis. La deficiencia de las proteínas reguladoras factores H e I aumenta la activación del complemento y reduce las concentraciones de C3, lo que aumenta la susceptibilidad a presentar infecciones. FUNCIONES DE LOS ANTICUERPOS EN LUGARES ANATÓMICOS ESPECIALES

Los mecanismos efectores de la inmunidad humoral descritos hasta ahora pueden ser activos en cualquier lugar del cuerpo a los que los anticuerpos puedan acceder. Como se indicó antes, los anticuerpos son

Capítulo 8- Mecanismos efectores de la inmunidad humoral

c-

165

Proteínas plasmáticas

Proteína

Conc. plasmática (pg/ml)

Función

Inhibidor de C1 (C1 INH)

200 pg/ml

Inhibe la actividad serinaproteasa de C1 r y C1s

Factor I

35 [jg/ml

Escinde mediante proteólisis C3b y C4b

Factor H

480 mg/ml

Provoca la disociación de las subunidades de la C3-convertasa de la vía alternativa Cofactor para la escisión del C3b mediada por el factor I

Proteína ligadora de C4 (C4BP)

300 |jg/ml

Provoca la disociación de las subunidades de la C3convertasa de la vía clásica Cofactor para la escisión del C4b mediada por el factor I

Proteínas de membrana

Proteína Proteína cofactor de membrana (MCP, CD46)

Distribución Función Leucocitos, células epiteliales, células endoteliales

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Células sanguíneas, Factor acelerador de la degradación células endoteliales, células epiteliales (DAF)

Cofactor para la escisión mediada por el factor I de C3b y C4b Bloquea la formación de la C3-convertasa

CD59

Células sanguíneas, células endoteliales, células epiteliales

Bloquea la unión del C9 e impide la formación del CAM

Receptor para el complemento de tipo 1 (CR1, CD35)

Fagocitos mononucleares, neutrófilos, linfocitos B y T, eritrocitos, eosinófilos, CDF

Provoca la disociación de las subunidades de la C3-convertasa Cofactor de la escisión mediada por el factor I de C3b y C4b

FIGURA 8-10 (cont.) C. La tabla enumera las principales proteínas reguladoras del sistema del complemento y sus funciones. CAM, complejo de ataque de la membrana; CDF, células dendríticas foliculares.

166 Capítulo 8 - Mecanismos efectores de la inmunidad humoral

producidos en los órganos linfáticos periféricos y la médula ósea, y entran con facilidad en la sangre, desde donde pueden ir a cualquier zona del cuerpo. Los anticuerpos también realizan funciones protecto­ ras en dos lugares anatómicos especiales: los órganos mucosos y el feto. Diversos mecanismos especiales hacen que los anticuerpos sean transportados a tra­ vés de los epitelios y de la placenta, localizaciones en los que los anticuerpos desempeñan funciones vita­ les en la defensa de tales lugares anatómicos. Inmunidad de las mucosas La IgA es producida en los tejidos linfáticos mucosos y transportada a través de los epi­ telios, y se une a los microbios en las luces de los órganos mucosos, a los que neutraliza

(fig. 8-11). A menudo se inhalan o ingieren micro­ bios, y los anticuerpos secretados en las luces de los aparatos respiratorio o digestivo se unen a ellos e impiden que colonicen al huésped. Este tipo de inmunidad se conoce como inmunidad de las mu­ cosas (o secretoria). La principal clase de anticuerpo producido en los tejidos mucosos es la IgA. De hecho, esta, debido a la enorme superficie de los intestinos, supone en torno al 60-70% de los alrededor de 3 g de anticuerpos producidos a diario por un adulto sano. La tendencia de los linfocitos B en los tejidos epiteliales mucosos a producir IgA se debe a que las citocinas que inducen el cambio a este isotipo, incluido el factor transformador del crecimiento (3 (TGF-P), son producidas en grandes cantidades en el tejido linfático asociado a las mucosas y a que en los linfocitos B productores de IgA se observa Lámina propia

Cadena J

Célula plasmática productora de IgA

Inmunidad neonatal Los anticuerpos maternos son transportados activamente a través de la placenta hasta el fe­ to y a través del epitelio intestinal de los recién

Célula epitelial mucosa Luz

Receptor poli-Ig con IgA unida IgA dimérica

%

una predisposición a realojarse en los tejidos mu­ cosos. Además, parte de la IgA la produce un sub­ grupo de linfocitos B, los llamados linfocitos B - l , que también tienden a migrar a los tejidos mucosos; estas células secretan IgA en respuesta a antígenos no proteínicos sin la ayuda del linfocito T. Los linfocitos B de la mucosa intestinal se localizan en la lámina propia, por debajo de la barrera epitelial, y la IgA se produce en esta región. Para unirse a los microbios patógenos y neutralizarlos en la luz antes de que invadan, la IgA debe ser transportada a través de la barrera epitelial hasta la luz. El trans­ porte a través del epitelio es realizado por un receptor especial para el Fe, el receptor poli-Ig, que se expresa en la superficie basal de las células epiteliales. Este re­ ceptor se une a la IgA, la introduce por endocitosis en vesículas y la transporta a la superficie luminal. Aquí el receptor es escindido por una proteasa y la IgA es liberada en la luz cuando todavía porta una porción del receptor poli-Ig (componente secretorio). El com­ ponente secretorio unido protege al anticuerpo de la acción degradadora de las proteasas del intestino. El anticuerpo puede entonces reconocer a los microbios en la luz y bloquear su unión al epitelio y su entrada a través de este. La inmunidad de las mucosas es el mecanismo de la inmunidad protectora contra la infección por poliovirus que son inducidos por la inmu­ nización oral con el virus atenuado.

IgA secretada

-O

'Cr

Complejo de IgA y receptor poli-Ig introducido por endocitosis

Microbio Escisión proteolitica

FIGURA 8-11 Transporte de la inmunoglobulina A (IgA) a través del epitelio. En la mucosa de los aparatos digestivo y res­ piratorio, la IgA es producida por las células plasmáticas en la lámina propia y transportada activamente a través de las células epiteliales por un receptor específico para el Fe de la IgA, llamado receptor poli-Ig porque también reconoce a la IgM. En la superficie luminal se libera la IgA con una porción del receptor unida. Aquí, el anticuerpo reconoce los microbios ingeridos o inhalados y bloquea su entrada a través del epitelio.

Capítulo 8 - Mecanismos efectores déla inmunidad humoral

nacidos, lo que les confiere protección frente a las infecciones. El sistema inmunitario de los ma­

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

míferos no está completamente desarrollado en el momento del nacimiento, de modo que los recién nacidos son incapaces de organizar respuestas inmu­ nitarias eficaces contra muchos microbios. Durante la primera parte de su vida, están protegidos frente a las infecciones por anticuerpos adquiridos de sus ma­ dres. Este es el único ejemplo de inmunidad pasiva natural. Los recién nacidos adquieren anticuerpos IgG maternos por dos vías, ambas apoyadas en el receptor neonatal para el Fe (FcRn). Durante el embarazo, algunas clases de IgG materna se unen al FcRn expresado en la placenta y la IgG es transpor­ tada activamente a la circulación fetal. Después del nacimiento, los recién nacidos ingieren anticuerpos maternos en el calostro y la leche de sus madres. Los anticuerpos IgA ingeridos proporcionan protección inmunitaria mucosa al recién nacido. Sus células epiteliales intestinales también expresan FcRn, que se une al anticuerpo IgG ingerido y lo transporta a través del epitelio. De este modo, los recién nacidos adquieren los perfiles de anticuerpos IgG de sus ma­ dres y están protegidos de los microbios infecciosos a los que sus madres se expusieron o de los que se vacunaron.

167

EVASIÓN DE LA INMUNIDAD HUMORAL POR LOS MICROBIOS

Los microbios han desarrollado numerosos mecanis­ mos para evadir la inmunidad humoral (fig. 8-12). Muchas bacterias y virus mutan sus moléculas de superficie antigénicas de modo que ya no puedan ser reconocidas por los anticuerpos producidos en la res­ puesta a infecciones previas. La variación antigénica es típica de los virus, como el de la gripe, el de la inmunodeficiencia humana (VIH) y los rinovirus. Así, existen muchas variantes de la principal glucoproteína de superficie antigénica del VIH, llamada gpl20, de modo que los anticuerpos contra una cepa de VIH pueden no proteger contra otras cepas de este virus. Esta es una razón por las que las vacunas de gp 120 no protegen a las personas de la infección por el VIH. Bacterias tales como Escherichia coli varían los antígenos contenidos en sus pilosidades y, de este modo, se evaden de la defensa mediada por anticuerpos. El parásito tripanosoma, que produce la enfermedad del sueño, expresa nuevas glucoproteínas de superficie siempre que se encuentra con anticuerpos contra la glucoproteína original. Como resultado, la infección por el parásito protozoo se caracteriza por ondas de parasitemia, cada una

Mecanismo de evasión inmunitaria

Ejemplo(s)

Variación antigénica

Muchos virus; p. ej., gripe, VIH Bacterias; p. ej., Neisseria gonorrhoeae, E. coli

Inhibición de la activación del complemento

Muchas bacterias

POQ Resistencia a la fagocitosis

Neumococo

FIGURA 8-12 Evasión de la inmunidad humoral por los microbios. La tabla enumera los principales mecanismos por los que los microbios se evaden de la inmunidad humoral, con ejemplos ilustrativos. VIH, virus de la inmunodeficiencia humana.

168 Capítulo 8 - Mecanismos efectores de la Inmunidad humoral

Tipo de vacuna

Ejemplos

Forma de protección

Bacterias vivas atenuadas o muertas

BCG, cólera

Respuesta de anticuerpos

Virus vivos atenuados

Poliomielitis, rabia

Respuesta de anticuerpos; respuesta inmunitaria celular

Vacunas de subunidades (antígeno)

Toxoide tetánico, toxoide diftérico

Respuesta de anticuerpos

Vacunas conjugadas

Infección por Haemophilus influenzae

Respuesta de anticuerpos dependiente del linfocito T cooperador a antígenos polisacáridos

Vacunas sintéticas

Hepatitis (proteínas recombinantes)

Respuesta de anticuerpos

Vectores víricos

Ensayos clínicos con antígenos de VIH en vector de la viruela del canario

Respuestas inmunitarias celular y humoral

Vacunas de ADN

Ensayos clínicos en marcha para infecciones graves

Respuestas inmunitarias celular y humoral

FIGURA 8-13 Estrategias de vacunación. En esta tabla se enumeran diferentes tipos de vacunas en uso o que se están estudiando, así como la naturaleza de las respuestas inmunitarias protectoras inducidas por ellas. BCG, bacilo de Calmette-Guérin; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana.

compuesta de un parásito con nuevos antígenos que no son reconocidos por los anticuerpos producidos contra los parásitos de la onda precedente. Otros microbios inhiben la activación del complemento o se resisten a la fagocitosis. VACUNACIÓN La vacunación es el proceso de estimulación de las respuestas inmunitarias adaptativas pro­ tectoras contra los microbios por la exposición a formas no patógenas o a componentes de los microbios. El desarrollo de vacunas contra las

infecciones ha sido uno de los mayores éxitos de la inmunología. La única enfermedad que afecta al ser humano que ha sido erradicada intencionadamente de la tierra es la viruela, lo que se consiguió mediante un programa de vacunación implementado a es­ cala mundial. Es probable que la poliomielitis sea la segunda de las enfermedades que han sido contro­ ladas con la vacunación, así como se ha conseguido con otras muchas entidades, como se indicó en el capítulo 1 (v. fig. 1-2).

Se están utilizando y desarrollando varios tipos de vacunas (fig. 8-13). Algunas de las más eficaces están compuestas por microbios atenuados, que son tratados para abolir su infecciosidad y patogenicidad conservando su antigenicidad. La inmunización con estos microbios atenuados estimula la producción de anticuerpos neutralizantes contra los antígenos microbianos que protegen a los sujetos vacunados de posteriores infecciones. En el caso de algunas infecciones, como la poliomielitis, las vacunas se administran por vía oral, para estimular las res­ puestas mucosas de lg que protegen a los sujetos de la infección natural, que se produce por vía oral. Las vacunas compuestas de proteínas microbianas y polisacáridos, denominadas vacunas de subunidades, actúan del mismo modo. Algunos antígenos polisacá­ ridos microbianos (que no pueden estimular la ayuda del linfocito T) están unidos por enlaces químicos a proteínas, de modo que los linfocitos T cooperadores se activan y se producen anticuerpos de afinidad alta contra los polisacáridos. Estos son conocidos como vacunas conjugadas y son excelentes ejemplos de la aplicación práctica de nuestro conocimiento de las interacciones entre el linfocito T cooperador y el

Capítulo 8 - Mecanismos efectores déla inmunidad humoral 169

linfocito B. La inmunización con toxinas microbianas inactivadas y con proteínas microbianas sintetizadas en el laboratorio estimula anticuerpos que se unen a las toxinas nativas y los microbios, respectivamente, y los neutralizan. Uno de los desafíos continuos en la vacunación es desarrollar vacunas que estimulen la inmunidad celular (IC) contra los microbios intracelulares. Los antígenos inyectados o administrados por vía oral son extracelulares e inducen, sobre todo, respues­ tas de anticuerpos. Para desencadenar respuestas mediadas por linfocitos T (p. ej„ linfocito T citotóxico [LTC]), puede ser necesario llevar los antígenos al interior de las células presentadoras de antígenos (CPA), en particular a las células dendríticas. Los virus atenuados pueden conseguir este objetivo, aunque solo han sido tratados con éxito algunos virus, de modo que sigan siendo capaces de infectar a las células, reteniendo su inmunogenicidad, pero sin dejar de ser seguros. Con otros muchos métodos nuevos se está intentado estimular la IC mediante la vacunación. Uno de ellos consiste en incorporar antígenos microbianos en vectores víricos, que in­ fectarán a las células del huésped y producirán los antígenos desde dentro de las células. Otra técnica es inmunizar a los sujetos con ADN que codifique un antígeno microbiano en un plásmido bacteriano. Es­ te es ingerido por la CPA del huésped, y el antígeno se produce dentro de las células. Otro método es ligar los antígenos proteínicos a anticuerpos mono­ clonales que dirigen los antígenos hacia las células dendríticas que son particularmente eficientes en la presentación cruzada, de modo que puedan inducir la activación de los LTC. Muchas de estas estrategias se están sometiendo ahora a ensayos clínicos en el contexto de diferentes infecciones.

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

RESUMEN

* La inmunidad humoral es el tipo de inmuni­ dad adaptativa mediada por los anticuerpos. Estos impiden las infecciones al bloquear la capacidad de los microbios de invadir las célu­ las del huésped, a los que eliminan activando varios mecanismos efectores. * En las moléculas de anticuerpos, las regiones de unión al antígeno (Fab) están separadas en el espacio de las regiones efectoras (Fe). La capacidad de los anticuerpos de neutralizar los microbios y las toxinas es completamente función de las regiones de unión al antígeno. Incluso las funciones efectoras dependientes del Fe se activan después de que los anticuer­ pos se unan a los antígenos.

* Los anticuerpos se producen en los tejidos linfáticos y la médula ósea, pero entran en la circulación y son capaces de alcanzar cual­ quier lugar de infección. El cambio de isotipo de cadena pesada y la maduración de la afi­ nidad aumentan las funciones protectores de los anticuerpos. * Los anticuerpos neutralizan la infecciosidad de los microbios y la patogenicidad de las toxinas microbianas al unirse a ellos e interferir en su capacidad de unirse a las células del huésped. * Los anticuerpos cubren (opsonizan) a los microbios y promueven su fagocitosis me­ diante la unión a los receptores para el Fe en los fagocitos. La unión de las regiones Fe del anticuerpo a los receptores para el Fe también estimula las actividades microbicidas de los fagocitos. * El sistema del complemento es un grupo de proteínas circulantes y celulares de superficie que desempeñan funciones importantes en la defensa del huésped. Puede activarse en las superficies microbianas sin anticuerpos (vías alternativa y de la lectina, componentes de in­ munidad innata) y después de la unión de los anticuerpos a los antígenos (vía clásica, un componente de la inmunidad adaptativa humoral). Las proteínas del complemento se escinden de modo secuencial y los compo­ nentes activos, en particular C4b y C3b, se unen de forma covalente a las superficies en las que se activa el complemento. Los últimos pasos de la activación del complemento lle­ van a la formación del complejo citosólico de ataque de la membrana. Diferentes productos de activación del complemento promueven la fagocitosis de los microbios, inducen la lisis celular y estimulan la inflamación. Los mamíferos expresan proteínas reguladoras en la superficie celular, que son circulantes e impiden la activación inapropiada del com­ plemento en las células del huésped. * El anticuerpo inmunoglobulina A (IgA) se produce en la lámina propia de los órganos mucosos y es transportado de forma activa gracias a un receptor especial para el Fe a tra­ vés del epitelio hacia la luz, donde se bloquea la capacidad de los microbios de invadir el epitelio. * Los recién nacidos adquieren los anticuerpos IgG de sus madres a través de la placenta y de la leche a través del epitelio intestinal, usando el receptor neonatal para el Fe para capturar y transportar los anticuerpos maternos.

170 Capítulo 8- Mecanismos efectores de la inmunidad humoral

» Los microbios han desarrollado estrategias para resistirse o evadirse de la inmunidad humoral, como la variación de sus antígenos, y se hacen resistentes al complemento y a la fagocitosis, * La mayoría de las vacunas que se usan en la actualidad actúan estimulando la producción de anticuerpos neutralizantes. Se están estu­ diando muchas formas de desarrollar vacunas que puedan estimular respuestas inmunitarias celulares protectoras. PREGUNTAS DE REPASO 1. 2.

¿Qué regiones de las moléculas de anticuerpo participan en las funciones de los anticuerpos? ¿Cómo mejoran el cambio de isotipo (clase) de cadena pesada y la maduración de la afinidad las capacidades de los anticuerpos de combatir a los microorganismos patógenos infecciosos?

¿En qué situaciones el huésped es protegido por los anticuerpos gracias a la capacidad de estos de neutralizar a los microbios de las infecciones? 4. ¿Cómo ayudan los anticuerpos a eliminar a los microbios mediante los fagocitos? 5. ¿Cómo se activa el sistema del complemento? 6. ¿Por qué es eficaz el sistema del complemento contra los microbios pero no reacciona contra las células y los tejidos del huésped? 7. ¿Cuáles son las funciones del sistema del com­ plemento y qué componentes del complemento median estas funciones? 8. ¿Cómo impiden los anticuerpos las infecciones producidas por microbios ingeridos e inhalados? 9. ¿Cómo consiguen los recién nacidos protegerse de la infección antes de que su sistema inmunitario alcance la madurez? 3.

Capítulo 8 - Mecanismos efectores de la inmunidad humoral

170.e1

Respuestas a las preguntas de repaso

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

CAPÍTULO 8

1. Las regiones variables N terminal de los anti­ cuerpos participan en la unión al antígeno. La porción Fe de la región constante de la cadena pesada participa en la unión y activación del complemento, así como en la unión a los recepto­ res para el dominio Fe de varias células, lo que es importante para la fagocitosis, la citotoxicidad celular mediada por anticuerpos por los linfocitos NK, el transporte transplacentario y el manteni­ miento de semividas prolongadas en la sangre. 2. El cambio de clase permite a los anticuerpos realizar diferentes funciones efectoras que son particularmente adecuadas frente a ciertas in­ fecciones y posibilita que el anticuerpo llegue a ciertos lugares de infección. Por ejemplo, al­ gunas subclases de IgG se unen adecuadamente a receptores para el dominio Fe situados en los fagocitos, lo que permite la interiorización y la muerte de los microbios extracelulares. Los anticuerpos IgA se secretan en la luz intestinal, donde pueden unirse a microbios patógenos e impedir su invasión a través de la barrera epite­ lial intestinal. La maduración de la afinidad mejora la ca­ pacidad de los anticuerpos de unirse con fuerza a microorganismos patógenos y, por tanto, de neutralizar de forma más eficaz a los microbios y de dirigirlos a su destrucción por el complemento o los fagocitos. 3. La neutralización impide a los microbios locali­ zados en las secreciones mucosas, la sangre o el líquido del tejido extracelular unirse a las super­ ficies celulares, que es el primer paso en la infec­ ción de las células. Por ejemplo, los virus deben entrar en las células para replicarse, y esta en­ trada exige su unión a receptores específicos de la superficie celular, que pueden variar en fun­ ción del virus y del tipo de célula. La neutralización por anticuerpos bloquea la unión del virus a sus receptores. Asimismo, la neutralización inhibe la propagación de los microbios de una célula infectada a otra.

Los anticuerpos IgG se unen a las superficies microbianas en un proceso denominado opso­ nización y, al mismo tiempo, a receptores para el dominio Fe situados en los macrófagos o los neutrófilos. La unión del anticuerpo al receptor para el dominio Fe estimula la interiorización del microbio por fagocitosis y activa al fagocito, y el microbio muere gracias a varios mecanismos presentes en el interior de la célula. 5. La vía clásica del complemento se activa cuando la proteína Cl del complemento se une a las re­ giones Fe de moléculas de IgG o IgM en complejos anticuerpo-antígeno. En la vía de la lectina del complemento, el primer paso es la unión de la proteína lectina ligadora de mañosa (MBL) a mañosas presentes en las superficies microbianas. En la vía alternativa, la proteína del complemento C3 se hidroliza espontáneamente para formar C3b, que después se une de forma covalente a las superficies celulares microbianas. En las tres vías, el primer paso se sigue de la activación de una cascada de proteasas, que genera un complejo enzimático, denominado C3-convertasa, que se une de forma covalente a la superficie microbiana. 6. Las células del huésped tienen proteínas regu­ ladoras en las superficies celulares, incluidos el factor acelerador de la degradación (DAF, del inglés decay accelerating factor), el receptor para el complemento 1 (CR1) y la proteína ligado­ ra de C4 (C4bp), que impiden la formación de C3-convertasa. Estas proteínas reguladoras no se expresan en los microbios. Las proteínas del complemento de la vía alternativa también tienden a no unirse a las células normales del huésped. 7. Las principales funciones del sistema del com­ plemento son promover la inflamación, opsonizar a los microbios para que sean eliminados por el fagocito y lisar directamente a los microbios. La inflamación la promueven los fragmentos de proteínas del complemento C3a y C5a. La opso­ nización está mediada por el C3b, y la lisis, por el complejo de ataque de la membrana compuesto por C5b, C6, C7, C8 y C9.

4.

170.e2 Capitulo 8 - Mecanismos efectores de la inmunidad humoral

8. La IgA y parte de la IgM son secretadas a la luz del intestino o de las vías respiratorias, donde neutralizan a los microorganismos patógenos. 9. La IgG materna es transportada a la circulación fetal a través de la placenta, de modo que el niño nace

con una amplia variedad de anticuerpos contra los microbios a los que la madre se expuso en el pasa­ do. El lactante ingiere la IgA y la IgG de la madre presentes en la leche materna y queda protegido contra los microorganismos patógenos intestinales.

Tolerancia inmunitaria y autoinmunidad Discriminación entre lo propio y lo extraño en el sistema inmunitario y su fallo

TOLERANCIA INMUNITARIA: SIGNIFICADO Y MECANISMOS 172 TOLERANCIA CENTRAL DEL LINFOCITO T 172 TOLERANCIA PERIFÉRICA DEL LINFOCITO T 174 Anergia 175 Inmunodepresión por los linfocitos T reguladores 177 Eliminación: apoptosis de linfocitos maduros 178 TOLERANCIA DEL LINFOCITO B 179 Tolerancia central del linfocito B 180 Tolerancia periférica del linfocito B 181 AUTOINMUNIDAD 182 Patogenia 182 Factores génicos 183 Papel de las infecciones y de otras influencias ambientales 184 RESUMEN 186

Una de las propiedades más notables del sistema inmunitario normal es que puede reaccionar a una enorme variedad de microbios, pero no reac­ ciona contra los antígenos propios del individuo. Esta falta de respuesta a los antígenos propios, también llamada tolerancia inmunitaria, se mantiene a pesar de que los mecanismos moleculares por los que se generan las especificidades del receptor del linfocito no están sesgados para excluir receptores © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

para antígenos propios. En otras palabras, cons­ tantemente se generan linfocitos con la capacidad de reconocer antígenos propios durante su proceso normal de maduración. Además, muchos antígenos propios tienen un acceso fácil al sistema inmunitario, de modo que la falta de respuesta a estos antígenos no puede mantenerse simplemente ocultándolos a los linfocitos. De ahí se deriva que sea preciso que existan mecanismos que impidan las respuestas in­ munitarias a los antígenos propios. Tales mecanis­ mos son responsables de una de las características cardinales del sistema inmunitario, en concreto, su capacidad para discriminar entre antígenos propios y extraños (habitualmente microbianos). Si estos mecanismos fallan, el sistema inmunitario puede atacar a las células y a los tejidos propios del sujeto. Tales reacciones constituyen la denominada autoin­ munidad y los trastornos que causan se conocen como enfermedades autoinmunitarias. En este capítulo abordaremos las siguientes cues­ tiones: • ¿Cómo consigue el sistema inmunitario no res­ ponder a los antígenos propios? • ¿Cuáles son los factores que pueden contribuir a per­ der la tolerancia a lo propio y sufrir autoinmunidad? Este capítulo empieza exponiendo los importantes principios y las características de la tolerancia a lo propio. A continuación, describimos los diferentes mecanismos que mantienen la tolerancia a los antí­ genos propios y cómo cada uno de ellos puede fallar y dar lugar a la autoinmunidad.

171

172 Capitulo 9-Tolerancia inmunitaria y autoinmunidad

TOLERANCIA INMUNITARIA: SIGNIFICADO Y MECANISMOS La tolerancia inmunitaria es una falta de res­ puesta a antígenos inducida por la exposición de los linfocitos a los mismos. Cuando los lin­

focitos con receptores para un antígeno particular se encuentran con este, pueden producirse varios resultados. Es posible que los linfocitos se activen para proliferar y diferenciarse en células efectoras y de memoria, lo que daría lugar a una respuesta inmunitaria productiva; de los antígenos que de­ sencadenan una respuesta se dice que son inmunógenos. Los linfocitos podrían perder su actividad funcional o ser eliminados, lo que daría lugar a la tolerancia; de los antígenos que inducen tolerancia se dice que son tolerógenos. En algunas situaciones, los linfocitos específicos contra el antígeno pueden no reaccionar de ninguna manera; este fenómeno se ha denominado ignorancia inmunitaria e implica que los linfocitos, simplemente, ignoran la presen­ cia del antígeno. Normalmente, los microbios son inmunógenos, y los antígenos propios, tolerógenos. La elección entre la activación y la tolerancia del linfocito está determinada, en gran medida, por la naturaleza del antígeno y por las señales adicionales presentes cuando el antígeno es mostrado al sistema inmunitario. De hecho, el mismo antígeno puede ser administrado de diferentes formas para inducir una respuesta inmunitaria o la tolerancia. Esta obser­ vación experimental se ha explotado para analizar qué factores determinan si surge la activación o la tolerancia como consecuencia del encuentro con un antígeno. El fenómeno de la tolerancia inmunitaria es im­ portante por varias razones. En primer lugar, como se indicó al comienzo del capítulo, los antígenos pro­ pios normalmente inducen tolerancia, y no tolerar lo propio es la causa subyacente de las enfermedades autoinmunitarias. En segundo lugar, si aprendemos cómo inducir tolerancia en los linfocitos específicos frente a un antígeno particular, seremos capaces de usar este conocimiento para impedir o controlar reacciones inmunitarias indeseables. Se están es­ tudiando estrategias para inducir tolerancia con el fin de tratar enfermedades alérgicas y autoinmunitarias, y así evitar el rechazo de trasplantes de órganos. Las mismas estrategias pueden ser útiles en la terapia génica, para evitar respuestas inmunitarias contra los productos de los genes recién expresados o los vectores, e incluso en el trasplante de célula troncal si el donante de célula troncal tiene una composición génica diferente a la del receptor. La tolerancia inmunitaria a diferentes an­ tígenos propios puede inducirse cuando los

linfocitos en desarrollo se encuentran con estos antígenos en los órganos linfáticos generadores (centrales), un proceso denominado toleran­ cia central, o cuando los linfocitos maduros se encuentran con antígenos propios en los órga­ nos linfáticos secundarios o tejidos periféricos, lo que se conoce como tolerancia periférica

(fig. 9-1). La tolerancia central es un mecanismo de tolerancia solo frente a antígenos propios presentes en los órganos linfáticos generadores, es decir, la médula ósea y el timo. La tolerancia a los antígenos propios que no están presentes en estos órganos debe ser inducida y mantenida mediante mecanismos periféricos. Solo sabemos en parte qué antígenos propios y de qué manera inducen tolerancia central o periférica o son ignorados por el sistema inmunitario. Tras realizar esta breve introducción, a continua­ ción describimos los mecanismos de tolerancia inmu­ nitaria y cómo el fracaso de cada uno de ellos puede dar lugar a la autoinmunidad. En primer lugar, se ex­ pondrá la tolerancia en los linfocitos T, especialmente los linfocitos T CD4+ cooperadores, porque muchos de los mecanismos de tolerancia a lo propio han sido definidos mediante el estudio de estas células. Además, los linfocitos T CD4+ cooperadores orques­ tan casi todas las respuestas inmunitarias frente a antígenos proteínicos, de modo que la tolerancia en estas células puede ser suficiente para impedir las respuestas inmunitarias celulares y humorales contra los antígenos proteínicos propios. Por el con­ trario, el fallo de tolerancia en los linfocitos T coope­ radores puede dar lugar a una autoinmunidad que se manifieste por un ataque mediado por el linfocito T contra antígenos propios o por la producción de autoanticuerpos contra proteínas propias. TOLERANCIA CENTRAL DEL LINFOCITO T Los principales mecanismos de tolerancia central en los linfocitos T son la muerte celular y la generación de linfocitos T CD4+ regulado­ res (fig. 9-2). Los linfocitos que se desarrollan en

el timo constan de células con receptores capaces de reconocer muchos antígenos, tanto propios y como extraños. Si un linfocito inmaduro interactúa fuertemente con un antígeno propio, mostrado como un péptido unido a una molécula del com­ plejo principal de histocompatibilidad (CPH) propio, ese linfocito recibirá señales que desencadenarán la apoptosis y morirá antes de que pueda completar su maduración. Este proceso, conocido como se­ lección negativa (v. capítulo 4), es un importante mecanismo de tolerancia central. El proceso de la selección negativa afecta a los linfocitos T CD4+ y

Capítulo 9-Tolerancia inmunitaria y autoinmunidad

173

Precursor linfocítico C/D
o

.. T3

75£ cu 2 cu ro s S'O

o “JS m 55 ■ÍS O T3 5 .y >od

"5E (0

o O en H Qc CO OI

Reconocimiento de antígeno propio

¥

♦<|

Apoptosis (eliminación)

Cambio en receptores (edición del receptor; linfocitos B)

Desarrollo de linfocitosT reguladores (solo linfocitosT CD4+)

Linfocitos maduros

Reconocimiento de antígeno propio

o# © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Anergia Apoptosis (eliminación) |

FIGURA 9-1 Tolerancia central y periférica a los antígenos propios. Tolerancia central: los linfocitos inmaduros específicos contra antígenos propios pueden encontrarse con estos antígenos en los órganos linfáticos generadores (centrales) y son eliminados; los linfo­ citos B cambian su especificidad (edición del receptor); y algunos linfocitosT evolucionan a linfocitosT reguladores. Algunos linfocitos autorreactivos pueden completar su maduración y entrar en los tejidos periféricos. Tolerancia periférica: los linfocitos maduros autorreactivos pueden ser inactivados o eliminados por el encuentro con antígenos propios en tejidos periféricos, o suprimidos por linfocitosT reguladores.

CD8+ autorreactivos, que reconocen péptidos pro­ pios mostrados en moléculas de las clases II y I del CPH, respectivamente. No se sabe cómo las fuertes señales del receptor del linfocito T (TCR, del inglés T-cell receptor) en respuesta al reconocimiento del antígeno por los linfocitos inmaduros en el timo conducen a la apoptosis en lugar de a la activación y proliferación celulares. Los linfocitos inmaduros pueden interaccionar fuertemente con un antígeno si este está presente en elevadas concentraciones en el timo y si los linfocitos expresan receptores que reconocen al

antígeno con afinidad alta. Los antígenos que in­ ducen la selección negativa pueden ser proteínas que abunden por todo el cuerpo, como las proteínas plasmáticas y proteínas celulares comunes. Es sor­ prendente que muchas proteínas propias que nor­ malmente están presentes en los tejidos periféricos también se expresen en algunas células epiteliales del timo. Una proteína llamada AIRE (del inglés autoimmune regulator, «regulador autoinmunitario») es responsable de la expresión tímica de algunos antígenos de tejidos periféricos. Las mutaciones del gen AIRE son la causa de una entidad infrecuente

174 Capítulo 9-Tolerancia inmunitaria y autoinmunidad

Timo

Periferia

Selección negativa: eliminación LinfocitosT inmaduros específicos contra antígeno propio

Desarrollo de linfocitos T reguladores

Linfocito T regulador

FIGURA 9-2 Tolerancia central del linfocitoT. El reconocimiento fuerte de antígenos propios por linfocitosT inmaduros en el timo puede conducir a la muerte de las células (selección negativa o eliminación) o al desarrollo de linfocitosT reguladores que entran en los tejidos periféricos.

denominada síndrome poliendocrino autoinmunitario (poliglandular). En este trastorno no se ex­ presan varios antígenos tisulares en el timo debido a la falta de un AIRE funcional, de modo que los linfocitos T específicos inmaduros frente a estos antígenos no son eliminados. Estos antígenos nor­ malmente se expresan en los tejidos periféricos apropiados (dado que solo la expresión tímica está bajo el control de AIRE). Por tanto, los linfocitos T específicos contra estos antígenos salen del timo, se encuentran con ellos en los tejidos periféricos y atacan a los tejidos, con lo que producen la enfer­ medad. No se sabe por qué los órganos endocrinos son las principales dianas de este ataque autoinmunitario; esto puede deberse a que AIRE facilite, específicamente, la expresión tímica en las células epiteliales de genes que se expresen sobre todo en estos órganos. Aunque este síndrome infrecuente ilustra la importancia de la selección negativa en el timo para mantener la tolerancia a lo propio, no se sabe si los defectos en la selección negativa contribuyen a enfermedades autoinmunitarias fre­ cuentes. La selección negativa es imperfecta y hay numerosos linfocitos reactivos frente a lo propio en los sujetos sanos. Como se expone a continuación, ciertos mecanismos periféricos pueden impedir la activación de estos linfocitos. Algunos linfocitos T CD4+ inmaduros que reco­ nocen antígenos propios en el timo con afinidad alta no mueren, sino que evolucionan a linfocitos T reguladores y entran en los tejidos periféricos (v. fig. 9-2). Las funciones de los linfocitos T regula­ dores se describirán más adelante en este capítulo. Tampoco se conoce qué determina que un linfocito T

CD4+ tímico que reconoce a un antígeno propio muera o se convierta en un linfocito T regulador.

TOLERANCIA PERIFÉRICA DEL LIN La tolerancia periférica es inducida cuando los linfocitos T maduros reconocen antígenos propios en los tejidos periféricos, lo que lleva a la inactivación funcional (anergia) o la muer­ te, o a que los linfocitos autorreactivos sean suprimidos por los linfocitos T reguladores

(fig. 9-3). En esta sección se describe cada uno de estos mecanismos de tolerancia periférica del linfo­ cito T. Resulta claro que la tolerancia periférica es importante para evitar las respuestas del linfocito T a los antígenos propios que no están en el timo y también puede proporcionar mecanismos de apoyo para impedir la autoinmunidad en situaciones en las que la tolerancia central es incompleta.

El reconocimiento del antígeno sin la ade­ cuada coestimulación da lugar a la anergia o muerte del linfocito T, o hace a los linfocitos T sensibles a la inhibición ejercida por los lin­ focitos T reguladores. Como se ha señalado en

capítulos previos, los linfocitos T vírgenes necesitan al menos dos señales para proiiferar y diferenciar­ se en células efectoras y de memoria: la señal 1 es siempre el antígeno, mientras que la señal 2 es proporcionada por coestimuladores que se expresan en las células presentadoras de antígenos (CPA) habitualmente como parte de la respuesta inmuni­ taria innata a los microbios (o a las células dañadas del huésped). Se cree que las células dendríticas en

Capítulo 9-Tolerancia inmunitaria y autoinmunidad

Célula dendrítica

175

CD28

Respuesta normal del linfocito T

Linfocitos T efectores y de memoria

Falta de respuesta funcional

Bloqueo de la activación

Apoptosis

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

FIGURA 9-3 Tolerancia periférica del linfocitoT. A. Las respuestas normales del linfocitoT requieren el reconocimiento del antígeno y la coestimulación. B.Tres mecanismos principales de tolerancia periférica del linfocitoT: anergia intrínseca celular, inhibición por linfocitosT reguladores y eliminación (muerte celular por apoptosis).

los tejidos normales no infectados y en los órganos linfáticos periféricos se encuentran en un estado de reposo (o inmadurez), en el que expresan pocos coestimuladores o ninguno, como las proteínas B7 (v. capítulo 5). Estas células dendríticas pueden procesar y mostrar constantemente antígenos pro­ pios presentes en los tejidos. Los linfocitos T con receptores para los antígenos propios son capaces de reconocer los antígenos y, por tanto, de recibir seña­ les de sus receptores para el antígeno (señal 1), pero los linfocitos T no reciben ninguna coestimulación fuerte porque no hay respuesta inmunitaria innata acompañante. La presencia o ausencia de coes­ timulación es un factor importante que determina si los linfocitos T se activan o se vuelven tolerantes. A continuación se exponen algunos ejemplos que ilustran esta idea. Anergia La anergia en los linfocitos T se refiere a la inac­ tivación funcional prolongada que se produce cuando estas células reconocen antígenos sin las cantidades adecuadas de coestimuladores

(fig. 9-4). Los linfocitos anérgicos sobreviven, pero son incapa­ ces de responder al antígeno. Los dos mecanismos mejor definidos de falta de respuesta celular intrínseca son un bloqueo de las señales producidas por el com­ plejo del TCR y la producción de señales inhibidoras desde otros receptores diferentes a este complejo. Cuando los linfocitos T reconocen antígenos sin coestimulación, el complejo del TCR puede perder su capacidad de transmitir señales activadoras. En algunos casos, esto se relaciona con la activación de enzimas (ligasas de ubicuitina) que modifican proteínas de transmisión de señales y las dirigen a proteasas para su destrucción intracelular. Tras el reconocimiento de antígenos propios, los linfocitos T también pueden unirse preferentemente a uno de los receptores inhibidores de la familia del CD28, el antígeno asociado al linfocito T citotóxico 4 (CTLA-4, del inglés cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, o CD 152) o la proteína de muerte celu­ lar 1 (PD-1, del inglés programmed death protein 1), que actúan terminando la activación del linfocito T (v. capítulo 5). El resultado neto es la anergia prolongada del linfocito T (v. fig. 9-4). Resulta necesarias para su activación completa

176 Capítulo 9 - Tolerancia inmunitaria y autoinmunidad

Reconocimiento del antígeno 1

Respuesta del linfocito T 1

L

CPA que expresa ... coestimuladores Linfocito T

Linfocitos T efectores

Proliferación y diferenciación del linfocito T

Reconocimiento de antígeno extraño con coestimulación

Unión a su ligando de receptores inhibidores FIGURA 9-4 Anergia del linfocitoT. Un antígeno presentado por células presentadoras de antígenos (CPA) que expresan coestimuladores induce una respuesta normal del linfocitoT Si este reconoce al antígeno sin una fuerte coestimulación, los receptores del linfocitoT pueden perder su capacidad de producir señales activadoras o el linfocitoT puede unir a sus ligandos los receptores inhibidores, como el antígeno asociado al linfocitoT citotóxico 4 (CTLA-4), que bloquean la activación.

intrigante que el CTLA-4, que participa en la termi­ nación de las respuestas del linfocito T, reconozca a los mismos coestimuladores B7 que se unen al CD28 e inicie la activación del linfocito T. Una teoría para explicar cómo eligen los linfocitos T usar el CD28 o el CTLA-4, con estos resultados tan diferentes, se basa en el hecho de que el segundo tiene mayor afinidad por las moléculas B7 que por el CD28. De este modo, cuando las concentraciones de B7 son bajas (como sería de esperar normalmente cuando las CPA mues­ tran antígenos propios), el receptor que se une de forma preferente es el CTLA-4 de afinidad alta, pero cuando las concentraciones de B7 son altas (como en las infecciones), se une, en mayor medida, el receptor activador de baja afinidad CD28. El CTLA-4

actúa bloqueando y eliminado moléculas B7 de la superficie de la CPA, lo que reduce la coestimulación y evita la activación de los linfocitos T; el CTLA-4 también podría producir señales inhibidoras a los linfocitos T. Este es un ejemplo interesante de cómo el grado de coestimulación disponible (en este caso, moléculas B7) influye en el equilibrio de activación o tolerancia del linfocito T. Como se expone más adelante, el CTLA-4 también es empleado por los linfocitos T reguladores para suprimir las respuestas inmunitarias. Varios modelos de animales experimentales y observaciones clínicas apoyan la importancia de la anergia del linfocito T y de los receptores inhibidores en el mantenimiento de la tolerancia a lo propio. La

Capítulo 9-Tolerancia inmunitaria y autoinmunidad

Timo

177

Ganglio linfático

Reconocimiento de antígeno propio en el timo

Reconocimiento de antígeno propio en tejidos periféricos

Linfocitos T reguladores

_______J________ Inhibición de la activación del linfocitoT

Inhibición de las funciones efectoras del linfocitoT

Linfocitos T efectores virgen FIGURA 9-5 Desarrollo y función de los linfocitosT reguladores. Los linfocitosT CD4+ que reconocen antígenos propios pueden

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

diferenciarse en células reguladoras en el timo o en los tejidos periféricos en un proceso que depende del factor de transcripción FoxP3. (La flecha grande procedente del timo, comparada con la procedente de los tejidos periféricos, indica que la mayoría de estas células probablemente surjan del timo.) Estas células reguladoras inhiben la activación de los linfocitosT vírgenes y su diferenciación en linfocitosT efectores por mecanismos dependientes del contacto o la secreción de citocinas que inhiben las respuestas del linfocitoT. La generación y el mantenimiento de los linfocitosT reguladores exigen también la participación de la interleucina 2 (no mostrada). CPA, célula presentadora de antígeno.

expresión forzada de cantidades altas de coestimula­ dores B7 en un tejido de un ratón, usando la técnica transgénica, provoca reacciones autoinmunitarias contra antígenos de ese tejido. De este modo, las segundas señales producidas artificialmente rompen la anergia y activan a los linfocitos T autorreactivos. Si, en un ratón, las moléculas de CTLA-4 o PD-1 son bloqueadas (con el tratamiento con anticuerpos) o eliminadas (por inactivación génica), el animal su­ frirá reacciones autoinmunitarias contra sus propios tejidos. Los pacientes con cáncer tratados con anti­ cuerpos que bloquean el CTLA-4 o la PD-1, con el fin de eliminar la inhibición y activar sus respuestas inmunitarias antitumorales, también sufren reaccio­ nes autoinmunitarias contra múltiples tejidos. Estos resultados indican que los receptores inhibidores están funcionando constantemente para mantener a los linfocitos T autorreactivos controlados. Los poli­ morfismos del gen CTLA4 se han asociado a algunas enfermedades autoinmunitarias en el ser humano.

Inmunodepresión por los linfocitos T reguladores Los linfocitos T reguladores se desarrollan en el timo o los tejidos periféricos tras el recono­ cimiento de antígenos propios y bloquean la activación de linfocitos específicos contra es­ tos antígenos propios potencialmente lesivos

(fig. 9-5). La mayoría de los linfocitos T reguladores autorreactivos probablemente se produzcan en el timo (v. fig. 9-2), pero también pueden surgir en los órganos linfáticos periféricos. La mayoría de los linfocitos T reguladores son CD4+ y expresan canti­ dades altas de CD25, la cadena a del receptor para la interleucina 2 (IL-2). El desarrollo y la función de estas células requieren un factor de transcripción llamado FoxP3. Las mutaciones del gen que codifi­ can FoxP3 en el ser humano o en los ratones causan enfermedades autoinmunitarias multisistémicas, lo que demuestra la importancia de los linfocitos T

178 Capitulo 9-Tolerancia inmunitaria y autoinmunidad

reguladores en el mantenimiento de la tolerancia a lo propio. En el ser humano, la enfermedad se conoce con el acrónimo IPEX (alteración de la regulación /nmunitaria, poliendocrinopatía, enteropatía y síndro­ me ligado al cromosoma X). Esto quizás sea la mejor prueba genética de la capacidad de las células FoxP3+ de evitar la autoinmunidad y de la importancia cru­ cial de esta población celular en el mantenimiento de la tolerancia a lo propio. La supervivencia y la función de los linfocitos T reguladores dependen de la citocina IL-2, y esta función de la IL-2 es responsable de las enfermedades autoinmunitarias graves que surgen en los ratones en los que se elimina el gen que codifica la IL-2 o la cadena a o p del receptor para la IL-2. La ci­ tocina factor transformador de crecimiento |3 (TGF-pí) también interviene en la generación de linfocitos T reguladores, quizás al estimular la expresión del factor de transcripción FoxP3. Muchos tipos de células pue­ den producir TGF-fi, pero no se ha definido la fuente de TGF-p para inducir a los linfocitos T reguladores en el timo o en los tejidos periféricos. Los linfocitos T reguladores pueden suprimir las respuestas inmunitarias por varios mecanismos. Algunos linfocitos reguladores producen citocinas (p. ej., IL-10, TGF-P) que inhiben la activación de los linfocitos, las células dendríticas y los macrófagos. Los linfocitos reguladores expresan CTLA-4, que, como se expuso antes, pueden bloquear o eliminar las moléculas B7 de las CPA y hacer que estas sean incapaces de proporcionar coestimulación a través del CD28 y de activar a los linfocitos T. Los linfocitos T reguladores, en virtud del alto grado de expresión del receptor para la IL-2, pueden capturar este factor de crecimiento esencial del linfocito T y reducir su disponibilidad para los linfocitos T reactivos. El gran interés que existe por los linfocitos T re­ guladores se debe, en parte, a la hipótesis de que la anomalía subyacente de algunas enfermedades autoinmunitarias en el ser humano es una función defectuosa del linfocito T regulador o consecuencia de la resistencia de los linfocitos T patógenos a la regulación. Sin embargo, carecemos de pruebas con­ vincentes de la importancia de la regulación defec­ tuosa en enfermedades autoinmunitarias humanas frecuentes, quizás porque ha sido difícil definir el mantenimiento, la heterogeneidad y las funciones de los linfocitos T reguladores en el ser humano. Por otra parte, existe un interés creciente por el tra­ tamiento celular con linfocitos T reguladores en la enfermedad de injerto contra huésped, el rechazo del injerto y los trastornos autoinmunitarios. Eliminación: apoptosis de linfocitos maduros El reconocimiento de antígenos propios puede desencadenar vías de apoptosis que den lugar

a la eliminación de los linfocitos autorreactivos

(fig. 9-6). Hay dos probables mecanismos de muerte de los linfocitos T maduros inducida por antígenos propios. En primer lugar, el reconocimiento del antígeno estimula la producción de proteínas proapoptósicas en los linfocitos T, que inducen la muerte celular por la vía mitocondrial, en la que varias pro­ teínas mitocondriales salen y activan a las caspasas, enzimas citosólicas que inducen la apoptosis. En las respuestas inmunitarias normales, la actividad de estas proteínas proapoptósicas se contrarresta con proteínas antiapoptósicas que inducen la coestimula­ ción y los factores de crecimiento producidos durante las respuestas. Sin embargo, los antígenos propios, que se reconocen sin una coestimulación fuerte, no estimulan la producción de proteínas antiapoptósicas y la deficiencia relativa de señales de supervivencia favorece la muerte de las células que reconocen a estos antígenos. En segundo lugar, el reconocimiento de antígenos propios puede llevar a la coexpresión de receptores mortales y de sus ligandos. Esta inte­ racción ligando-receptor genera señales a través del receptor mortal que culminan en la activación de caspasas y en la apoptosis por la llamada vía del receptor mortal. La pareja receptor mortal-ligando mejor de­ finida en la tolerancia a lo propio es la formada por una proteína llamada Fas (CD95), que se expresa en muchos tipos celulares, y su ligando (FasL), que se expresa sobre todo en los linfocitos T activados. La unión del FasL al Fas puede inducir la muerte de los linfocitos T y B expuestos a antígenos propios. Las pruebas obtenidas en estudios genéticos apoyan el papel de la apoptosis en la tolerancia a lo propio. La eliminación de la vía mitocondrial de la apoptosis en los ratones da lugar a un fallo en la eliminación de los linfocitos T autorreactivos tanto en el timo como en los tejidos periféricos. Los ratones con mutaciones en los genes fas y fasl y los niños con mutaciones en FAS sufren enfermedades autoinmunitarias con la acumulación de linfocitos. Los niños con mutaciones en los genes que codifican las caspasas 8 o 10, que están situados a continuación de las señales producidas por Fas, también presentan enfermedades autoinmunitarias similares. En el ser humano, las enfermedades llamadas, en conjunto, síndrome linfoproliferativo autoinmunitario son in­ frecuentes y son los únicos ejemplos conocidos de defectos en la apoptosis que producen un fenotipo autoinmunitario complejo. A partir de esta exposición de los mecanismos de tolerancia del linfocito T, debe quedar claro que los antígenos propios difieren de los antígenos ex­ traños microbianos de diversas formas, lo que con­ tribuye a la elección entre la tolerancia inducida por los primeros y la activación por los segundos

Capítulo 9-Tolerancia inmunitaria y autoinmunidad

Reconocimiento del antígeno

179

Respuesta del linfocito T Linfocitos T activados.

Proteínas antiapoptósicas

Respuesta normal Inductores de la apoptosis secuestrados en mitocondrias

Proliferación y diferenciación del linfocitoT

Proteína proapoptósica

Muerte celular causada por deficiencia de señales de supervivencia

=>:

=>

Inductores de apoptosis liberados de mitocondrias

Muerte celular causada por unión a sus ligandos de receptores mortales

Expresión de ligando del receptor mortal

Apoptosis

^Expresión de receptor mortal

»i

FIGURA 9-6 Mecanismos de apoptosis de los linfocitosT. Los linfocitosT responden a los antígenos presentados por las células

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

presentadoras de antígenos (CPA) normales secretando interleucina 2 (ILr2), expresando proteínas antiapoptósicas (a favor de la supervivencia) y proliferando y diferenciándose. Las proteínas antiapoptósicas impiden la liberación de mediadores de la apoptosis de las mitocondrias. El reconoci­ miento del antígeno propio por los linfocitosT sin coestimulación (que puede proporcionar señales de supervivencia) puede llevar a una deficiencia relativa de proteínas antiapoptósicas intracelulares, y el exceso de proteínas proapoptósicas produce la muerte celular al inducir la liberación de mediadores de la apoptosis de las mitocondrias (muerte por la vía mitocondrial [intrínseca] de la apoptosis). Por otro lado, el reconocimiento del antígeno propio puede llevar a la expresión de receptores mortales y de sus ligandos, como Fas y ligando de Fas (FasL), en los linfocitos, y la unión del receptor mortal a su ligando conduce a la apoptosis de las células por la vía del receptor mortal (extrínseca).

(fig. 9-7). Los antígenos propios están en el timo, donde inducen la eliminación y generan linfoci­ tos T reguladores; por el contrario, la mayoría de los antígenos microbianos tienden a estar excluidos del timo, porque los vasos linfáticos en los que son trans­ portados no drenan en el timo. Los antígenos propios son mostrados por CPA en estado de reposo sin la inmunidad innata ni segundas señales, lo que favo­ rece la inducción de la anergia o muerte del linfocito T, o la inhibición por linfocitos T reguladores. Por el contrario, los microbios desencadenan reacciones inmunitarias innatas, lo que lleva a la expresión de coestimuladores y citocinas que promueven la pro­ liferación y diferenciación del linfocito T en células efectoras. Los antígenos propios están presentes a lo

largo de la vida de cada individuo y, por tanto, pue­ den unirse de forma prolongada o repetida al TCR, lo que de nuevo promueve la anergia y la apoptosis. Nuestro conocimiento de los mecanismos de tole­ rancia del linfocito T y su papel en la evitación de la autoinmunidad se basa, en gran medida, en modelos animales experimentales. Extender estos estudios al ser humano sigue constituyendo un reto importante. TOLERANCIA DEL LINFOCITO B

Los polisacáridos, los lípidos y los ácidos nucleicos propios son antígenos independientes de T que no reconocen los linfocitos T. Estos antígenos deben

180 Capítulo 9 - Tolerancia inmunitaria y autoinmunidad

Característica del antígeno

Antígenos propios tolerógenos jé

Antígenos extraños inmunógenos

AA Microbio )J^^J Tejido

w

Localización del antígeno

La presencia en órganos generadores (algunos antígenos propios) induce la selección negativa y otros mecanismos de tolerancia central

La presencia en la sangre y los tejidos (la mayoría de los antígenos microbianos) permite su concentración en los órganos linfáticos secundarios

Coestimulación acompañante

La deficiencia de coestimuladores puede llevar a la anergia o la apoptosis del linfocito T, el desarrollo de Treg o la sensibilidad a la supresión por Treg

La expresión de coestimuladores, que típicamente se observa con microbios, promueve la supervivencia y activación del linfocito

Duración de la exposición al antígeno

Persistencia duradera (toda la vida); la unión prolongada del TCR al antígeno puede inducir anergia y apoptosis

La exposición corta al antígeno microbiano refleja la respuesta inmunitaria eficaz

FIGURA 9-7 Características de los antígenos proteínicos que influyen en la opción entre tolerancia y activación del linfocitoT. En esta tabla se resumen algunas de las características de los antígenos proteínicos propios y extraños (p. ej., microbianos) que determinan por qué los primeros inducen tolerancia, mientras que los microbianos estimulan las respuestas inmunitarias mediadas por el linfocitoT. TCR. receptor del linfocitoT; Treg, linfocitoT regulador.

inducir tolerancia en los linfocitos B para evitar la producción de autoanticuerpos. Las proteínas propias pueden no provocar respuestas de autoanticuerpos debido a la tolerancia en los linfocitos T cooperadores y en los linfocitos B. Se sospecha que las enferme­ dades asociadas a la producción de autoanticuerpos, como el lupus eritematoso sistémico (LES), se deben a un defecto en la tolerancia de los linfocitos B y los linfocitos T cooperadores. Tolerancia central del linfocito B Cuando los linfocitos B inmaduros interaccionan fuertemente con antígenos propios en la médula ósea cambian la especificidad de su receptor (edición del receptor) o son eliminados (selec­ ción negativa) (fig. 9-8). Algunos linfocitos B inma­

duros que reconocen antígenos propios en la médula ósea pueden volver a expresar genes RAG, reanudar la recombinación del gen de cadena ligera de inmunoglobulinas (Ig) y expresar una nueva cadena ligera de Ig (v. capítulo 4). Esta nueva cadena ligera se asocia a la cadena pesada de Ig expresada previamente para producir un nuevo receptor para el antígeno que ya no

es específico contra el antígeno propio. Este proceso de cambio de la especificidad del receptor, llamado edición del receptor, reduce la probabilidad de que los linfocitos B autorreactivos potencialmente perju­ diciales abandonen la médula. Se calcula que entre el 25 y el 50% de los linfocitos B maduros en un sujeto normal pueden realizar la edición del receptor durante su maduración. (No hay pruebas de que la lleven a cabo los linfocitos T en desarrollo.) Si la edición fracasa, los linfocitos B inmaduros que reconocen los antígenos propios con mucha avidez recibirán señales mortales y morirán por apoptosis. Este proceso de eliminación es similar a la selección negativa de los linfocitos T inmaduros. Co­ mo en el compartimento de linfocitos T, la selección negativa de los linfocitos B elimina los linfocitos con receptores de afinidad alta para antígenos propios de membrana o solubles abundantes y habitualmente expresados de forma amplia. Si los antígenos, como las proteínas solubles, son reconocidos en la médula ósea con escasa avidez, los linfocitos B sobrevivirán, pero se reducirá la ex­ presión del receptor para el antígeno y las células perderán su reactividad funcional (anérgicos).

Capítulo 9-Tolerancia inmunitaria y autoinmunidad

Reconocimiento de antígeno propio con avidez alta

Reconocimiento del antígeno propio con avidez baja Antígeno propio —i

Antígeno1 propio

¥

Linfocito B autorreactivo^___ Edición del réceptor: ^ expresión d'é nueva Apoptosis región V de Ig

Expresión c el receptor y señales'reducidas

1

I Linfocito B que no reacciona | contra lo propio

181

*í | Eliminación | i

I Linfocito B| anergico

FIGURA 9-8 Tolerancia central en los linfocitos B inmaduros. A. Un linfocito B inmaduro que reconoce antígenos propios multi­ valentes con avidez alta en la médula ósea cambia su receptor para el antígeno (edición del receptor) o muere por apoptosis (selección negativa o eliminación). B. Si el antígeno propio es reconocido débilmente (con avidez baja), el linfocito B reduce la expresión del receptor para el antígeno y pierde su capacidad de respuesta funcional. Ig, inmunoglobulina; V, variable.

Tolerancia periférica del linfocito B

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Los linfocitos B maduros que se encuentran con antígenos propios en los tejidos linfáticos peri­ féricos se hacen incapaces de responder a ese antígeno (ñg. 9-9). De acuerdo con una hipótesis, si

los linfocitos B reconocen un antígeno y no reciben la ayuda del linfocito T (porque se ha eliminado a los linfocitos T cooperadores o son tolerantes), los linfo­ citos B se hacen anérgicos debido a un bloqueo en las señales producidas por el receptor para el antígeno. Los linfocitos B anérgicos pueden abandonar los folí­ culos linfáticos y ser excluidos después de los folículos. Estos linfocitos B excluidos pueden morir porque no reciben los estímulos necesarios para la supervivencia. Los linfocitos B que reconocen antígenos propios en la periferia pueden también sufrir la apoptosis, o re­ ceptores inhibidores de los linfocitos B pueden unirse a sus ligandos e impedir así su activación.

Tras describir los principales mecanismos de to­ lerancia a lo propio, a continuación consideraremos las consecuencias del fallo de esta tolerancia, en concreto, el desarrollo de la autoinmunidad. Los mecanismos de lesión tisular en las enfermedades autoinmunitarias y las estrategias terapéuticas para estos trastornos se describen en el capítulo 11.

Inactivación funcional Apoptosis

* Anergia Eliminación]

Regulación de receptores inhibidores

FIGURA 9-9 Tolerancia periférica en el linfocito B. Un linfocito B maduro que reconoce a un antígeno propio sin la ayuda del linfocitoT queda en situación de inactivación funcional y es incapaz de responder a ese antígeno (anergia), muere por apoptosis (elimi­ nación) o su activación es suprimida por la unión de ligandos a sus receptores inhibidores.

182 Capítulo 9 - Tolerancia inmunitaria y autoinmunidad

AUTOINMUNIDAD

Patogenia

La autoinmunidad se define como una respuesta inmunitaria contra antígenos propios (autóge­ nos). Es una causa importante de enfermedad y se calcula que afecta al 2-5% de la población en los países desarrollados, si bien la prevalencia de varias enfermedades autoinmunitarias está au­ mentando. No obstante, debe advertirse que, en muchos casos, las enfermedades asociadas a res­ puestas inmunitarias incontroladas se denominan autoinmunitarias sin que existan pruebas formales de que las respuestas se dirijan contra antígenos propios.

Predisposición genética

Genes de predisposición

Los principales factores en el desarrollo de la autoinmunidad son la herencia de genes de susceptibilidad y los desencadenantes ambien­ tales, como las infecciones (fig. 9-10). La lesión

tisular en las enfermedades autoinmunitarias puede deberse a anticuerpos contra antígenos propios o a linfocitos T reactivos contra antígenos propios (v. capítulo 11). Se ha aprendido mucho de modelos animales experimentales sobre cómo puede fallar la tolerancia en los linfocitos T y B, y sobre cómo estos pueden hacerse patógenos. Se ha propuesto que los genes de susceptibilidad interfieren en las

Reacción a estímulos ambientales

Lesión tisular e inflamación

Activación de CPA tisulares Fallos de la autotolerancia Activación de linfocitos auforreactivos Linfocitos auforreactivos Linfocitos efectores auforreactivos Lesión tisular: enfermedad autoinmunitaria FIGURA

9-10 Mecanismos propuestos de autoinmunidad. En este modelo de autoinmunidad específica de órgano mediada por el linfocitoT, varios loci génicos pueden conferir predisposición a la autoinmunidad, probablemente al influir en el mantenimiento de la tolerancia a lo propio. Desencadenantes ambientales, como las infecciones y otros estímulos inflamatorios, promueven la llegada de los linfocitos a los tejidos y la activación de células presentadoras de antígenos (CPA) y, posteriormente, de linfocitos autorreactivos T, lo que provoca la lesión tisular.

Capítulo 9-Tolerancia inmunitaria y autoinmunidad

vías de tolerancia a lo propio y llevan a la persisten­ cia de linfocitos T y B autorreactivos. Los estímulos ambientales pueden provocar una lesión celular y tisular e inflamación, lo que da lugar a la entrada y activación de estos linfocitos autorreactivos. Los linfocitos activados lesionan los tejidos y causan la enfermedad. Sin embargo, a pesar de que nuestro conocimien­ to sobre las anomalías inmunitarias que pueden dar lugar a la autoinmunidad es cada vez mayor, aún desconocemos la etiología de enfermedades autoinmunitarias comunes en el ser humano. Este desconocimiento se debe a varios factores: las enfer­ medades autoinmunitarias en el ser humano suelen ser heterogéneas y multifactoriales; a menudo se desconocen los antígenos propios que son inductores y dianas de las reacciones autoinmunitarias; y las enfermedades pueden manifestarse clínicamente mucho tiempo después de que se inicien las reac­ ciones autoinmunitarias. Los avances más recientes, incluida la identificación de los genes asociados a la enfermedad, las mejores técnicas de estudio de las respuestas inmunitarias específicas contra el antí­ geno en el ser humano y el análisis de los modelos animales que puedan extrapolarse a las situaciones clínicas, tienen muchas posibilidades de proporcio­ nar respuestas al enigma de la autoinmunidad.

ma aparezca en el otro gemelo que en un miembro no emparentado de la población general. Además, esta mayor incidencia es superior en los gemelos monocigóticos (idénticos) que entre los dicigóticos. Estos hallazgos muestran la importancia de los genes en la susceptibilidad a la autoinmunidad. Los es­ tudios de asociación pangenómicos, los análisis de acoplamiento en familias y los estudios de animales endogámicos han revelado algunas de la variaciones (polimorfismos) frecuentes de los genes que pueden contribuir a diferentes enfermedades autoinmuni­ tarias. Los resultados que están surgiendo indican que estas variantes comunes son más frecuentes (predisponentes) o menos (protectoras) en los pa­ cientes que en los controles sanos. Su importancia se ve reforzada por el hallazgo de que muchos de estos polimorfismos pueden influir en las respuestas inmunitarias y los mismos polimorfismos génicos se asocian a diferentes enfermedades autoinmunitarias. Sin embargo, estos polimorfismos están presentes en sujetos sanos y la contribución individual de cada uno de estos genes al desarrollo de la autoinmunidad es muy pequeña. En algunos casos, los genes asocia­ dos a la autoinmunidad son variantes (mutaciones) que son infrecuentes o inexistentes en los sujetos sanos, en lugar de los polimorfismos detectados con frecuencia. Tales variantes podrían tener una gran repercusión en el desarrollo de la autoinmunidad.

Factores génicos

Muchas enfermedades autoinmunitarias en el ser humano y en los animales endogámi­ cos están ligadas a alelos particulares del CPH

El riesgo heredado de padecer la mayoría de las enfermedades autoinmunitarias es atribuible a múltiples loci génicos, pero la mayor contribución la realizan los genes del CPH.

Si una enfermedad autoinmunitaria aparece en uno de dos gemelos, es más probable que la mis­

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

183

(fig. 9-11). La asociación entre alelos del antígeno leucocítico humano (HLA, del inglés human leukocyte antigen) y enfermedades autoinmunitarias en el ser humano se reconoció hace muchos años y fue una de las primeras indicaciones de que los linfocitos T

Enfermedad

Alelo del CPH

Riesgo relativo

Espondilitis anquilosante

HLA-B27

90

Artritis reumatoide

HLA-DRB1 *01/*04/*10

4-12

Diabetes mellitus de tipo 1

HLA-DRB1 *0301/0401

35

Pénfigo vulgar

HLA-DR4

14

locus

FIGURA 9-11 Asociación de enfermedades autoinmunitarias a alelos del del complejo principal de histocom­ patibilidad (CPH). Estudios familiares y de ligamiento muestran una mayor probabilidad de sufrir ciertas enfermedades autoinmunitarias en personas que heredan ciertos alelos particulares del antígeno leucocítico humano (HLA) que en las que carecen de los mismos (odds ratio o riesgo relativo). Se enumeran algunos ejemplos de asociaciones entre enfermedades y HLA. Por ejemplo, en individuos que tienen el alelo HLA-B27, el riesgo de desarrollo de espondilitis anquilosante, una enfermedad autoinmunitaria de la columna, es de a veces mayor que en aquellos sin el B27; otras enfermedades muestran varios grados de asociación a otros alelos del HLA. Los estudios de endogamia en animales también han demostrado que la incidencia de algunas enfermedades autoinmunitarias se correlaciona fuertemente con la herencia de alelos particulares del CPH (p. ej., diabetes mellitus de tipo con un alelo de la clase del ratón llamado l-A97).

90 100

1

II

184 Capítulo 9 - Tolerancia inmunitaria y autoinmunidad

desempeñan una función importante en estos tras­ tornos (porque la única función conocida de las moléculas del CPH es presentar antígenos peptídicos a los linfocitos T). La incidencia de una enferme­ dad autoinmunitaria particular es mayor entre los sujetos que heredan un(os) alelo(s) particular(es) del HLA que en la población general. Esta mayor incidencia se llama odds ratio o riesgo relativo de una asociación del HLA a una enfermedad; la misma no­ menclatura es aplicable a la asociación de cualquier gen con cualquier enfermedad. Es importante des­ tacar que aunque un alelo del HLA pueda aumentar el riesgo de sufrir una enfermedad autoinmunitaria particular, el alelo del HLA no es por sí mismo la causa de la misma. De hecho, la enfermedad nun­ ca aparece en la gran mayoría de las personas que heredan un alelo del HLA que confiere el riesgo de presentarla. A pesar de la clara asociación entre los alelos del CPH y varias enfermedades autoinmuni­ tarias, el papel de estos alelos en el desarrollo de los trastornos sigue siendo desconocido. Algunas hipó­ tesis son que alelos particulares del CPH pueden con­ tribuir al desarrollo de la autoinmunidad porque son necesarios para presentar péptidos propios patógenos a los linfocitos T autorreactivos, o que son ineficien­ tes mostrando ciertos antígenos propios en el timo, lo que conduce a una selección negativa defectuosa de linfocitos T, o porque los antígenos peptídicos presentados por estos alelos del CPH pueden no es­ timular a los linfocitos T reguladores. Los polimorfismos de genes diferentes al HLA se asocian a varias enfermedades au­ toinmunitarias y pueden contribuir al fallo de la tolerancia a lo propio o a una activación anómala de los linfocitos (fig. 9-12, A). Se han

descrito muchas de tales variantes asociadas a la en­ fermedad. Los polimorfismos en el gen que codifica la tirosina-fosfatasa PTPN22 (fosfatasa de tirosina de proteínas N22) pueden regular la activación de los linfocitos B y T, y se asocian a numerosas enferme­ dades autoinmunitarias, como la artritis reumatoide, el LES y la diabetes mellitus de tipo 1. Las variantes génicas del detector microbiano citoplásmico NOD-2 que pueden reducir la resistencia a los microbios intestinales se asocian a aproximadamente el 25% de los casos de enfermedad de Crohn, un trastor­ no inflamatorio intestinal, en algunas poblaciones étnicas. Otros polimorfismos asociados a múltiples enfermedades autoinmunitarias son los genes que codifican la cadena a del receptor para la IL-2 CD25, que se cree influye en el equilibrio entre linfocitos T efectores y reguladores; el receptor para la citocina IL-23, que promueve el desarrollo de linfocitos TH17 proinflamatorios, y el CTLA-4, un receptor inhibidor clave en los linfocitos T expuesto antes. Se espera que la aclaración de estas asociaciones génicas revele

los mecanismos patógenos o proporcione nuevas ideas que permitan mejorar el mejor pronóstico y el tratamiento. Algunos trastornos autoinmunitarios infrecuentes tienen un origen mendeliano, causado por muta­ ciones en genes aislados con una penetrancia alta y llevan a la autoinmunidad en la mayoría de los sujetos que las heredan o en todos ellos. Estos genes, aludidos antes, son AIRE, F0XP3 y FAS (fig. 9-12, B). Sus mutaciones han sido valiosas para identificar moléculas y vías clave implicadas en la tolerancia a lo propio. Estas formas mendelianas de autoinmunidad son, sin embargo, muy infrecuentes y las enferme­ dades autoinmunitarias más habituales no se deben a mutaciones de ninguno de estos genes. Papel de las infecciones y de otras influencias ambientales Las infecciones pueden activar los linfocitos autorreactivos, con lo que desencadenan el desarrollo de enfermedades autoinmunitarias.

Los médicos saben desde hace muchos años que las manifestaciones clínicas de la autoinmunidad vienen precedidas a veces de pródromos infecciosos. Esta asociación entre las infecciones y la lesión tisular autoinmunitaria se ha establecido formalmente en modelos animales. Las infecciones pueden contribuir a la autoinmu­ nidad de varias formas (fig. 9-13). Una infección de un tejido puede inducir una respuesta inmunitaria innata local, lo que puede conducir a una mayor producción de coestimuladores y citocinas por las CPA tisulares. Estas CPA tisulares activadas son ca­ paces de estimular linfocitos T autorreactivos que se encuentren con antígenos propios en el tejido. En otras palabras, la infección podría romper la tolerancia del linfocito T y promover la activación de los linfocitos autorreactivos. Algunos microbios infecciosos pueden producir antígenos peptídicos que son similares a antígenos propios y mostrar reactividad cruzada con ellos. Las respuestas in­ munitarias a estos péptidos microbianos podrían dar lugar a un ataque inmunitario contra antíge­ nos propios. Tales reacciones cruzadas entre antígenos microbianos y propios se denominan mimetismo molecular. Aunque la contribución del mimetismo molecular a la autoinmunidad ha fascinado a los inmunólogos, su implicación real en el desarrollo de la mayoría de las enfermedades autoinmunitarias sigue siendo desconocida. En algunos trastornos infrecuentes, los anticuerpos producidos contra una proteína microbiana se unen a proteínas propias. En la fiebre reumática, los anticuerpos contra los estreptococos muestran reactividad cruzada con un

Capítulo 9-Tolerancia inmunitaria y autoinmunidad

A,

185

Genes que pueden contribuir a enfermedades autoinmunitarias con una constitución génica compleja Gen(es)

Asociación con enfermedad(es)

Mecanismo

PTPN22

AR, otras

¿Regulación anómala de tirosina-fosfatasa de selección y activación del linfocito T?

NOD2

Enfermedad de Crohn

¿Resistencia defectuosa o respuesta anómala a microbios intestinales?

CD25 (IL-2Ra)

EM, diabetes de tipo 1, otras

¿Anomalías en linfocitos T efectores y reguladores?

C2, C4 (proteínas del complemento)

LES

¿Defectos en eliminación de inmunocomplejos o en tolerancia del linfocito B?

FCGRIIB (FCyRI Ib)

LES

Inhibición defectuosa por retroalimentación de linfocitos B

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

BDefectos de un solo gen que producen autoinmunidad (enfermedad mendeliana) Gen(es)

Asociación con enfermedad(es)

Mecanismo

AIRE

Síndrome poliendocrino autoinmunitario (APS-1)

Expresión reducida de antígenos de tejidos periféricos en el timo, lo que lleva a una eliminación defectuosa de linfocitos T autorreactivos

FOSP3

Poliendocrinopatía y Deficiencia de linfocitos T reguladores enteropatía múltiple ligada al cromosoma X (IPEX)

FAS

Síndrome linfoproliferativo autoinmunitario (SLPA)

Apoptosis defectuosa de linfocitos T y B autorreactivos en la periferia

FIGURA 9-12 Papeles de genes diferentes a los del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) en la autoin­ munidad. A. Algunos ejemplos de variantes (polimorfismos) de genes que confieren susceptibilidad a presentar enfermedades autoinmunitarias pero que, de forma individual, tienen poco o ningún efecto. B. Ejemplos de genes cuyas mutaciones dan lugar a autoinmunidad. Estos son ejemplos infrecuentes de enfermedades autoinmunitarias con herencia mendeliana. AR, artritis reumatoide; EM, esclerosis múltiple; LES, lupus eritematoso sistémico.

antígeno mioeárdieo y producen cardiopatía. Las infecciones también puede dañar los tejidos y liberar antígenos que normalmente están apartados del sistema inmunitario. Por ejemplo, algunos antíge­ nos secuestrados (p. ej., en los testículos y los ojos) normalmente no los identifica el sistema inmuni­ tario, por lo que son ignorados. La liberación de

estos antígenos (p. ej., por traumatismo o infección) puede iniciar una reacción autoinmunitaria contra el tejido. Paradójicamente, algunas infecciones pare­ cen conferir protección frente a enfermedades autoinmunitarias. Esta conclusión se basa en datos epidemiológicos y estudios experimentales limitados.

186 Capítulo 9 - Tolerancia inmunitaria y autoinmunidad

CPA tisular en

Linfocito T

Autotolerancia: anergia o eliminación

Antígeno propio Microbio • Activación - ^ de CPA

Inducción de coestimuladores en las CPA

Linfocito T autorreactivo

£3

Antígeno propio

m B7

CD28

Tejido propio Autoinmunidad

Microbio Activación de linfocitos T

Mimetismo molecular

>

VI'

Antígeno El linfocito T autorreactivo pr0pio microbiano también puede reconocer el péptido microbiano

Tejido^ _______________ | Autoinmunidad

FIGURA 9-13 Mecanismos por los que los microbios pueden promover la autoinmunidad. A. Normalmente, el encuentro de linfocitosT maduros con antígenos propios mostrados por células presentadoras de antígenos (CPA) tisulares que se encuentran en estado de reposo da lugar a la tolerancia periférica. B. Los microbios pueden activar a las CPA para que expresen coestimuladores y, cuando estas CPA pre­ sentan antígenos propios, los linfocitosT específicos se activan en lugar de hacerse tolerantes. C. Algunos antígenos microbianos pueden presentar reactividad cruzada con antígenos propios (mimetismo). Por tanto, las respuestas inmunitarias iniciadas por los microbios pueden dirigirse contra células y tejidos propios. Esta figura ilustra estos conceptos en su aplicación a los linfocitosT; el mimetismo molecular también puede aplicarse a los linfocitos B autorreactivos.

Se desconoce la base de este efecto protector de las infecciones. Otros factores ambientales y del huésped pueden contribuir a la autoinmunidad. Muchas enferme­ dades autoinmunitarias son más frecuentes en las mujeres que en los hombres, pero sigue sin saberse cómo el sexo afecta a la tolerancia inmunitaria o a la activación del linfocito. El traumatismo local (p. ej., ocular o testicular) conduce, en ocasiones, a una reac­ ción inflamatoria postraumática, secundara, según se supone, a la liberación de antígenos tisulares pre­ viamente secuestrados (ocultos) y a una respuesta inmunitaria contra los mismos. La exposición a la luz solar es un desencadenante para el desarrollo de la enfermedad autoinmunitaria LES, en la que se

producen autoanticuerpos contra nucleoproteínas propias. Se ha propuesto que estos antígenos nuclea­ res pueden ser liberados de las células que mueren por apoptosis como consecuencia de la exposición a la radiación ultravioleta de la luz del sol. RESUMEN

* La tolerancia inmunitaria es una falta de res­ puesta específica a un antígeno inducida por la exposición de los linfocitos a ese antígeno. Todos los sujetos toleran sus propios antígenos (no responden a ellos). La tolerancia hacia los

Capítulo 9-Tolerancia inmunitaria y autoinmunidad

*

*

*

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

*

antígenos puede inducirse administrando los mismos de formas particulares, estrategia que puede ser útil para tratar enfermedades inmu­ nitarias e impedir el rechazo de trasplantes. La tolerancia central es inducida en linfocitos inmaduros que se encuentran con antígenos en los órganos linfáticos generadores. La to­ lerancia periférica se debe al reconocimiento de los antígenos por linfocitos maduros en los tejidos periféricos. La tolerancia central de los linfocitos T es el resultado del reconocimiento con afinidad alta de antígenos en el timo. Algunos de estos linfocitos T autorreactivos mueren (selección negativa), lo que da lugar a la eliminación de los que son potencialmente más peligrosos, que expresan receptores de afinidad alta para antígenos propios. Otros linfocitos T del linaje CD4 evolucionan a linfocitos T reguladores que suprimen la reactividad frente a lo propio en la periferia. La tolerancia periférica en los linfocitos T es inducida por múltiples mecanismos. La anergia (inactivación funcional) se debe al reconocimiento de antígenos sin coestimu­ ladores (segundas señales). Los mecanismos de la anergia son el bloqueo de las señales del receptor del linfocito T (TCR) y la unión a sus ligandos de receptores inhibidores, como linfocito T citotóxico 4 (CTLA-4) y proteína de muerte celular 1 (PD-1). Los linfocitos Tauto­ rreactivos reguladores suprimen linfocitos T potencialmente patógenos. La eliminación (muerte por apoptosis) puede producirse cuando los linfocitos T se encuentran con antígenos propios. En los linfocitos B, la tolerancia central tiene lugar cuando las células inmaduras reconocen antígenos propios en la médula ósea. Algunas de las células cambian sus receptores (edición del receptor) y otras mueren por apoptosis (selección negativa o eliminación). La toleran­ cia periférica es inducida cuando los linfocitos B maduros reconocen antígenos propios sin

187

la ayuda del linfocito T, lo que da lugar a la anergia y la muerte de los linfocitos B, o por la unión a sus ligandos de los receptores in­ hibidores. * Las enfermedades autoinmunitarias se deben a un fallo en la tolerancia a lo propio. Múlti­ ples factores contribuyen a la autoinmunidad, como la herencia de genes de susceptibilidad y desencadenantes ambientales, como las infecciones. * Muchos genes contribuyen al desarrollo de la autoinmunidad. Las asociaciones más fuertes se dan entre los genes del antígeno leucocítico humano (HLA) y varias enfermedades autoin­ munitarias dependientes del linfocito T. * Las infecciones predisponen a la autoinmu­ nidad, al causar inflamación y estimular la expresión de coestimuladores, o debido a reac­ ciones cruzadas entre antígenos microbianos y propios. PREGUNTAS DE REPASO

¿Qué es la tolerancia inmunitaria? ¿Por qué es importante? 2. ¿Cómo se induce la tolerancia central en los lin­ focitos T y B? 3. ¿Dónde se desarrollan los linfocitos T reguladores y cómo protegen contra la autoinmunidad? 4. ¿Cómo es inducida la anergia funcional en los linfocitos T? ¿Cómo falla este mecanismo de tolerancia, de modo que da lugar a trastornos autoinmunitarios? 5. ¿Cuáles son algunos de los genes que contribuyen a la autoinmunidad? ¿Cómo intervienen los ge­ nes del CPH en el desarrollo de las enfermedades autoinmunitarias? 6. ¿Cuáles son los posibles mecanismos por los que las infecciones promueven el desarrollo de la autoinmunidad? 1.

Capítulo 9-Tolerancia inmunitaria y autoinmunidad

187.e1

Respuestas a las preguntas de repaso

CAPÍTULO 9

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

1.

El sistema inmunitario adaptativo no suele montar respuestas inmunitarias eficaces frente a moléculas propias. Este estado de reactividad inmunitaria frente a lo propio se denomina tolerancia y es importante, porque el sistema inmunitario adaptativo producirá linfocitos T y B que expresen receptores para el antígeno que reconocerán antígenos propios, y estos linfocitos deben ser controlados o eliminados para impedir el desarrollo de enfermedades autoinmunitarias. Además, los mecanismos de inducción de toleran­ cia pueden explotarse con el fin de inhibir res­ puestas inmunitarias perjudiciales a los alérgenos, los antígenos propios y los trasplantes. 2. La tolerancia central es la eliminación o inacti­ vación de linfocitos T y B autorreactivos durante su desarrollo en el timo o la médula ósea, respec­ tivamente. La tolerancia central es inducida por los linfocitos T inmaduros en el timo después de expresar el receptor del linfocito T. Si un linfocito T en desarrollo reconoce con alta avidez moléculas propias del CPH o péptidos derivados de proteí­ nas propias unidas a CPH propios presentados por células presentadoras de antígenos tímicas, se generarán señales que llevarán a la apoptosis del linfocito T (lo que se denomina eliminación clonal o selección negativa) y los linfocitos T CD4+ supervivientes podrán evolucionar a linfocitos T reguladores inocuos y protectores. Además, algu­ nas proteínas expresadas, sobre todo, por células en un tipo de tejido periférico u órgano parti­ cular también pueden expresarse en las células epiteliales medulares tímicas (TMEC, del inglés thymic medullary epithelial cells) bajo el control de la proteína AIRE. Los linfocitos T en desarrollo que reconocen péptidos de estas proteínas propias en complejos con CPH propios son eliminados. La tolerancia central se produce en los linfocitos B inmaduros después de que expresen un complejo del receptor del linfocito B de membrana funcio­ nal. El reconocimiento por linfocitos B inmaduros de antígenos propios conducirá a la apoptosis o a la edición del receptor, con lo que una nueva ronda

de recombinación VDJ en los genes de cadena ligera generará nuevas especificidades que no reac­ cionarán contra lo propio. 3. La mayoría de los linfocitos T reguladores son linfocitos T CD4+ que expresan el receptor para la IL-2 denominado proteína CD25 y el factor de transcripción FoxP3. Los Treg se desarrollan en el timo a partir de timocitos inmaduros como consecuencia del reconocimiento del antígeno propio (conocidos como Treg «naturales»). Los Treg pueden también diferenciarse a partir de lin­ focitos T maduros vírgenes en los tejidos linfáticos periféricos, como resultado del reconocimiento del antígeno junto a señales de citocinas como el TGF-p (llamados Treg «adaptativos» o «in­ ducidos»). Los linfocitos T reguladores protegen contra la autoinmunidad al suprimir la activación de los linfocitos T autorreactivos por las células presentadoras de antígenos (CPA) o inhibir di­ rectamente a los linfocitos T. Los mecanismos por los que los Treg suprimen a las CPA o a los linfocitos T exigen el contacto intercelular directo y la secreción de citocinas (p. ej., TGF-|3, IL-10). 4. La anergia funcional, un mecanismo de tolerancia periférica, es un trastorno duradero en el que un linfocito T no responderá a la estimulación antigénica. La anergia se induce en los linfocitos T vírgenes cuando reconocen el complejo péptidoCPH sin coestimulación. Los mecanismos de la anergia son el bloqueo de las señales en pasos inferiores al receptor del linfocito T o la unión preferente de los receptores inhibidores a sus ligandos. La anergia también puede darse cuan­ do células dendríticas «tolerógenas», que no se han expuesto a estímulos microbianos, procesan y presentan el complejo péptido propio-CPH a los linfocitos T. Tales células dendríticas no ex­ presarán suficientes cantidades de B7-1, B7-2 ni de otras moléculas como para proporcionar coestimulación y, por tanto, el linfocito T autorreactivo se volverá anérgico. La anergia puede fa­ llar durante una infección, cuando un linfocito T reconoce el complejo péptido propio-CPH en una célula dendrítica que se ha activado por respues­ tas innatas contra el microbio.

187.e2 Capítulo 9 - Tolerancia inmunitaria y autoinmunidad

5.

Diversas enfermedades autoinmunitarias poco frecuentes se deben a mutaciones de un solo gen que interfieren en mecanismos de tolerancia. En­ tre ellas están mutaciones en los genes que codifi­ can AIRE, FoxP3, FAS y el C4 del complemento. Múltiples genes probablemente contribuyan al desarrollo de enfermedades autoinmunitarias frecuentes. A menudo alelos particulares del CPH se asocian a la autoinmunidad. Los genes del CPH pueden ser importantes en el desarrollo de la autoinmunidad, porque son centrales para los procesos de selección tímica necesarios para la tolerancia central durante el desarrollo del linfo­ cito T, así como para la presentación de péptidos

propios a los linfocitos T maduros. Ciertos alelos tienen más probabilidades que otros de unirse a determinados péptidos propios. 6. Las infecciones pueden promover el desarrollo de la autoinmunidad al: 1) inducir la expresión de moléculas coestimuladoras por las CPA que pre­ senten antígenos propios a los linfocitos; 2) causar inflamación y daño tisular, lo que expone antíge­ nos propios normalmente secuestrados al sistema inmunitario, y 3) provocar mimetismo molecular, si el microbio expresa un antígeno similar a uno propio y, por tanto, estimula una respuesta inmu­ nitaria (anticuerpos o linfocitos T) que reacciona de forma cruzada con antígenos propios.

10

C A P Í T U L O

Respuestas inmunitarias contra tumores y trasplantes Inmunidad frente a células transformadas y células extrañas no infecciosas RESPUESTAS INMUNITARIAS CONTRA TUMORES 190 Antígenos tumorales 190 Mecanismos inmunitarios del rechazo tumoral 192 Resistencia de los tumores a las respuestas inmunitarias 193 Enfoques inmunológicos del tratamiento del cáncer 194 RESPUESTAS INMUNITARIAS CONTRA TRASPLANTES 196 Antígenos del trasplante 196 Inducción de respuestas inmunitarias contra trasplantes 198 Mecanismos inmunitarios del rechazo del injerto 199 Prevención y tratamiento del rechazo del injerto 201 Trasplante de células sanguíneas y células troncales hematopoyéticas 202 Tolerancia materna de los tejidos fetales 204 RESUMEN 204

El cáncer y el trasplante de órganos son dos si­ tuaciones clínicas en las que el papel del sistema inmunitario ha recibido una gran atención. En el cáncer, una idea ampliamente aceptada es que potenciar la inmunidad contra los tumores podría ser un tratamiento muy prometedor. En los tras­ plantes de órganos, por supuesto, la situación es precisamente la inversa: las respuestas inmunitarias contra los trasplantes son una barrera para que la intervención sea satisfactoria, y aprender cómo su­ primir estas respuestas es un objetivo importante de los inmunólogos que realizan trasplantes. Debido a la importancia del sistema inmunitario en las res­

© 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

puestas del huésped a los tumores y los trasplantes, la inmunología tumoral y la de los trasplantes se han convertido en subespecialidades en las que los inves­ tigadores y los médicos abordan juntos cuestiones fundamentales y clínicas. Las respuestas inmunitarias contra los tumores y los trasplantes comparten varias características. Estas son situaciones en las que el sistema inmunitario no está respondiendo a los microbios, como hace habi­ tualmente, sino a células no infecciosas que se perci­ ben como extrañas. Los antígenos que caracterizan a los tumores y los trasplantes como extraños pueden expresarse en casi cualquier tipo celular que sea ob­ jetivo de transformación maligna o se injerte de un sujeto a otro. Por tanto, los mecanismos para inducir respuestas inmunitarias contra los tumores deben ser eficaces para diversos tipos celulares. Además, un me­ canismo importante por el que el sistema inmunitario mata células tumorales y de trasplantes tisulares es mediante linfocitos T citotóxicos (LTC). Por todas estas razones, en este capítulo se exponen conjuntamente la inmunidad frente a los tumores y a los trasplantes. Nos centraremos en las siguientes cuestiones: • ¿Cuáles son los antígenos de los tumores y los trasplantes tisulares que reconoce como extraños el sistema inmunitario? • ¿Cómo reconoce el sistema inmunitario y reaccio­ na frente a tumores y trasplantes? • ¿Cómo pueden manipularse las respuestas inmu­ nitarias frente a tumores e injertos para potenciar el rechazo del tumor e inhibir el del injerto?

189

190 Capítulo 10- Respuestas inmunitarias contra tumores y trasplantes

En primer lugar, se expone la inmunidad tumoral y, después, la de los trasplantes, haciendo especial énfasis en los principios comunes a ambos. RESPUESTAS INMUNITARIAS CONTRA TUMORES

Durante alrededor de un siglo se ha propuesto que una función fisiológica del sistema inmunitario adaptativo es impedir el crecimiento de células transformadas o su destrucción antes de que se conviertan en tumores lesivos. El control y la eli­ minación de células malignas por el sistema inmuni­ tario se denominan vigilancia inmunitaria. Varios datos apoyan la idea de que la vigilancia inmuni­ taria contra los tumores es importante para evitar el crecimiento del tumor (fig. 10-1). Sin embargo, el hecho de que, con frecuencia, surjan tumores malignos en sujetos inmunocompetentes indica que la inmunidad tumoral a menudo es incapaz de evitar el crecimiento tumoral o se ve fácilmente abrumado por los tumores de crecimiento rápido. A los inmunólogos les ha interesado definir los tipos de antígenos tumorales contra los cuales el sistema inmunitario reacciona, así como desarrollar estrategias para potenciar al máximo la inmunidad antitumoral.

Antígenos tumorales Los tumores malignos expresan varios tipos de moléculas que el sistema inmunitario puede reconocer como antígenos extraños (fig. 10-2).

Si el sistema inmunitario es capaz de reaccionar con­ tra un tumor en el sujeto, el tumor debe expresar antígenos que su sistema inmunitario identifique como extraños. En tumores experimentales inducidos con sustan­ cias químicas cancerígenas o radiación, los antígenos tumorales pueden ser mutaciones de proteínas celula­ res normales. Casi cualquier gen puede mutar de for­ ma aleatoria en diferentes tumores y la mayoría de los genes mutados no intervienen en el crecimiento de los mismos. La reciente secuenciación de genomas tumorales ha revelado que tumores que desarro­ lla con frecuencia el ser humano albergan un gran número de mutaciones en diversos genes, y los pro­ ductos de muchos de estos genes alterados pueden actuar como antígenos tumorales. Algunos de estos son productos de oncogenes mutados o translocados o de genes supresores de tumores que probablemente estén implicados en el proceso de transformación maligna, lo que se conoce como mutaciones rec­ toras. Otras mutaciones pueden deberse a defectos en la reparación del ADN, que son frecuentes en cánceres y pueden representar mutaciones secun­ darias, o pasajeras, no implicadas directamente en la

Prueba

Conclusión

Los infiltrados linfocíticos alrededor de algunos tumores y el aumento del tamaño de los ganglios linfáticos se correlacionan con un mejor pronóstico

La respuesta inmunitaria contra el tumor inhibe el crecimiento tumoral

Los trasplantes de un tumor son rechazados en los animales, y de forma más rápida si estos han estado expuestos antes a dicho tumor; la inmunidad frente a trasplantes tumorales puede transferirse por medio de linfocitos procedentes de un animal portador del tumor

El rechazo del tumor muestra características de la inmunidad adaptativa (especificidad, memoria) y está mediado por linfocitos

Los sujetos con inmunodeficiencia tienen una mayor incidencia de algunos tipos de tumores

El sistema inmunitario protege contra el crecimiento de los tumores

El bloqueo terapéutico de receptores inhibidores, como la PD-1 y el CTLA-4, lleva a la remisión del tumor

Los tumores evaden la vigilancia inmunitaria, en parte, mediante la activación de receptores inhibidores de los linfocitos T

FIGURA 10-1 Pruebas que apoyan la idea de que el sistema inmunitario reacciona contra los tumores. Varios grupos de pruebas clínicas y experimentales indican que la defensa contra los tumores está mediada por reacciones del sistema inmunitario adaptativo. CTLA-4, antígeno asociado al linfocitoT citotóxico 4; PD-1, proteína de muerte celular 1.

Capítulo 10-Respuestas inmunitarias contra tumores y trasplantes

191

Ejemplos

_co ce 'o.wo Eiz
c 9

ro

w

Proteína v* propia normal pg» ‘A*

E

o

Ninguna respuesta del linfocito T

.2 CD CD 'CD ^ O)

O

C0

Varias proteínas mutantes en tumores de animales inducidos por sustancias cancerígenas o radiación y en tumores que afectan al ser humano

Proteína propia mutada que no i >) contribuye a X* la oncogenia Jlp O


i i.® cr~ ro M ® -2 e° 2 §3

158 =5 T3 c

— ^ CD

w c en

-■i Iro

Producto de ^ A oncogén o—___jap de gen supresorT"'0 0 de tumores „ _ Tr'^' rv mutado LTC \

W?

CD8+

Tirosinasa, gplOO, antígenos de cáncer/ testiculares en varios tumores

Proteína propia ------------ ^ expresada F en exceso o ^ expresada de LTC tVv forma anómala CD8+


oncógeno — ■JÍP* Linfocitos T CD8+ específicos contra el antígeno de virus

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Productos de oncogén: Ras mutado, proteínas de fusión Bcr/Abl Productos de gen supresor de tumores: proteína p53 mutada

Virus del papiloma humano E6, proteínas E7 en carcinoma cervical; proteínas EBNA en linfomas inducidos por VEB

FIGURA 10-2 Tipos de antígenos tumorales reconocidos por los linfocitosT. Los antígenos tumorales que reconocen los linfocitosT CD8+ específicos contra el tumor pueden ser formas mutadas de proteínas propias aleatorias que no contribuyen al comportamiento maligno de los productos tumorales de los oncogenes o de genes supresores de tumores, proteínas propias expresadas en exceso o expresadas de forma anómala, o productos de virus oncógenos. Los antígenos tumorales también pueden ser reconocidos por linfocitosT CD4+, pero se sabe menos sobre la función que los linfocitosT CD4+ desempeñan en la inmunidad tumoral. EBNA, antígeno nuclear del virus de Epstein-Barr; gplOO, glucoproteína de 100 kD; LTC, linfocitoT citotóxico; VEB, virus de Epstein-Barr.

transformación maligna. Sin embargo, los dos tipos de mutaciones pueden codificar proteínas que son vistas como extrañas y, por tanto, ambos pueden ser relevantes desde un punto de vista inmunitario. En diversos tumores que desarrolla el ser huma­ no, los antígenos que desencadenan respuestas in­ munitarias parecen ser sorprendentemente proteínas normales (sin mutar) que se expresan en exceso o cuya expresión normalmente está limitada a tejidos o estadios del desarrollo particulares, pero que están mal reguladas en los tumores. No cabría esperar que

estos antígenos propios con una estructura normal desencadenaran respuestas inmunitarias, pero su expresión anómala puede bastar para hacerlos inmunógenos. Por ejemplo, las proteínas propias que se expresan solo en los tejidos embrionarios pueden no inducir tolerancia en los adultos; de este modo, las mismas proteínas expresadas en tumores pueden ser reconocidas como extrañas por el sistema inmuni­ tario. En los tumores causados por virus oncógenos, los antígenos tumorales pueden ser productos de estos últimos.

192 Capítulo 10- Respuestas inmunitarias contra tumores y trasplantes

Mecanismos inmunitarios del rechazo tumoral El principal mecanismo inmunitario de erra­ dicación del tumor es la muerte de las células tumorales mediada por LTC específicos contra antígenos tumorales. La mayoría de los antígenos

tumorales que desencadenan respuestas inmunita­ rias en sujetos portadores de tumores son proteínas sintetizadas en el citosol o proteínas nucleares que se muestran en forma de péptidos asociados a la clase I del complejo principal de histocompatibilidad (CPH). Por tanto, estos antígenos son reconocidos por LTC CD8+ restringidos por la clase I del CPH, cuya función es ma­ tar a las células productoras de los antígenos. El papel de los LTC en el rechazo tumoral se ha establecido en modelos animales: los trasplantes de tumores pueden ser destruidos transfiriendo linfocitos T CD8+ reactivos a animales portadores del tumor. Los estudios de algunos tumores en el ser humano indican que la infiltración abundante de LTC pronostica una evolución clínica más favorable que la de los tumores con pocos LTC.

Las respuestas de LTC contra tumores a me­ nudo son inducidas por el reconocimiento de los antígenos tumorales en las células presen­ tadoras de antígenos (CPA) del huésped, que in­

gieren células tumorales o sus antígenos y presentan estos a los linfocitos T (fig. 10-3). Los tumores pueden surgir de casi cualquier tipo de célula nucleada, que son capaces de mostrar péptidos asociados a la clase I del CPH (porque todas las células nucleadas expre­

san moléculas de la clase I del CPH), pero a menudo las células tumorales no expresan coestimuladores ni moléculas de la clase II del CPH. Sin embargo, ahora sabemos que la activación de linfocitos T CD8+ vírgenes para que proliferen y se diferencien en LTC activos no solo exige el reconocimiento de antígeno (péptido asociado a la clase I del CPH), sino también la coestimulación o ayuda de linfocitos T CD4+ res­ tringidos por la clase II del CPH (v. capítulo 5). ¿Cómo pueden entonces tumores de diferente tipos celulares estimular las respuestas de los LTC? La respuesta pro­ bable es que las células tumorales o sus proteínas son ingeridas por células dendríticas del huésped, y los antígenos de las células tumorales son procesados y mostrados por las moléculas de la clase I del CPH de estas células dendríticas. Este proceso se denomina presentación cruzada, o sensibilización cruzada, porque un tipo de célula (la célula dendrítica) presen­ ta antígenos a otra célula (célula tumoral) y activa (o sensibiliza) a los linfocitos T CD8+ específicos contra el segundo tipo celular. El fenómeno de la presentación cruzada y la explicación de cómo difiere de las vías típicas de presentación del antígeno se introdujeron en el capítulo 3 (v. fig. 3-16). De este modo, los an­ tígenos tumorales pueden ser reconocidos por los linfocitos T CD8+ y CD4+ de una forma muy similar a como lo son otros antígenos proteínicos mostrados por células dendríticas. Al mismo tiempo, estas CPA expresan coestimuladores que proporcionan señales para activar a los linfocitos T.

Inducción de respuesta del linfocito T antitumoral (sensibilización cruzada)

Fase efectora de la respuesta de LTC antitumoral

i_____________________________ i

Célula dendrítica Célula tumoral Células tumorales y fagocltada Diferenciación Célula antígenos ingeridos Coestimulador de linfocitos T tumoral por CPA CD8+ específicos del huésped contra el tumor

LTC CD8+ específico contra el tumor que reconoce a la célula tumoral

—

Antígenos tumorales

CD40 CD40L-

9-0

Linfocito T CD8+

o

Citocinas

Linfocito T cooperador CD4+

FIGURA 10-3 Inducción de respuestas del linfocitoT CD8+ contra los tumores. Las respuestas del linfocitoT CD8+ contra los tumores pueden ser inducidas por la sensibilización cruzada (también llamada presentación cruzada), en la que las células dendríticas captan las células tumorales o los antígenos tumorales (o ambos) y los procesan y presentan a los linfocitosT. En algunos casos, los coestimuladores B7 expresados por estas células presentadoras de antígenos (CPA) proporcionan segundas señales para la diferenciación de los linfocitosT CD8+. Las CPA también pueden estimular a los linfocitosT CD4+ cooperadores, que pueden proporcionar señales para el desarrollo de linfocitosT citotóxicos (LTC) (v. capítulo 5, fig. 5-7). Los LTC diferenciados matan a las células tumorales sin necesidad de coestimulación ni de la ayuda del linfocitoT.

Capítulo 10 - Respuestas inmunitarias contra tumores y trasplantes

Se desconoce cómo inducen los tumores la expre­ sión de coestimuladores en las CPA, porque, como se expuso en el capítulo 5, los estímulos fisiológicos para la inducción de coestimuladores suelen ser microbios, y los tumores suelen ser estériles. Una posibilidad es que las células tumorales mueran si su crecimiento supera su aporte de sangre y nutrientes, y las células que mueren liberan productos que estimulan las res­ puestas innatas (patrones moleculares asociados a la lesión; v. capítulo 2). La activación de las CPA para que expresen coestimuladores es parte de estas respuestas. Una vez que los linfocitos T CD8+ vírgenes se han diferenciado en LTC efectores, son capaces de matar células tumorales que expresen los antígenos relevantes sin necesidad de coestimulación ni de ayuda del linfocito T. De este modo, la diferenciación en LTC puede inducirla la presentación cruzada de antígenos tumorales por las CPA del huésped, pero los LTC son eficaces contra el tumor propio. Además de los LTC, en el rechazo del tumor in­ tervienen otros mecanismos inmunitarios. Se han detectado respuestas antitumorales del linfocito T CD4+ y de anticuerpos en pacientes, pero no se ha determinado si las mismas protegen, en realidad, a los sujetos contra el crecimiento tumoral. Los estudios experimentales han demostrado que los macrófagos activados y los linfocitos citolíticos naturales (NK, del inglés natural killer) son capaces de matar células tumorales en el laboratorio, pero el papel protector de estos mecanismos efectores en los sujetos porta­ dores de tumores es, en gran medida, desconocido. Resistencia de los tumores a las respuestas inmunitarias

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Las respuestas inmunitarias a menudo no pue­ den controlar el crecimiento del tumor porque los tumores evolucionan en el huésped para evadir el reconocimiento inmunitario o resis­ tirse a los mecanismos inmunitarios efectores.

El sistema inmunitario se enfrenta a desafíos desa­ lentadores al combatir los tumores malignos, porque las respuestas inmunitarias deben matar a todas las células tumorales para ser efectivas, pero los tumores pueden crecer con rapidez. El crecimiento del tu­ mor a menudo aventaja simplemente a las defensas inmunitarias. Las respuestas inmunitarias contra los tumores pueden ser débiles, porque muchos an­ tígenos tumorales son débilmente inmunógenos. Las células tumorales desarrollan varios mecanismos de resistencia al reconocimiento y a la destrucción inmunitarios (fig. 10-4). No es

sorprendente que se seleccione para que sobrevivan y crezcan a las células tumorales que han mutado y son capaces de evadir la respuesta inmunitaria. Por tanto, en la actualidad, la capacidad de evitar ser

193

Reconocimiento por el linfocitoT de antígeno tumoral que lleva a su activación

Célula tumoral

Antígeno Unfodto T Molécula específico ron contra antígeno ael tumoral No se produce antígeno tumoral Variante con pérdida del antígeno de célula tumoral El linfocitoT no reconoce al tumor Mutaciones en genes del CPH o genes necesarios para el procesamiento del antígeno Célula tumoral con deficiencia El linfocitoT de clase I del CPH no reconoce al tumor Secreción de proteínas inmunodepresoras o expresión de proteínas inhibidoras en la superficie celular Ligando Receptor inhibidor inhibidor Inhibición de la activación del linfocitoT Citocinas inmunodepresoras FIGURA 10-4 Cómo evitan los tumores las respuestas inmunitarias. La inmunidad antitumoral aparece cuando los linfocitosT reconocen antígenos tumorales y se activan. Las células tumorales pueden evitar las respuestas inmunitarias perdiendo la expresión de antígenos o moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) o produciendo citocinas inmunodepresoras o ligandos, como el ligando de la proteína de muerte celular 1 (PD-L1), para los receptores inhibidores de los linfocitosT.

destruido por el sistema inmunitario es considerada una de las principales características del cáncer. Al­ gunos tumores dejan de expresar los antígenos que son dianas del ataque inmunitario. Tales tumores se denominan variantes con pérdida de antígeno. Si el antígeno perdido no está implicado en el manteni­ miento de las propiedades malignas del tumor, las células tumorales variantes crecen y se propagan. Otros tumores dejan de expresar moléculas de la clase I del CPH, de modo que no pueden mostrar antígenos a los linfocitos T CD8+. Los linfocitos NK

194 Capítulo 10- Respuestas inmunitarias contra tumores y trasplantes

reconocen moléculas expresadas en las células tumorales, pero no en las normales, y se activan cuando sus células diana carecen de moléculas de la clase I del CPH. Por tanto, los linfocitos NK pueden ser un mecanismo de muerte de tumores que no expresen la clase I del CPH. Incluso otros tumores pueden secretar citocinas, como el factor transformador del crecimiento (3, que suprimen las respuestas inmu­ nitarias. Algunos tumores expresan ligandos para receptores inhibidores del linfocito T, como la proteí­ na de muerte celular 1 (PD-1, del inglés programmed death protein 1). Los tumores también pueden inducir cantidades bajas de coestimuladores B7 en la CPA, lo que da lugar a la unión preferente al receptor inhibidor antígeno asociado al linfocito T citotóxico 4 (CTLA-4, del inglés cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4) en los linfocitos T en lugar de al receptor estimulador CD28 (v. capítulo 9). El resultado neto puede ser la menor activación del linfocito T tras reconocer los antígenos tumorales. Algunos tumores pueden inducir linfocitos T reguladores, que también suprimen las respuestas inmunitarias antitumorales.

en los linfocitos B, se utiliza para tratar tumores de linfocitos B, habitualmente combinados con quimio­ terapia. Como el CD20 no se expresa en las células troncales hematopoyéticas, los linfocitos B normales se reponen después de acabar el tratamiento con el anticuerpo. Otros anticuerpos monoclonales que se usan en el tratamiento del cáncer pueden actuar bloqueando las señales de factores de crecimiento (p. ej., anti-Her2/Neu en el cáncer de mama y antirreceptor para factor de crecimiento epidérmico en diversos tumores) o inhibiendo la angiogenia (p. ej., anticuerpo contra el factor de crecimiento endotelial vascular en el cáncer de colon y otros tumores). Los linfocitos T pueden ser aislados de la sangre o de infiltrados tumorales de un paciente, expandi­ dos mediante cultivo con factores de crecimiento y reinyectados al mismo paciente. Los linfocitos T probablemente contengan LTC específicos contra el tumor, al que encuentran y destruyen. Este méto­ do, denominado inmunoterapia celular adoptiva, se ha ensayado como tratamiento de varios tipos de cánceres metastásicos, pero los resultados han sido variables en diferentes pacientes y tumores.

Enfoques inmunológicos del tratamiento del cáncer

Muchas estrategias nuevas de inmunoterapia del cáncer se apoyan en potenciar las respues­ tas inmunitarias del propio huésped contra los tumores. Una forma de estimular la inmunidad

Las principales estrategias para la inmunoterapia del cáncer pretenden proporcionar efectores antitumorales (anticuerpos y linfocitos T) a los pacientes, inmunizarlos activamente contra sus tumores y estimular sus propias respuestas inmunitarias antitumorales (fig. 10-5). Actual­

mente, la mayoría de los protocolos terapéuticos para los cánceres diseminados, que no pueden curarse por medios quirúrgicos, se apoyan en la quimioterapia y la irradiación; en ambos abordajes, los tejidos norma­ les no tumorales resultan dañados y se acompañan de efectos tóxicos importantes. Como la respuesta in­ munitaria es muy específica, desde hace tiempo se ha confiado en que pueda usarse la inmunidad específi­ ca contra el tumor para erradicar de forma selectiva a los tumores sin dañar al paciente. La inmunoterapia sigue siendo un objetivo importante de los inmunólogos tumorales y se han ensayado muchos métodos en animales experimentales y seres humanos. Una de las primeras estrategias de la inmunotera­ pia tumoral se apoyó en varias formas de inmuniza­ ción pasiva, en las que se inyectaban efectores inmu­ nitarios a los pacientes con cáncer. Se han probado anticuerpos monoclonales contra diversos antígenos tumorales, a veces unidos a toxinas potentes. Los anticuerpos se unen a los antígenos tumorales y acti­ van los mecanismos efectores del huésped, como los fagocitos o el sistema del complemento, o depositan las toxinas en las células tumorales. Por ejemplo, un anticuerpo específico contra el CD20, que se expresa

activa contra los tumores es vacunar a los pacientes con sus propias células tumorales o con antígenos de las mismas. Una razón importante para definir los antígenos tumorales es poder producirlos y usarlos para vacunar a sujetos contra sus propios tumores. Las vacunas pueden administrarse como proteínas recombinantes con adyuvantes. En los últimos años, ha surgido un gran interés en el cultivo de células dendríticas procedentes de los sujetos (mediante el aislamiento de precursores en la sangre y su expan­ sión mediante cultivo con factores de crecimiento), su exposición a células tumorales o antígenos tu­ morales y la utilización de estas células dendríticas pulsadas con el tumor como vacunas (v. fig. 10-5). Se espera que las células dendríticas portadoras de antí­ genos tumorales imiten la vía normal de presentación cruzada y generen LTC contra las células tumorales. Los tumores causados por virus oncógenos pueden evitarse vacunando contra tales virus. Dos de esas vacunas se están mostrando notablemente eficaces contra el virus de la hepatitis B (la causa de una forma frecuente de cáncer hepático) y el virus del papiloma humano (la causa del cáncer cervical). El certero conocimiento de que los tumores ac­ tivan mecanismos reguladores que suprimen las respuestas inmunitarias ha llevado a desarrollar métodos recientes y a un nuevo paradigma en la inmunoterapia tumoral. El principio de esta estrategia es potenciar las respuestas inmunitarias del huésped

Capítulo 10-Respuestas inmunitarias contra tumores y trasplantes

A Inmunidad pasiva mediante transferencia de linfocitosT o anticuerpos específicos contra el tumor Linfocitos T específicos contra antígeno Transferencia a tumoral extraídos' pacientes con cáncer del paciente y 'de linfocitos T o anticuerpos expandidos in vitro específicos contra el tumor Anticuerpos monoclonales específicos contra el antígeno tumoral

195

Célula tumoral

Anticuerpo o linfocitoT que reconoce y mata a las células tumorales

B Inmunidad del linfocitoT activa potenciada con vacunas de células dendríticas Linfocito T CD8+>

Presentación de antígeno tumoral a linfocitos T Activación de específicos contra el linfocitosT específicos tumor del paciente contra el tumor y muerte de células tumorales

Ligando Receptor inhibidor inhibidor

Activación de linfocitosT específicos contra el tumor y muerte de células tumorales

FIGURA 10-5 Estrategias para potenciar las respuestas inmunitarias antitumorales. Los principales abordajes usados en la actualidad para la inmunoterapia de los cánceres son la transferencia de anticuerpos o de linfocitosT antitumorales, una forma de inmunidad pasiva (A), la inmunización con diversas vacunas contra el cáncer, como células dendríticas autógenas incubadas con células o antígenos tumorales (B), y el bloqueo de vías inhibidoras (cuya función normal se ilustra en la parte inferior de la figura) para potenciar las respuestas antitumorales endógenas (C). CTLA-4, antígeno asociado al linfocitoT citotóxico 4; PD-1, proteína de muerte celular 1.

contra los tumores bloqueando las señales inhibidoras normales de los linfocitos, lo que elimina los frenos a la respuesta inmunitaria. Se acaba de aprobar un anticuerpo contra el CTLA-4 para el tratamiento del melanoma, y los ensayos clínicos con anticuerpos que bloquean PD-1 han mostrado una eficacia im­ presionante en diversos cánceres. Es predecible que los pacientes tratados con estos anticuerpos, especial­

mente con anti-CTLA-4, sufran manifestaciones de autoinmunidad, debido a que la función fisiológica de los receptores inhibidores es mantener la toleran­ cia a los antígenos propios (v. capítulo 9). Otra forma de potenciar las respuestas inmunitarias antitumorales es tratar a los pacientes con citocinas que promueven la activación linfocítica. La primera ci­ tocina usada de esta forma fue la interleucina 2 (IL-2),

196 Capítulo 10- Respuestas inmunitarias contra tumores y trasplantes

pero su uso clínico está limitado por los importantes efectos tóxicos que se han observado cuando se admi­ nistra en dosis altas necesarias para estimular las res­ puestas antitumorales del linfocito T. La IL-2 también potencia el número y las funciones de los linfocitos T reguladores, que pueden interferir en la inmunidad antitumoral. Se han ensayado otras muchas citocinas como tratamiento sistémico o para la administración local en las zonas con tumores, con resultados en su mayor parte irrelevantes hasta ahora. RESPUESTAS INMUNITARIAS CONTRA TRASPLANTES

Desde los primeros intentos de reemplazar los tejidos dañados con trasplantes tisulares quedó claro que los individuos rechazaban los injertos procedentes de otros individuos. El rechazo se debe a reacciones inflamatorias que dañan los tejidos trasplantados. Los estudios realizados desde los años cuarenta y cincuenta del siglo xx establecieron que el rechazo del injerto está mediado por el sistema inmunitario adaptativo, debido a que muestra especificidad y memoria y depende de los linfocitos (fig. 10-6). Gran parte del conocimiento existente sobre la inmuno­ logía del trasplante procede de estudios realizados con cepas endogámicas de roedores, en particular ratones. Todos los miembros de una cepa endogámica tienen la misma composición génica, que es diferente a la de los miembros de otras cepas. Los primeros experimentos mostraron que los injertos entre miembros de una cepa endogámica eran acep­ tados, mientras que los realizados entre diferentes cepas eran rechazados, lo que estableció firmemente el rechazo como un proceso controlado por los genes del animal. Experimentos posteriores definieron la

naturaleza de los genes responsables del rechazo del injerto y mostraron que los productos de estos genes se expresaban en todos los tejidos. Como se indica en el capítulo 3, los genes que con­ tribuyen a la mayor parte del rechazo de los injertos intercambiados entre ratones de diferentes cepas endogámicas se denominaron genes del complejo principal de histocompatibilidad (CPH). El len­ guaje de la inmunología del trasplante evolucionó a partir de estudios experimentales. El individuo que proporciona el injerto se llama donante, y el indivi­ duo en el que se coloca el injerto, receptor o hués­ ped. Los animales idénticos entre sí (y los injertos intercambiados entre estos animales) se denominan singénicos; los animales (y los injertos) de una espe­ cie que difieren de otros animales de la misma especie, alógenos, y los animales (y los injertos) de diferentes especies, xenógenos. Los injertos alógenos y xenógenos, también llamados aloinjertos y xenoinjertos, son siempre rechazados por un receptor con un sis­ tema inmunitario normal. Los antígenos que sirven de dianas del rechazo se denominan aloantígenos y xenoantígenos, y los anticuerpos y los linfocitos T que reaccionan contra estos antígenos, alorreactivos y xenorreactivos, respectivamente. En el contexto clí­ nico, los trasplantes se intercambian entre individuos alógenos, que son miembros de una especie exógama que difieren entre sí (excepto los gemelos idénticos). La mayor parte de la exposición que sigue se centra en las respuestas inmunitarias a los aloinjertos. Antígenos del trasplante Los antígenos de los aloinjertos que sirven de principales dianas del rechazo son proteínas codificadas por el CPH. Hay genes y moléculas del

CPH homólogos en todos los mamíferos; el CPH

Prueba

Conclusión

La exposición previa a moléculas del CPH del donante lleva a un rechazo acelerado del injerto

El rechazo del injerto muestra memoria y especificidad, dos características cardinales de la inmunidad adaptativa

La capacidad de rechazar un injerto con rapidez puede transferirse a un individuo no expuesto previamente con linfocitos procedentes de un individuo sensibilizado

El rechazo del injerto está mediado por linfocitos

La eliminación o inactivación de linfocitos T con fármacos o anticuerpos reduce el rechazo del injerto

El rechazo del injerto exige linfocitos T

FIGURA 10-6 Pruebas indicativas de que el rechazo de los trasplantes tisulares es una reacción inmunitaria. Las pruebas clínicas y experimentales indican que el rechazo de los injertos es una reacción del sistema inmunitario adaptativo. CPH, complejo principal de histocompatibilidad.

Capítulo 10 - Respuestas inmunitarias contra tumores y trasplantes

del ser humano se denomina complejo antígeno (HLA, del inglés human leukocyte antigen). Tras el descubrimiento del CPH se tardó más de 20 años en demostrar que la función fisiológica de las moléculas del CPH es mostrar antígenos peptídicos para que los reconozcan los linfocitos T (v. capítulo 3). Debe recordarse que todas las personas expresan seis alelos de la clase I del CPH (un alelo del HLA-A, uno del B y uno del C de cada progenitor) y al menos seis alelos de la clase II del CPH (un alelo del HLA-DQ, uno del DP y uno o dos del DR de cada progenitor y algunas combinaciones de ellos). Los genes del CPH son muy polimórficos, con unos 5.000 alelos del HLA entre todos los seres humanos, incluidos unos 1.800 alelos del HLA-A, los 2.500 delHLA-B y los 1.000 del DR. Como estos alelos pueden heredarse y expresarse en casi cualquier combinación, es probable que cada individuo exprese alguna proteína del CPH que difie­ ra de las de otro individuo y que, por tanto, parezca extraño al sistema inmunitario de otro individuo, excepto en el caso de gemelos idénticos. La respuesta a antígenos del CPH de las células de otro individuo es una de las respuestas inmunitarias más fuertes conocidas. El receptor del linfocito T (TCR, del inglés T cell receptor) para los antígenos ha evolucionado para reconocer moléculas del CPH, lo que es esencial para la vigilancia de las células que albergan microbios infecciosos. No ha de olvidarse que, como resultado de la selección positiva de los linfocitos T en desarrollo en el timo, los linfocitos T maduros que muestran cierta afinidad por moléculas propias del CPH sobrevivirán y muchos de ellos ten­ drán afinidad alta por el CPH propio que muestre péptidos extraños. Las moléculas alógenas del CPH que contienen péptidos derivados de células alóge­ nas pueden parecer moléculas propias del CPH con péptidos extraños unidos a ellas (fig. 10-7). Portanto, el reconocimiento de moléculas alógenas del CPH en los aloinjertos representa un ejemplo de una reacción cruzada inmunitaria. Muchos clones de linfocitos T específicos contra diferentes péptidos extraños unidos a la molécula propia del CPH pueden reaccionar de forma cruzada con una molécula alógena del CPH, siempre que esta se parezca a los complejos de CPH

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

leucocítico humano

FIGURA 10-7 Reconocimiento de moléculas alógenas del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) por los linfocitosT. El reconocimiento de moléculas alógenas del CPH puede considerarse una reacción cruzada en la que un linfocitoT es­ pecífico contra un complejo de molécula propia del CPH-péptido extraño (A) también reconoce una molécula alógena del CPH cuya estructura recuerda a la del complejo de molécula propia del CPH-péptido extraño (B y C). Los péptidos derivados del injerto (llamados péptidos propios) pueden no contribuir al alorreconocimiento (B) o formar parte del com­ plejo que el linfocitoT reconoce (C). El tipo de reconocimiento del linfocitoT mostrado en B y C es un alorreconocimiento directo.

197

® Normal Receptor del linfocito T

Péptido extraño

CPH ü -■■■.

propio

La molécula propia del CPH presenta el péptido extraño al linfocitoT seleccionado para reconocer débilmente al CPH propio, pero también puede identificar complejos CPH propio-péptido extraño

(B) Alorreconocimiento

propio El linfocitoT restringido por el CPH propio reconoce la molécula alógena del CPH cuya estructura se parece a la del complejo CPH propio-péptido extraño

© Alorreconocimiento

propio

CPH alógeno

El linfocitoT restringido por el CPH propio reconoce una estructura formada por la molécula alógena del CPH y el péptido unido a ella

198 Capítulo 10- Respuestas inmunitarias contra tumores y trasplantes

propio más péptidos extraños. Como resultado de ello, muchos linfocitos T restringidos por el CPH pro­ pio y específicos contra diferentes antígenos peptídi­ cos pueden reconocer cualquier molécula alógena del CPH. Además, el proceso de selección negativa en el timo elimina células que reconocen fuertemen­ te al CPH propio, pero no hay ningún mecanismo para eliminar selectivamente linfocitos T cuyos TCR tengan una afinidad alta por moléculas alógenas del CPH, porque estas nunca están presentes en el timo. Además, una sola célula alógena del injerto expresará miles de moléculas del CPH, cada una de las cuales puede ser reconocida como extraña por los linfocitos T del receptor del injerto. Por el contrario, en el caso de una célula infectada, solo una pequeña fracción de moléculas propias del CPH en la superficie celular portará el péptido microbiano extraño reconocido por los linfocitos T del huésped. El resultado neto de estas características del alorreconocimiento es que hasta el 0,1-1% de todos los linfocitos T de un sujeto normal pueden reaccionar contra una molécula alógena del CPH, una cifra que está muy por encima de la canti­ dad de linfocitos T que reconoce cualquier antígeno microbiano, que se sitúa en 1 de cada 105 o 106. Aunque las proteínas del CPH son los principales antígenos que estimulan el rechazo de injerto, otras proteínas polimórficas también pueden intervenir en él. Los antígenos diferentes al CPH que inducen el rechazo del injerto se conocen como antígenos de histocompatibilidad secundarios y la mayoría son formas alélicas de proteínas celulares normales que difieren entre el donante y el receptor. Las reacciones de rechazo que los antígenos de histocompatibilidad secundarios desencadenan no suelen ser tan fuertes como las observadas contra las proteínas extrañas del CPH. Dos situaciones clínicas en las que los antígenos secundarios son dianas importantes del rechazo son la transfusión de sangre y el trasplante de célula tron­ cal hematopoyética, que se describen más adelante. Inducción de respuestas inmunitarias contra trasplantes

La inducción de respuestas inmunitarias mediadas por el linfocito T contra los trasplantes tisulares tiene que superar el mismo problema que las respuestas con­ tra los tumores: dado que un injerto puede contener muchos tipos celulares, incluidas, a menudo, células epiteliales y del tejido conjuntivo, ¿cómo puede el sis­ tema inmunitario reconocer y reaccionar contra todas estas células? La respuesta es que los linfocitos T del receptor pueden reconocer aloantígenos del donante en el injerto de diversas formas, en función de qué cé­ lulas estén mostrando estos aloantígenos en el injerto. Los linfocitos T pueden reconocer moléculas alógenas del CPH en el injerto mostradas por

las células dendríticas del donante en el injerto, o las células dendríticas del huésped pueden procesar y presentar aloantígenos del injerto

(fig. 10-8). Muchos tejidos contienen células den­ dríticas y cuando los tejidos se trasplantan, las células dendríticas son transportadas a los receptores del injerto. Cuando los linfocitos T en el receptor reco­ nocen moléculas alógenas del CPH del donante en las células dendríticas del injerto, los linfocitos T se activan; este proceso se denomina reconocimiento directo (o presentación directa) de los aloantígenos. El reconocimiento directo estimula el desarrollo de linfocitos T alorreactivos (p. ej., LTC) que reconocen y atacan a las células del injerto. Los aloantígenos pueden ser reconocidos por el re­ ceptor por una segunda vía, que es muy similar al reconocimiento de cualquier antígeno extraño. Si las células del injerto (o aloantígenos) son ingeridas por las células dendríticas del receptor, los aloantígenos del donante son procesados y presentados por las mo­ léculas propias del CPH en la CPA del receptor. Este proceso se conoce como reconocimiento indirecto (o presentación indirecta) y es similar a la presenta­ ción cruzada de antígenos tumorales expuesta antes. Las células dendríticas que presentan aloantígenos por la vía directa o indirecta también proporcionan coestimuladores y pueden estimular a los linfocitos T cooperadores, así como a lo LTC alorreactivos. Sin embargo, si los LTC alorreactivos son inducidos por la vía indirecta, estos serán específicos contra aloan­ tígenos del donantes mostrados por las moléculas propias del CPH del receptor situadas en las CPA del receptor y no podrán reconocer y matar a las células en el injerto (que, por supuesto, expresan moléculas del CPH del donante). Cuando los aloantígenos del injerto son reconocidos por la vía indirecta, el pos­ terior rechazo del injerto estará mediado con toda probabilidad, principalmente por linfocitos T CD4+ alorreactivos, que pueden entrar en el injerto junto a las CPA del huésped, reconocer los antígenos del injerto mostrados por estas y secretar citocinas que dañen el injerto mediante una reacción inflamatoria. Desconocemos la importancia relativa de las vías directa e indirecta de alorreconocimiento en el re­ chazo de los aloinjertos. La vía directa puede ser la más importante para el rechazo agudo mediado por LTC, mientras que es posible que la indirecta desempeñe un papel mayor en el rechazo crónico, lo que se describe más adelante. Las respuestas del linfocito T a los aloinjertos re­ quieren coestimulación, pero no está claro de qué modo los injertos estimulan la expresión de coestimu­ ladores en las CPA. Como se observa en los tumores, las células del injerto pueden sufrir necrosis, quizás en el período de isquemia previo al trasplante y a sus­ tancias liberadas por las células dañadas y muertas, y

Capítulo 10-Respuestas inmunitarias contra tumores y trasplantes

® Aiorreconocimiento directo Célula presentadora CPH alógena de antígeno alógena Linfocito T (célula alorreactivo dendrítica) Aiorreconocimiento indirecto CPH Célula dendrítica alógena en receptor

bH

propio Célula tisular alógena

Captación y procesamiento de moléculas alógenas del CPH por CPA del receptor

Linfocito T alorreactivo

Péptido derivado de molécula alógena del CPH

199

El linfocitoT reconoce moléculas alógenas del CPH sin procesar en las CPA del injerto

El linfocitoT reconoce el péptido procesado de molécula alógena del CPH unida a una molécula propia del CPH en la CPA del huésped

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

FIGURA 10-8 Reconocimiento directo e indirecto de aloantígenos. A. El aiorreconocimiento directo del antígeno se produce cuando los linfocitosT se unen directamente a moléculas alógenas intactas del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) situadas en células presentadoras de antígeno (CPA) en un injerto, como se ¡lustra en la figura 10-7. B. El aiorreconocimiento indirecto del antígeno se produce cuando las moléculas alógenas del CPH procedentes de células del injerto son captadas y procesadas por la CPA del receptor, y los fragmentos peptídicos de las moléculas alógenas del CPH son presentadas por moléculas del CPH del receptor (propio). La CPA del receptor también puede procesar y presentar proteínas del injerto diferentes a las moléculas alógenas del CPH.

activar a las CPA mediante mecanismos inmunitarios innatos. Como se expone más adelante, el bloqueo de la coestimulación representa una estrategia tera­ péutica para promover la supervivencia del injerto. La reacción linfocítica mixta (RLM) es un modelo in vitro del reconocimiento por parte del linfocito T de aloantígenos. En él, los linfocitos T de un individuo se cultivan con leucocitos de otro y se analizan sus respuestas. La magnitud de esta respues­ ta es proporcional a la extensión de las diferencias del CPH entre estos sujetos y es un factor pronóstico aproximado de los resultados de los injertos inter­ cambiados entre ambos. Aunque gran parte del énfasis que se pone en el alorrechazo del injerto recae en los linfocitos T, está claro que los aloanticuerpos también contribuyen a él. La mayor parte de estos anticuerpos son anticuer­ pos de afinidad alta dependientes del linfocito T coope­ rador. Con el fin de producir aloanticuerpos, los linfocitos B del receptor reconocen aloantígenos del donante y, entonces, procesan y presentan los péptidos derivados de estos antígenos a los linfo­ citos T cooperadores (que pueden haber sido activa­ dos previamente por células dendríticas del receptor que presenten el mismo aloantígeno del donante), lo que inicia el proceso de producción de anticuerpos. Este es un buen ejemplo de presentación indirecta de aloantígenos, en este caso, por los linfocitos B.

Mecanismos inmunitarios del rechazo del injerto El rechazo del injerto se clasifica en hiperagudo, agudo y crónico en función de sus caracte­ rísticas clínicas y anatomopatológicas (fig. 10-9).

Esta clasificación histórica fue creada por médicos y se ha mantenido de forma notable con el paso del tiempo. También ha quedado claro que cada tipo de rechazo está mediado por un tipo particular de res­ puesta inmunitaria. El rechazo hiperagudo se produce a los pocos minutos de realizar el trasplante y se caracteriza por la trombosis de los vasos del injerto y la necrosis isqué­ mica del mismo. El rechazo hiperagudo está mediado por anticuerpos circulantes que son específicos contra antígenos situados en las células endoteliales del in­ jerto y que estaban presentes antes del trasplante. Es­ tos anticuerpos preformados pueden ser anticuerpos de inmunoglobulina M (IgM) naturales específicos contra antígenos del grupo sanguíneo o anticuerpos específicos contra moléculas alógenas del CPH, in­ ducidos por la exposición a células alógenas debido a transfusiones sanguíneas anteriores, embarazos o trasplantes de órganos. Casi inmediatamente después del trasplante, los anticuerpos se unen a los antígenos en el endotelio vascular del injerto y activan los sis­ temas del complemento y de la coagulación, lo que

200 Capítulo 10- Respuestas inmunitarias contra tumores y trasplantes

® Rechazo hiperagudo Célula endotelial

Activación del complemento, daño endotelial, inflamación y trombosis

Vaso sanguíneo

Aloantígeno (p. ej., antígeno de grupo sanguíneo)

Anticuerpo circulante específico contra aloantígeno Daño de célula parenquimatosa, inflamación intersticial

© Rechazo agudo „v_

Células parenquimatosas

Anticuerpo alorreactivo

Endotelialitis

Célula endotelial

© Rechazo crónico

Reacción inflamatoria crónica en pared vascular, proliferación de célula del músculo liso de la íntima y oclusión vascular

Citocinas

TCD4+ específico contra aloantígeno

del músculo liso vascular

Capítulo 10-Respuestas inmunitarias contra tumores y trasplantes

201

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

FIGURA 10-9 Mecanismos y aspecto histopatológico del rechazo del injerto. A la derecha se muestra el aspecto histológico representativo de cada tipo de rechazo. A. En el rechazo hiperagudo, los anticuerpos preformados reaccionan con aloantígenos situados en el endotelio vascular del injerto, activan el complemento y desencadenan una trombosis intravascular rápida y una necrosis de la pared vascular. B. En el rechazo agudo, los linfocitosT CD8+ reactivos frente a aloantígenos situados en las células endoteliales del injerto y las células parenquimatosas o los anticuerpos reactivos frente a las células endoteliales producen una lesión en estos tipos celulares. La inflamación del endotelio se denomina endotelialitis. El aspecto histológico muestra el rechazo celular agudo en i y el rechazo humoral (mediado por anticuerpos) en ii. C. En el rechazo crónico con arterioesclerosis del injerto, los linfocitosT reactivos frente a aloantígenos del injerto pueden producir citocinas que inducen la inflamación y la proliferación de células del músculo liso de la íntima, lo que lleva a la oclusión de la luz.

conduce a la lesión del endotelio y a la formación del trombo. El rechazo hiperagudo no es un problema frecuente en el trasplante clínico, porque todos los donantes y receptores se emparejan por grupo san­ guíneo, así como porque, en los posibles receptores, se estudia la presencia de anticuerpos contra las células del donante previsto. (La prueba en busca de anti­ cuerpos se denomina prueba cruzada.) Sin embargo, el rechazo hiperagudo es la principal barrera al xenotrasplante, como se expone más adelante. El rechazo agudo se produce días o semanas después del trasplante, se debe a una respuesta inmunitaria activa del huésped, que es estimulada por aloantígenos en el injerto y que representa la principal causa de fracaso temprano del injerto. El rechazo agudo está mediado por linfocitos T y anti­ cuerpos específicos contra aloantígenos del injerto. Los linfocitos T pueden ser LTC CD8+ que destruyen directamente las células del injerto o linfocitos CD4+ que secretan citocinas e inducen inflamación, que destruye el injerto. Los linfocitos T también pueden reaccionar contra células en los vasos grandes, lo que produce daño vascular. Los anticuerpos contribuyen, especialmente, al componente vascular del rechazo agudo. La lesión mediada por anticuerpos de los va­ sos grandes se debe, sobre todo, a la activación del complemento a través de la vía clásica. El tratamiento inmunodepresor actual está diseñado, principalmen­ te, para evitar y reducir el rechazo agudo al bloquear la activación de los linfocitos T alorreactivos. El rechazo crónico es una forma indolente de daño del injerto que se produce a lo largo de meses o años y que conduce a la pérdida progresiva de la función del injerto. Puede manifestarse con fibrosis del injerto y un estrechamiento gradual de sus vasos sanguíneos, lo que se conoce como arterioesclerosis del injerto. Se cree que, en ambas lesiones, los res­ ponsables son los linfocitos T que reaccionan contra los aloantígenos del injerto y secretan citocinas, que estimulan la proliferación y la actividad tanto de los fibroblastos como de las células del músculo liso vascular en el injerto. Los aloanticuerpos también contribuyen al rechazo crónico. Aunque los trata­ mientos para evitar o reducir el rechazo agudo han mejorado constantemente, el crónico es refractario a la mayoría de estos tratamientos y se está convir­ tiendo en la principal causa del fracaso del injerto.

Prevención y tratamiento del rechazo del injerto La piedra angular de la prevención y del trata­ miento del rechazo de los trasplantes de órganos es la inmunodepresión, diseñada, sobre todo, para inhibir la activación del linfocito T y las funciones efectoras (fig. 10-10). Una de las clases

más útiles de fármacos inmunodepresores en el tras­ plante clínico la han constituido los inhibidores de la caldneurina ciclosporina y el tacrolimús (FK506), que bloquean la fosfatasa caldneurina del linfocito T. Esta enzima es necesaria para activar al factor de transcripción NFAT (del inglés nuclear factor of activated Tcells, «factor nuclear de los linfocitos T activados»), el cual, al bloquear su actividad, inhibe la trans­ cripción de genes de citocinas en los linfocitos T. La comercialización de la ciclosporina como fármaco útil clínicamente abrió una nueva era en la medicina del trasplante y ha hecho posibles los trasplantes de cora­ zón, hígado y pulmón. Otro fármaco muy utilizado es la rapamicina, que inhibe una cinasa llamada mTOR (del inglés mammalian target of rapamycin, «diana de rapamicina en células de mamífero»), necesaria para que se produzcan las respuestas del linfocito T a fac­ tores de crecimiento basados en citocinas. Muchos otros fármacos inmunodepresores se utilizan en la actualidad como complementos o en lugar de los inhi­ bidores de la caldneurina y de mTOR (v. fig. 10-10). Todos estos fármacos inmunodepresores presentan el inconveniente de que dan lugar a inmunodepresión inespecífica (es dedr, inhiben respuestas a algo más que el injerto). Por tanto, los pacientes que reciben estos fármacos como parte de su régimen posterior al trasplante se hacen susceptibles a las infecdones, en particular a las provocadas por microbios intracelula­ res, y muestran una mayor inddenda de cáncer, espe­ cialmente de tumores causados por virus oncógenos. El emparejamiento de los alelos del HLA entre el donante y el receptor mediante tipificación tisular desempeñó un papel importante en la minimización del rechazo del injerto antes de que la ciclosporina estuviera disponible para su uso clínico. Aunque el emparejamiento del CPH es crucial para el éxito del trasplante de algunos tipos de tejidos (p. ej., injertos alógenos de médula ósea) y mejora la supervivencia de otros tipos de injertos de órganos (p. ej., aloinjertos renales), la inmunodepresión moderna es tan

202 Capítulo 10 - Respuestas inmunitarias contra tumores y trasplantes

Fármaco

Mecanismo de acción

Ciclosporina y tacrolimús

Bloquean la producción de citocinas del linfocito T mediante la inhibición de la fosfatasa calcineurina y, por tanto, la activación del factor de transcripción NFAT

Micofenolato mofetilo

Bloquea la proliferación del linfocito al inhibir la síntesis del nucleótido guanina en los linfocitos

Rapamicina

Bloquea la proliferación del linfocito al inhibir la señales de mTOR e IL-2

Corticoesteroides

Reducen la inflamación mediante efectos en múltiples tipos celulares

Globulina antitimocítica

Se une a los linfocitos T y los elimina al promocionar su fagocitosis o la lisis mediada del complemento (usado en el rechazo agudo)

Anticuerpo contra el receptor para la IL-2 (CD25)

Inhibe la proliferación de linfocitos T al bloquear la unión de la IL-2; también puede opsonlzar y ayudar a eliminar linfocitos T activados que expresan el IL-2R

CTLA4-lg (belatacept)

Inhibe la activación del linfocito T al bloquear la unión del coestimulador B7 al CD28 del linfocito T

Anti-CD52 (alemtuzumab)

Elimina los linfocitos mediante una lisis mediada por el complemento

FIGURA 10-10 Tratamientos del rechazo del injerto. En la tabla se enumeran los fármacos usados para tratar el rechazo de injertos de órganos y sus mecanismos de acción. Como la ciclosporina, el tacrolimús (FK506) es un inhibidor de la calcineurina, pero no se utiliza tan ampliamen­ te. CTLA4-lg, proteína asociada al linfocitoT citotóxico 4-inmunoglobulina (proteína de fusión); IL, interleucina; mTOR, diana de rapamicina en células de mamífero; NFAT, factor nuclear de linfocitosT activados.

eficaz que no se considera que el emparejamiento del HLA sea necesario en muchos tipos de trasplantes de órganos (p. ej., de corazón), especialmente porque el número de donantes es limitado y el receptor a menudo está demasiado grave como para esperar un órgano bien emparejado. El objetivo a largo plazo de los inmunólogos del trasplante es inducir la tolerancia inmunitaria es­

pecíficamente a los aloantígenos del injerto. Si se consigue esto, será posible aceptar el injerto sin abo­ lir otras respuestas inmunitarias en el huésped. Se están realizando intentos experimentales y clínicos de inducir la tolerancia específica al injerto. Un problema importante que supone el trasplante es la escasez de órganos donantes. El xenotrasplante es una posible solución al mismo. Los estudios experimentales muestran que el rechazo hiperagudo es una causa frecuente de pérdida del xenotrasplante. Las razones de la elevada incidencia de rechazo hiperagudo de xenoinjertos son que los sujetos a menudo tienen anticuerpos que reaccionan con cé­ lulas de otras especies y que células del xenoinjerto carecen de proteínas reguladoras que inhiban la ac­ tivación del complemento en el ser humano. Estos anticuerpos, similares a los dirigidos contra antíge­ nos del grupo sanguíneo, se denominan anticuerpos naturales porque su producción no requiere la ex­ posición previa a los xenoantígenos. Se cree que es­ tos anticuerpos se producen contra bacterias que normalmente se localizan en el intestino y que tie­ nen reactividad cruzada con las células de otras es­ pecies. En los xenoinjertos también puede producirse rechazo agudo, como en el caso de los aloinjertos. Se están intentando modificar los tejidos xenógenos mediante técnicas genéticas para reducir su rechazo por receptores pertenecientes a otras especies. Trasplante de células sanguíneas y células troncales hematopoyéticas

El trasplante de células sanguíneas, llamado trans­ fusión, es la forma más antigua de trasplante en la medicina clínica. El principal obstáculo que existe a la hora de realizar la transfusión es la presencia de antígenos extraños del grupo sanguíneo, cuyos prototipos sonlos antígenos ABO (fig. 10-11). Estos antígenos se expresan en los eritrocitos sanguíneos, las células endoteliales y otros muchos tipos celu­ lares. Los antígenos ABO son hidratos de carbono situados en las glucoproteínas o glucoesfingolípidos de la membrana; contienen un núcleo glucano que puede tener un azúcar terminal adicional. Los an­ tígenos del grupo sanguíneo A y B tienen azúcares terminales diferentes (iV-acetilgalactosamina y ga­ lactosa, respectivamente); los sujetos AB expresan los dos azúcares terminales en diferentes moléculas de glucolípidos, y aquellos con el grupo sanguíneo O expresan el glucano central pero ninguno de los azúcares terminales. Los individuos que expresan un antígeno de grupo sanguíneo toleran ese antígeno pero tienen anticuerpos contra el otro; los sujetos con el grupo O producen anticuerpos anti-A y anti-B. Estos anticuerpos se producen contra antígenos que ex­ presan microbios intestinales y que tienen reactividad

Capítulo 10-Respuestas inmunitarias contra tumores y trasplantes

203

A/-acetilgalactosamina

O O

/V-acetilglucosamina

Fucosa Galactosa

Grupo A Tipo de eritrocito

Tipo A

Antígenos presentes

Antígeno A

Anticuerpos Anti-B

Grupo B

Antígeno B

O

Grupo AB

Grupo O

Tipo AB

Tipo O

Antígenos A y B

Ninguno

oo

O Anti-A

Ninguno

Anti-A y anti-B

presentes xr

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

FIGURA 10-11 Antígenos ABO del grupo sanguíneo. A. Estructura química de antígenos ABO. B. En la tabla se muestran los antígenos y los anticuerpos presentes en las personas con los grupos sanguíneos principales ABO.

cruzada con los antígenos ABO del grupo sanguí­ neo. Los anticuerpos preformados reaccionan contra las células sanguíneas transfundidas que expresan los antígenos diana y el resultado puede ser una reacción transfusional grave. Este problema se evita emparejando los donantes y los receptores de sangre, una práctica estándar en medicina. Como los antígenos del grupo sanguíneo son azúcares, no desencadenan respuestas de linfocitos T. Antígenos del grupo sanguíneo diferentes a los antígenos ABO también participan en las reacciones transfusionales y suelen ser de menor gravedad. Un ejemplo im­ portante es el antígeno Rh, que es una proteína de membrana del eritrocito que puede ser la diana de anticuerpos maternos que pueden atacar al feto en desarrollo cuando este expresa el Rh. paterno y la madre carece de esta proteína.

El

trasplante

de

célula

troncal hematopo-

se utiliza cada vez más para corregir defectos hematopoyéticos, para restaurar las células de la médula ósea dañadas por irradiación y quimiote­ rapia para el cáncer, y para tratar las leucemias. Células de la médula ósea o, más a menudo, células troncales hematopoyéticas movilizadas de la sangre del donante son inyectadas en la circulación de un receptor y se alojan en la médula. El trasplante de células troncales hematopoyéticas presenta muchos problemas especiales. Antes de realizarlo, hay que destruir parte de la médula ósea del receptor para dejar un espacio que reciba a las células troncales trasplantadas, y esta eliminación de la médula del receptor causa, inevitablemente, una deficiencia de células sanguíneas, incluidas células inmunitarias. El sistema inmunitario reacciona con fuerza contra las yética

204 Capítulo 10- Respuestas inmunitarias contra tumores y trasplantes

células troncales hematopoyéticas alógenas, de modo que, para que el trasplante resulte exitoso, es preciso realizar un emparejamiento cuidadoso del HLA entre el donante y el receptor. Si se trasplantan linfocitos T maduros alógenos con las células troncales, los mismos pueden atacar los tejidos del receptor, lo que da lugar a una reacción clínica grave conocida como enfermedad de injerto contra huésped. Dado que siempre se empareja el HLA en estos tras­ plantes, esta reacción probablemente se dirija contra antígenos de histocompatibilidad secundarios. La misma reacción se ha empleado para matar células leucémicas, y actualmente el trasplante de célula troncal hematopoyética con frecuencia se utiliza para tratar leucemias resistentes a la quimioterapia. Los linfocitos NK del inoculo medular también pueden contribuir a la destrucción de las células leucémicas. Aunque el injerto tenga éxito, los receptores a menudo presentan una inmunodeficiencia grave hasta que se reconstituye su sistema inmunitario. A pesar de estos problemas, el trasplante de célula troncal hematopoyética es un tratamiento satis­ factorio para una amplia variedad de enfermeda­ des que afectan a los sistemas hematopoyético y linfocítico. Tolerancia materna de los tejidos fetales

Durante el embarazo, el feto expresa aloantígenos codificados por genes heredados del padre, pero el feto no resulta rechazado mediante mecanismos inmunitarios maternos. Ha habido un gran interés en intentar entender los mecanismos responsables de la aceptación inmunitaria del feto, así como por qué pueden fallar y dar lugar al fracaso del embara­ zo. Está claro que las características anatómicas del trofoblasto y de la placenta desempeñan un papel clave en la tolerancia del feto, porque los animales en estado de gestación que no reaccionan contra los antígenos del CPH paternos en el feto rechazan con facilidad los tejidos paternos colocados en otros lugares. La placenta puede ser un tejido que no per­ mita a los linfocitos T entrar en el feto o que suprima activamente las respuestas inmunitarias mediante la acción de abundantes linfocitos T reguladores o moléculas inmunodepresoras. El trofoblasto materno expresa, por un lado, bajas cantidades de moléculas tradicionales de la clase I del CPH, lo que puede impedir las respuestas inmunitarias mediadas por el linfocito T CD8+, y, por otro, moléculas atípicas únicas de la clase I del CPH, que probablemente im­ pidan el reconocimiento y el ataque de los linfocitos NK. Todos estos mecanismos se han demostrado en animales experimentales, pero sigue sin saberse cuál de ellos está implicado en la tolerancia materna del feto en el ser humano.

RESUMEN

* Una función fisiológica del sistema inmuni­ tario es erradicar los tumores e impedir su crecimiento. * Los antígenos tumorales pueden ser produc­ tos de oncogenes o de genes supresores de tumores, proteínas celulares mutadas que no contribuyen al fenotipo maligno, moléculas con una estructura normal que se expresan en exceso o que lo hacen de forma anómala, o productos de virus oncógenos. * El rechazo del tumor está mediado por linfo­ citos T citotóxicos (LTC) que reconocen pép­ tidos derivados de los antígenos tumorales. La inducción de las respuestas de LTC contra an­ tígenos tumorales a menudo implica la inges­ tión de células tumorales o de sus antígenos por células dendríticas y la presentación de los antígenos a los linfocitos T. * Los tumores pueden evadir las respuestas inmunitarias perdiendo la expresión de sus antígenos, dejando de expresar moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) o moléculas implicadas en el proce­ samiento del antígeno, expresando ligandos para receptores inhibidores del linfocito T, e induciendo linfocitos T reguladores o la secre­ ción de citocinas que supriman las respuestas inmunitarias. * La inmunoterapia para el cáncer pretende potenciar la inmunidad antitumoral propor­ cionando de forma pasiva efectores inmunita­ rios a los pacientes o mediante la potenciación activa de los propios efectores del huésped. Los métodos de potenciación activa son la vacunación con antígenos tumorales o con células dendríticas pulsadas con antígenos tumorales y el tratamiento de los pacientes con cáncer con anticuerpos que bloqueen los receptores inhibidores del linfocito T. * Los trasplantes tisulares son rechazados por el sistema inmunitario y las principales dianas antigénicas del rechazo son las moléculas del CPH. * Los antígenos de los aloinjertos que reconocen los linfocitos T son moléculas alógenas del CPH que se parecen a las propias del CPH cargadas con péptidos, que son reconocidas por los linfocitos T gracias a un proceso de se­ lección. Los antígenos de injertos se presentan directamente al receptor de los linfocitos T o son captados por las células presentadoras de antígenos (CPA) del huésped y presentados por ellas.

Capítulo 10 - Respuestas inmunitarias contra tumores y trasplantes

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

* Los injertos pueden ser rechazados a través de diferentes mecanismos. El rechazo hiperagu­ do está mediado por anticuerpos preformados contra antígenos del grupo sanguíneo o molé­ culas del antígeno leucocítico humano (HLA), que producen lesión endotelial y trombosis en los vasos sanguíneos del injerto. El rechazo agudo está mediado por los linfocitos T, que dañan las células del injerto y del endotelio, y por los anticuerpos que se unen al endotelio. El rechazo crónico se debe a linfocitos T que producen citocinas que estimulan el creci­ miento tanto de las células del músculo liso vascular como de los fibroblastos tisulares. * El tratamiento del rechazo del injerto pretende suprimir las respuestas del linfocito T y la in­ flamación. La piedra angular del tratamiento han sido los fármacos inmunodepresores, in­ cluidos los corticoesteroides y la ciclosporina; actualmente, se utilizan clínicamente otros muchos fármacos. * Los trasplantes de célula troncal hematopoyética desencadenan fuertes reacciones de rechazo, conllevan un riesgo de enfermedad de injerto contra huésped y a menudo llevan a una inmunodeficiencia temporal en los receptores. » El feto de los mamíferos expresa antígenos de origen paterno que son alógenos para la madre gestante, pero no se rechaza al feto de­ bido a varios mecanismos inmunodepresores locales intrínsecos de la placenta.

205

PREGUNTAS DE REPASO

¿Cuáles son los principales tipos de antígenos tumorales contra los que reacciona el sistema inmunitario? 2. ¿Cuál es la prueba de que el rechazo del tumor es un fenómeno inmunitario? 3. ¿Cómo reconocen los linfocitos T CD8+ vírgenes a los antígenos tumorales y cómo se activan para diferenciarse en LTC efectores? 4. ¿Cuáles son algunos de los mecanismos por los que los tumores pueden evadir la respuesta in­ munitaria? 5. ¿Cuáles son algunas estrategias para potenciar las respuestas inmunitarias del huésped contra antígenos tumorales? 6. ¿Por qué los linfocitos T normales, que reconocen antígenos peptídicos extraños unidos a moléculas propias del CPH, reaccionan tan fuerte contra las moléculas alógenas del CPH de un injerto? 7. ¿Cuáles son los principales mecanismos del re­ chazo de aloinjertos? 8. ¿Cómo se reduce la probabilidad de rechazo del injerto en el trasplante clínico? 9. ¿Cuáles son los problemas asociados al trasplante de células de la médula ósea? 1.

Capítulo 10 - Respuestas inmunitarias contra tumores y trasplantes

205.e1

Respuestas a las preguntas de repaso

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

CAPÍTUL010

1. Los tumores expresan muchas proteínas mutadas que pueden parecer extrañas al sistema inmu­ nitario e inducir respuestas inmunitarias. Los tumores pueden expresar en exceso o de forma inadecuada antígenos que normalmente solo se expresan en bajas cantidades en los tejidos nor­ males o únicamente durante el desarrollo y, por tanto, no inducen tolerancia. Algunos tumores causados por virus oncógenos pueden expresar antígenos víricos que inducen respuestas inmu­ nitarias. 2. Algunos tumores son más frecuentes en hués­ pedes inmunodeprimidos que en personas con sistemas inmunitarios normales. La presencia de abundantes linfocitos T en algunos tumores o alrededor de ellos es un factor de buen pronós­ tico. En animales de experimentación, el rechazo inmunitario de los tumores puede demostrarse trasplantando células tumorales en animales que previamente han sido inmunizados con las células tumorales o a los que se transfieren lin­ focitos T procedentes de los animales portadores del tumor. 3. Los linfocitos T CD8+ vírgenes reconocen antíge­ nos tumorales de la misma forma que identifican antígenos microbianos, por la unión de los recep­ tores del linfocito T (TCR) a péptidos derivados del tumor mostrados en moléculas de la clase I del CPH de las células dendríticas. Estos significa que estas deben interiorizar las células tumorales (o sus productos) y procesar las proteínas tumorales interiorizadas por la vía de la clase I del CPH, lo que implica la degradación del proteosoma de las proteínas en péptidos. Como el proteoso­ ma está en el citoplasma, las células dendríticas deben ser capaces de transportar las proteínas tumorales ingeridas al citosol. La presentación de péptidos derivados de proteínas interiorizadas en las moléculas de la clase I del CPH se denomina presentación cruzada. La célula dendrítica no solo muestra los antígenos peptídicos derivados del tumor a los linfocitos T CD8+ vírgenes sino también coestimuladores. La combinación de

4.

5.

6.

7.

antígeno y coestimuladores activa la expansión clonal y la diferenciación de los linfocitos T CD8+ vírgenes en linfocitos T citotóxicos efectores. Los mecanismos de evasión tumorales son la me­ nor expresión de moléculas del CPH para evitar el reconocimiento por el linfocito T de los antígenos tumorales; la pérdida de antígenos tumorales por mutación; la secreción de citocinas inmunodepresoras (p. ej., TGF-|3); la presentación de antígenos tumorales en formas que conduzcan a la unión de receptores inhibidores a sus ligandos en los linfocitos T (p. ej., CTLA-4, PD-1), y el enmas­ caramiento de antígenos de la superficie celular por moléculas del glucocáliz. Los tumores tam­ bién pueden potenciar otras células supresoras de respuestas inmunitarias, como los linfocitos T reguladores. Las respuestas inmunitarias del huésped con­ tra los antígenos tumorales pueden potenciarse inmunizando al individuo con células dendríticas pulsadas con antígenos tumorales; tratando al paciente portador del tumor con fármacos como anti-CTLA-4 o anti-PD-1, que bloquean los re­ ceptores inhibidores del linfocito T; transfiriendo linfocitos T específicos contra el tumor, o tratando de forma sistemática al huésped con citocinas que simulan respuestas inmunitarias, como la IL-2 o los interferones de tipo I. Las moléculas alógenas del CPH con cualquier péptido unido tienen mayores probabilidades de parecerse al CPH propio más un péptido extraño y, por tanto, los linfocitos T normales pueden reaccionar de forma cruzada con las moléculas alógenas. Hay miles de copias de moléculas alóge­ nas del CPH en cada célula del injerto y muestran muchos péptidos diferentes del donante. Muchos de estos complejos péptido-CPH pueden ser reco­ nocidos por uno de los muchos miles de clones de linfocitos T del receptor de un injerto. Los sujetos desarrollan tolerancia a los antígenos propios, pero no toleran los antígenos extraños de un injerto. Los aloinjertos pueden ser rechazados por an­ ticuerpos contra CPH alógenos u otros antíge­ nos de histocompatibilidad secundarios. Si los

205.e2 Capítulo 10 - Respuestas inmunitarias contra tumores y trasplantes

anticuerpos están preformados en el receptor como resultado de un embarazo previo, trans­ fusiones o trasplantes, pueden unirse a células endoteliales del injerto y causar el rechazo hi­ peragudo. Si los anticuerpos se forman como resultado de la exposición del aloinjerto tras el trasplante, pueden contribuir al rechazo hu­ moral agudo. Los aloinjertos también pueden ser atacados por linfocitos T alorreactivos que se activen después del trasplante. Los linfocitos T CD8+ citotóxicos reconocerán las moléculas alógenas de la clase I del CPH en las células del injerto y matarán directamente a esas células. Los linfocitos T CD4+ identificarán las moléculas alógenas de la clase II del CPH e iniciarán res­ puestas inflamatorias que dañarán a las células del injerto. Estas respuestas del linfocito T con­ tribuyen al rechazo celular agudo. En el rechazo crónico, los linfocitos T alorreactivos pueden inducir una inflamación que promueva la en­ fermedad vascular del injerto, lo que, finalmen­ te, conduzca al fracaso del injerto debido a un aporte de sangre inadecuado.

8. A los pacientes que necesitan un trasplante se les puede hacer un estudio de cribado para detectar la presencia de anticuerpos séricos que reaccionen con diferentes moléculas del CPH. No se usa­ rán los donantes con moléculas del CPH que sean reconocidas por los anticuerpos del paciente. En los receptores pueden estudiarse los alelos del HLA que tienen, y se elegirán los órganos con los alelos más parecidos. Esto es muy importante para el trasplante de médula ósea. El rechazo se evita, sobre todo, tratando al receptor con fármacos inmunodepresores, como los inhibidores de la calcineurina (p. ej., ciclosporina, tacrolimús), los inhibidores de mTOR (p. ej., rapamicina), los an­ ticuerpos contra el linfocito T, los corticoesteroides y los antimetabolitos (micofenolato mofetilo). 9. Los linfocitos T trasplantados con las células medulares pueden responder a moléculas de histocompatibilidad secundarias en el receptor y provocar una enfermedad del injerto contra huésped. Los receptores a menudo también son inmunodeficientes hasta que sus sistemas inmu­ nitarios se reconstituyen.

11

C A P I T U L O

Hipersensibilidad Trastornos causados por respuestas inmunitarias

TIPOS DE REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD 207 HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA 209 Activación de los linfocitos TN2 y producción de anticuerpos IgE 209 Activación de los mastocitos y secreción de mediadores 211 Síndromes clínicos y tratamiento 213 ENFERMEDADES CAUSADAS POR ANTICUERPOS Y POR COMPLEJOS ANTÍGENO-ANTICUERPO 215 Etiología de las enfermedades mediadas por anticuerpos 215 Mecanismos de lesión tisular y enfermedades 216 Síndromes clínicos y tratamiento 216 ENFERMEDADES CAUSADAS POR LINFOCITOS T 218 Etiología de las enfermedades mediadas por el linfocito T 218 Mecanismos de lesión tisular 219 Síndromes clínicos y tratamiento 221 RESUMEN 221

A lo largo de este libro se ha puesto de relieve la idea de que el sistema inmunitario es necesario para de­ fender al huésped contra las infecciones. Sin embar­ go, las respuestas inmunitarias son, por sí mismas, capaces de causar lesiones tisulares y enfermedades. Las reacciones inmunitarias lesivas o patológicas se denominan reacciones de hipersensibilidad. Una respuesta inmunitaria a un antígeno puede dar lugar a una sensibilidad ante la provocación con ese antígeno y, por tanto, la hipersensibilidad es un reflejo de unas respuestas inmunitarias excesivas o anómalas. Las reacciones de hipersensibilidad pueden ocurrir en dos situaciones. En primer lugar, las respuestas a antígenos © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

extraños (microbios y antígenos ambientales no infec­ ciosos) pueden estar mal reguladas o descontroladas, lo que provoca una lesión tisular. En segundo lugar, las respuestas inmunitarias pueden dirigirse contra antígenos propios (autógenos), como resultado de un fallo en la tolerancia a lo propio (v. capítulo 9). Las respuestas contra los antígenos propios se denominan autoinmunidad, y los trastornos causados por tales respuestas, enfermedades autoinmunitarias. En este capítulo, se describen las importantes características de las reacciones de hipersensibilidad y las enfermedades resultantes, y se centra en su patogenia. Sus características clínicas y anatomopatológicas se exponen solo brevemente y pueden encon­ trarse en otros textos de medicina. Se abordan las siguientes cuestiones: • ¿Cuáles son los mecanismos de los diferentes tipos de reacciones de hipersensibilidad? • ¿Cuáles son las principales características clínicas y anatomopatológicas de las enfermedades causadas por estas reacciones y qué principios subyacen a su tratamiento? TIPOS DE REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD Las reacciones de hipersensibilidad se clasi­ fican en función del principal mecanismo in­ munitario responsable de la lesión tisular y de la enfermedad (fig. 11-1). Nosotros preferimos las

designaciones más descriptivas e informativas que los términos numéricos, de modo que usaremos las primeras a lo largo del capítulo. La hipersensibilidad inmediata, o hipersensibilidad de tipo I, es un tipo

207

208 Capítulo 11 - Hipersensibilidad

Tipo de hipersensibilidad

Mecanismos inmunitarios patológicos

Mecanismos de lesión tisular y enfermedad

Hipersensibilidad inmediata (tipo I)

Linfocitos Th2, anticuerpos IgE, mastocitos y eosinófilos

Mediadores derivados del mastocito (aminas vasoactivas, mediadores lipídicos, citocinas)

Mastocito.

Alérgeno

Inflamación mediada por citocinas (eosinófilos, neutrófilos)

Mediadores

Enfermedades mediadas por anticuerpos (tipo II)

Anticuerpos IgG e IgM contra antígenos de la superficie celular o la matriz extracelular Célula inflamatoria^ Receptor para

Anticuerpo

Enfermedades mediadas por inmunocomplejos (tipo III)

Complemento

„JWr

Reclutamiento mediado por complemento y receptor, y activación de leucocitos (neutrófilos, macrófagos) Opsonización y fagocitosis de células Anomalías de la función celular; p. ej., señales del receptor hormonal

■CjÚ

Inmunocomplejos de antígenos circulantes y anticuerpos IgM o IgG depositados en la membrana basal vascular

Pared del vaso sanguíneo

Reclutamiento y activación de leucocitos mediados por el complemento y el receptor para el dominio Fe

Neutrófilos

T:Complejos antígeno-anticuerpo

Enfermedades mediadas por el linfocito T (tipo IV)

1. Linfocitos T CD4+ (inflamación mediada por citocinas) 2. LTC CD8+ (citólisis mediada por linfocitos T) Macrófago Linfocito CD8+

'T t Í

T

g*

O q'' OoO

1. Activación del macrófago, inflamación mediada por citocinas 2. Lisis directa de célula diana, inflamación mediada por citocinas

i Linfocito ' T CD4+

Citocinas

FIGURA 11-1 Tipos de reacciones de hipersensibilidad. En los cuatro principales tipos de reacciones de hipersensibilidad, diferentes mecanismos inmunitarios efectores producen lesión tisular y enfermedad. Ig, inmunoglobulina; LTC, linfocitosT citotóxicos.

Capítulo 11 - Hipersensibilidad

de reacción patológica causada por la liberación de mediadores de los mastocitos. Esta reacción suelen desencadenarla la producción de anticuerpos inmu­ noglobulina E (IgE) contra antígenos ambientales y la unión de la IgE a los mastocitos en diversos tejidos. Otros anticuerpos diferentes a la IgE pueden causar enfermedades de dos formas. Los anticuerpos diri­ gidos contra antígenos celulares o tisulares pueden dañar estas células o tejidos o alterar su función. Se dice que estas enfermedades están mediadas por anticuerpos y representan una hipersensibilidad de tipo II. A veces, los anticuerpos contra antígenos solubles pueden formar complejos con los antígenos, y los inmunocomplejos, depositarse en los vasos sanguíneos de varios tejidos y producir inflamación y lesión tisular. Tales trastornos se denominan en­ fermedades por inmunocomplejos y representan la hipersensibilidad de tipo III. Finalmente, algunas enfermedades se deben a reacciones de los linfocitos T, a menudo contra antígenos propios en los tejidos. Estas entidades mediadas por el linfocito T represen­ tan la hipersensibilidad de tipo IV. Esta clasificación es útil porque distingue los me­ canismos de la lesión inmunitaria. Sin embargo, en muchas enfermedades inmunitarias que afectan al ser humano, el daño puede deberse a una combi­ nación de reacciones mediadas por anticuerpos y por linfocitos T, de modo que a menudo es difícil clasificarlas claramente en un solo tipo de hiper­ sensibilidad. HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

La hipersensibilidad inmediata es una reacción mediada por anticuerpos IgE y mastocitos con­ tra ciertos antígenos que produce una fuga vas­ cular rápida y secreciones mucosas, a menudo seguidas de inflamación. Las reacciones de hiper­

sensibilidad inmediata mediadas por la IgE también se conocen como alergia, o atopia, y los sujetos con una fuerte tendencia a padecerlas se denominan atópicos. Tales reacciones pueden afectar a varios tejidos y tener una gravedad variable en diferentes sujetos. Los tipos comunes de estas reacciones son la fiebre del heno, la alergia a los alimentos, el asma bronquial y la anafilaxia. Las alergias son los tras­ tornos más frecuentes del sistema inmunitario; se calcula que afectan a alrededor del 20% de las perso­ nas y su incidencia ha aumentado en las sociedades industrializadas. La secuencia de episodios en el desarrollo de las reacciones de hipersensibilidad inmediata comienza con la activación de los linfocitos Th2 y la producción de anticuerpos IgE en respuesta a un antígeno, y la unión de la IgE

209

a receptores para el dominio Fe situados en los mastocitos, a las que siguen la exposición posterior al antígeno, el entrecruzamiento de la IgE unida por el antígeno y la liberación de mediadores delmastocito (fig. 11-2). Algunos

mediadores del mastocito producen un incremento rápido de la permeabilidad vascular y una contrac­ ción del músculo liso, lo que provoca muchos de los síntomas de estas reacciones (fig. 11-3). Esta reacción vascular y del músculo liso puede produ­ cirse a los pocos minutos de reintroducir el antígeno en un sujeto previamente sensibilizado, de ahí el nombre de hipersensibilidad inmediata. Otros mediadores del mastocito son citocinas que reclutan neutrófilos y eosinófilos en la zona de la reacción al cabo de varias horas. Este componente inflama­ torio se denomina reacción de fase tardía y es responsable, sobre todo, de la lesión tisular que se produce con los brotes repetidos de hipersensibilidad inmediata. Tras exponer estos aspectos generales, procede­ mos a describir los pasos de las reacciones de hiper­ sensibilidad inmediata. Activación de los linfocitos TN2 y producción de anticuerpos IgE En los sujetos con tendencia a presentar aler­ gias, la exposición a algunos antígenos da lu­ gar a la activación de los linfocitos TH2 y a la producción de anticuerpos IgE (v. fig. 11-2). La

mayoría de los individuos no montan respuestas Th2 fuertes frente a antígenos extraños. Por razones desconocidas, cuando algunos sujetos se encuentran con ciertos antígenos, como proteínas del polen, algunos alimentos, venenos de insectos o epitelios de animales, o si son tratados con ciertos fármacos, como la penicilina, se produce en ellos una respues­ ta Th2 fuerte. La hipersensibilidad inmediata surge como consecuencia de la activación de los linfocitos Th2 en respuesta a antígenos proteínicos o sustancias químicas que se unen a proteínas. Los antígenos que desencadenan las reacciones de hipersensibilidad inmediata (alérgicas) a menudo se denominan alér­ genos. Cualquier sujeto atópico puede ser alérgico a uno o más de estos antígenos. Se desconoce por qué un pequeño subgrupo de antígenos ambientales frecuentes desencadena reacciones mediadas por Th2 y la producción de IgE, así como qué características de estos antígenos son responsables de su compor­ tamiento como alérgenos. Dos de las citocinas secretadas por los linfocitos Th2, la interleucina 4 (IL-4) y la IL-13, estimulan a los linfocitos B específicos contra antígenos ex­ traños para que evolucionen a células plasmáticas productoras de IgE. Por tanto, los sujetos atópicos

210 Capítulo 11 - Hipersensibilidad

Primera exposición al alérgeno

Alérgeno

i_______________

i---------------------------------Activación por el antígeno de linfocitos Th2 y estimulación del cambio de clase a la IgE en los linfocitos B

■ i---------------------------------Producción de IgE Célula plasmática secretora de IgE

Unión de IgE a FceRI en los mastocitos

Mastocito

Exposición repetida al alérgeno

Activación del mastocito: liberación de mediadores Mediadores

Aminas vasoactivas, mediadores lipidíeos

Citocinas

V Reacción de hipersensibilidad inmediata (minutos después de la exposición repetida al alérgeno)

Reacción de fase tardía (6-24 h después de la exposición repetida al alérgeno)

FIGURA 11-2 Secuencia de episodios en la hipersensibilidad inmediata. Las reacciones de hipersensibilidad inmediata empiezan con la introducción de un alérgeno, que estimula las reacciones TH2 y la producción de inmunoglobulina E (IgE). Esta se une a receptores para el dominio Fe (FceRI) situados en los mastocitos y la exposición posterior al alérgeno activa los mastocitos para que secreten los mediadores que son responsables de las reacciones patológicas de la hipersensibilidad inmediata.

Capítulo 11 - Hipersensibilidad

211

A

(D CO 'o £

/

Congestion % i vascular.

£ 03 si 0 14 Horas después de la exposición al alérgeno

8 12 16

í>

20

FIGURA 11-3 Hipersensibilidad inmediata. A. Cinética de las reacciones inmediata y de fase tardía. La reacción inmediata vascular y del músculo liso frente al alérgeno se produce en los minutos siguientes a la provocación (exposición al alérgeno en sujeto previamente sensibilizado), y la reacción de fase tardía, de 2 a 24 h después. B. Las características de la reacción inmediata son la vasodilatación, la congestión y el edema. C. La reacción de fase tardía se caracteriza por un infiltrado inflamatorio rico en eosinófilos, neutrófilos y linfocitosT. (Microfotografías, por cortesía del Dr. Daniel Friend, Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston.)

producen grandes cantidades de anticuerpos IgE en respuesta a antígenos que no desencadenan respuestas IgE en otras personas. En la tendencia al desarrollo TH2, en la producción de IgE y en la hipersensibilidad inmediata se observa una fuerte base génica; el principal riesgo conocido para sufrir alergia es el antecedente familiar de enfermedades atópicas. Parece que una gran cantidad de genes diversos contribuyen, pero los mecanismos por los mismos influyen en el desarrollo de la alergia no se comprenden completamente. Activación de los mastocitos y secreción de mediadores

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

El anticuerpo IgE producido en respuesta a un alérgeno se une a receptores de afinidad alta para el dominio Fe, específicos contra la cadena pesada e y expresados en los mastocitos

(v. fig. 11-2). De este modo, en un sujeto atópico, los mastocitos están cubiertos de anticuerpos IgE es­ pecíficos contra los antígenos a los que es alérgico el sujeto. Este proceso por el que los mastocitos resul­ tan cubiertos con IgE se denomina sensibilización, porque la cubierta de IgE específica contra un antí­ geno hace a los mastocitos sensibles a la activación por el encuentro posterior con ese antígeno. En los sujetos normales, por el contrario, los mastocitos pueden portar moléculas de IgE con muchas especi­ ficidades diferentes, dado que un elevado número de antígenos pueden desencadenar pequeñas res­ puestas IgE, y la cantidad de IgE específica contra cualquier antígeno no es suficiente como para causar reacciones de hipersensibilidad inmediata tras la exposición a ese antígeno. Los mastocitos están en todos los tejidos conjuntivos, especialmente debajo

de los epitelios, y suelen localizarse junto a los vasos sanguíneos. Los mastocitos corporales que resultan activados por el entrecruzamiento de IgE específica contra el alérgeno dependen de la vía de entrada del alérgeno. Por ejemplo, los alérgenos inhalados activan a los mastocitos de los tejidos submucosos del bronquio, y los ingeridos, a los mastocitos de la pared del intestino. El receptor de afinidad alta para la IgE, FceRI, consta de tres cadenas polipeptídicas, una de las cuales se une a la porción Fe de la cadena pesada e con mucha fuerza, con una Kd de aproximadamente 10-11 M. (La concentración de IgE en el plasma es aproximadamente de 10-9 M, de modo que, incluso en sujetos normales, los mastocitos están siempre cubiertos de IgE unida al FceRI.) Las otras dos ca­ denas del receptor son proteínas productoras de señales. El mismo FceRI también se encuentra en los basófilos, que son células circulantes con mu­ chas de las características de los mastocitos, si bien su implicación en la hipersensibilidad inmediata no se ha establecido tan bien como en el caso de los mastocitos. Cuando los mastocitos sensibilizados con la IgE se exponen al alérgeno, las células se activan y secretan sus mediadores (fig. 11-4).

La activación del mastocito se debe a la unión del alérgeno a dos o más anticuerpos IgE sobre la cé­ lula. Cuando esto sucede, las moléculas de FceRI portadoras de IgE se entrecruzan y producen señales bioquímicas a partir de las cadenas transductoras de señales del FceRI. Las señales llevan a tres tipos de respuestas en el mastocito: la liberación rápida del contenido del gránulo (desgranulación), la síntesis y secreción de mediadores lipídicos, y la síntesis y secreción de citocinas.

212 Capítulo 11 - Hipersensibilidad

Alérgeno

/^V í f:

•MWMMHMCM

Cadenas productoras de señales de FceRI

IM99MfHMf909W

Gránulo con mediadores preformados

Vías de transmisión de señales

I Modificación enzimática del ácido araquidónico

Activación de la transcripción de genes de citocinas

^

O Citocinas

\\ Mediadores

0€>

^ lipidíeos

MMW l Hk (

Secreción

Secreción V

V '

Aminas Proteasas1 vasoactivas n

$"

1

Prostaglandinas // I purntripn

ir

o° Citocinas;1

^

TMC

'¡y

Dilatación Daño Dilatación Contracción Inflamación vascular, tisular vascular del músculo(reclutamiento liso contracción de leucocitos) del músculo liso FIGURA 11-4 Producción y acciones de los mediadores del mastocito. El entrecruzamiento de inmunoglobulinas E (IgE) en un mastocito por un alérgeno estimula la fosforilación de estructuras de activación del receptor inmunitario basadas en tirosinas (ITAM) en las cadenas productoras de señales del receptor para el dominio Fe de la IgE (FceRI), que, después, inician múltiples vías de transmisión de señales. Estas vías estimulan la liberación del contenido del gránulo del mastocito (aminas, proteasas), la síntesis de metabolitos del ácido araquidónico (prostaglandinas, leucotrienos) y la síntesis de varias citocinas. TNF, factor de necrosis tumoral.

Capítulo 11 - Hipersensibilidad

Los mediadores más importantes produci­ dos por los mastocitos son aminas vasoactivas y proteasas almacenadas y liberadas de los grá­ nulos, y productos del metabolismo del ácido araquidónico y citocinas recién producidos y secretados (v. fig. 11-4). Estos mediadores tienen

diferentes acciones. La principal amina, la histamina, produce la dilatación de los vasos sanguíneos peque­ ños, aumenta la permeabilidad vascular y estimula la contracción de los músculos lisos de forma temporal. Las proteasas pueden dañar los tejidos locales. Los metabolitos del ácido araquidónico son las prostaglandinas, que provocan dilatación vascular, y los leucotrienos, que estimulan la contracción prolonga­ da del músculo liso. Las citocinas inducen la inflama­ ción local (la llamada reacción de fase tardía, descrita a continuación). De este modo, los mediadores de los mastocitos son responsables de las reacciones vasculares y musculares lisas agudas, así como de la inflamación, que representan las características de la hipersensibilidad inmediata. Las citocinas producidas por los mastocitos estimulan el reclutamiento de leucocitos, lo que provoca la reacción de fase tardía. Los prin­

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

cipales leucocitos implicados en esta reacción son los eosinófilos, los neutrófilos y los linfocitos TH2. El factor de necrosis tumoral (TNF) y la IL-4 derivados del mastocito promueven la inflamación rica en neutrófilos y eosinófilos. Las quimiocinas produci­ das por los mastocitos y por las células epiteliales en los tejidos contribuyen también al reclutamiento de leucocitos. Los eosinófilos y los neutrófilos liberan proteasas, que producen daño tisular, y los linfo­ citos Th2 pueden exacerbar la reacción al producir más citocinas. Los eosinófilos son componentes importantes de muchas reacciones alérgicas y son una causa importante de lesión tisular en estas re­ acciones. Estas células se activan mediante la ci­ tocina IL-5, producida por los linfocitos TH2 y los mastocitos. Síndromes clínicos y tratamiento

Las reacciones de hipersensibilidad inmediata tienen diversas características clínicas y anatomopatológicas, todas las cuales son atribuibles a mediadores producidos por mastocitos en diferentes cantidades y en diversos tejidos

(fig. 11-5). Algunas manifestaciones leves, como la rinitis alérgica y la sinusitis, que son frecuentes en la fiebre del heno, son reacciones a alérgenos inha­ lados, como una proteína del polen de ambrosía. Los mastocitos en la mucosa nasal generan histamina, y los linfocitos TH2, IL-13, y estos dos mediadores aumentan la producción de moco. Las reacciones de fase tardía pueden llevar a una inflamación más

213

Síndrome clínico

Manifestaciones clínicas y anatomopatológicas

Rinitis alérgica, sinusitis (fiebre del heno)

Aumento de la secreción de moco; inflamación de las vías respiratorias superiores, de los senos

Alergias alimentarias

Aumento del peristaltismo debido a contracción de músculos intestinales

Asma bronquial

Obstrucción de las vías respiratorias causada por hiperactividad del músculo liso bronquial; inflamación y lesión tisular causados por reacción de fase tardía

Anafilaxia (puede deberse a fármacos, picaduras de abeja, alimentos)

Reducción de la presión arterial (shock) causada por dilatación vascular: obstrucción de las vía respiratorias debida a edema laríngeo

FIGURA 11-5 Manifestaciones clínicas de las reacciones de hipersensibilidad inmediata. En la tabla se enumeran las manifestaciones de algunas reacciones de hipersensibilidad inmediata frecuentes. La hipersensibilidad inmediata puede manifestarse de muchas otras maneras, como con la aparición de lesiones cutáneas (p. ej., urticaria, eccema).

prolongada. En la alergia a los alimentos, los alérge­ nos ingeridos desencadenan la desgranulación del mastocito y la histamina liberada aumenta el peristaltismo. El asma bronquial es más a menudo una forma de alergia respiratoria en la que los alérgenos inhalados (con frecuencia no definidos) estimulan a los mastocitos bronquiales para que liberen media­ dores, incluidos leucotrienos, que producen brotes repetidos de constricción bronquial y obstrucción de las vías respiratorias. En el asma crónica, hay un nú­ mero elevado de eosinófilos en la mucosa bronquial y una secreción excesiva de moco en las vías res­ piratorias, y el músculo liso bronquial se hipertrofia y se hace hiperreactivo a varios estímulos. Algunos casos de asma no se acompañan de la producción de IgE, aunque todos se deben a la activación del mastocito. En ciertos pacientes, el asma puede ser desencadenada por el frío o el ejercicio; se desconoce cómo esto activa al mastocito. La forma más grave de hipersensibilidad inme­ diata es la anafilaxia, una reacción sistémica carac­ terizada por edema en muchos tejidos, incluida la laringe, acompañada de una reducción de la presión

214 Capítulo 11 - Hipersensibilidad

arterial. Algunos de los inductores más frecuen­ tes de la anafilaxia son las picaduras de abejas, los antibióticos de la familia de la penicilina, ya sean inyectados o ingeridos, y los frutos secos o el marisco consumidos. La reacción se debe a una desgranula­ ción generalizada de los mastocitos en respuesta a la distribución sistémica del antígeno y supone una amenaza para la vida, debido a una reducción brusca de la presión arterial y a la obstrucción de las vías respiratorias. El tratamiento de las enfermedades por hi­ persensibilidad inmediata se dirige a inhibir la desgranulación del mastocito, antagonizar los efectos de los mediadores del mastocito y reducir la inflamación (fig. 11-6). Entre los

fármacos más frecuentemente utilizados están los antihistamínicos para la fiebre del heno, los fármacos que relajan el músculo liso bronquial en el asma y la epinefrina en la anafilaxia. En las enfermedades con inflamación como importante componente patológi­ co, como el asma, se usan los corticoesteroides para inhibir la inflamación. En muchos pacientes, resulta

beneficiosa la administración repetida de peque­ ñas dosis de alérgenos; esto es lo que se denomina desensibilización o inmunoterapia específica con alérgeno. Este tratamiento puede actuar alejando la respuesta del linfocito T de la dominancia TH2, induciendo tolerancia en los linfocitos T específicos contra el alérgeno o estimulando a los linfocitos T reguladores (Treg). Antes de concluir esta exposición sobre la hi­ persensibilidad inmediata, es importante abordar la cuestión de por qué la evolución ha conservado una respuesta inmunitaria mediada por anticuerpos IgE y mastocitos cuyos principales efectos son patológicos. No hay respuestas definitivas a este rompecabezas, pero las reacciones de hipersensibilidad inmediata probablemente hayan evolucionado para proteger contra microorganismos patógenos o toxinas. Se sabe que los anticuerpos IgE y los eosinófilos son mecanis­ mos importantes de defensa contra las infecciones por helmintos y que los mastocitos intervienen en la inmunidad innata contra algunas bacterias, así como en la destrucción de toxinas venenosas.

Síndrome

Tratamiento

Mecanismo de acción

Anafilaxia

Epinefrina

Causa contracción del músculo liso vascular y aumento del gasto cardíaco (para contrarrestar el shock); relaja el músculo respiratorio; inhibe la desgranulación del mastocito

Corticoesteroides

Reducen la inflamación

Antagonistas de los leucotrienos

Relajan el músculo liso bronquial y reducen la inflamación

Asma bronquial

Inhibidores de la fosfodiesterasa

Varias enfermedades alérgicas

Relajan el músculo liso bronquial

Desensibilización (administración repetida de dosis bajas del alérgeno)

Desconocido; puede inhibir la producción de IgE y aumentar la de otros isotipos de Ig; puede inducir la tolerancia del linfocito T

Anticuerpo anti-lgE

Neutraliza y elimina la IgE

Antihistamínicos

Bloquean las acciones de la histamina sobre los vasos y los músculos lisos

Cromoglicato

Inhibe la desgranulación del mastocito

FIGURA 11-6 Tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad inmediata. En la tabla se resumen los principales mecanismos de acción de varios fármacos usados para tratar trastornos alérgicos. Ig, inmunoglobulina.

Capítulo 11 - Hipersensibilidad

ENFERMEDADES CAUSADAS POR ANTICUERPOS Y POR COMPLEJOS ANTÍGENO-ANTICUERPO Otros anticuerpos diferentes a la IgE pueden causar enfermedades al unirse a sus antígenos diana en las células y los tejidos o formando inmunocomplejos que se depositan en los vasos sanguíneos (fig. 11-7). Las reacciones de hipersen­

sibilidad mediadas por anticuerpos se conocen desde hace tiempo y son la base de muchas enfermedades inmunitarias crónicas en el ser humano. Los anti­ cuerpos contra las células o los componentes de la matriz extracelular pueden depositarse en cualquier tejido que exprese el antígeno diana relevante. Las enfermedades causadas por tales anticuerpos suelen ser específicos contra un tejido particular. Los inmunocomplejos a menudo se depositan en los vasos sanguíneos, especialmente en aquellos a través de los

215

cuales se filtra el plasma a una elevada presión (p. ej., glomérulos renales y sinovial articular). Por tanto, las enfermedades por inmunocomplejos tienden a ser sistémicas y con frecuencia se manifiestan como una vasculitis generalizada, artritis y nefritis. Etiología de las enfermedades mediadas por anticuerpos Los anticuerpos que provocan enfermedades suelen ser autoanticuerpos contra antíge­ nos propios y con menor frecuencia específicos contra antígenos extraños (p. ej., microbianos).

La producción de autoanticuerpos se debe a un fra­ caso de la tolerancia a lo propio. En el capítulo 9 se describen los mecanismos por los que la tolerancia a lo propio puede fracasar, pero se desconoce por qué sucede esto en cualquier enfermedad autoinmuni­ taria que afecta al ser humano. Los autoanticuerpos

Mecanismo de depósito de anticuerpos

Mecanismos efectores de la lesión tisular

@ Lesión causada por anticuerpos antitisulares

Neutrófilos y macrófagos

Depósito de anticuerpos

V* Antígeno en matriz extracelular

=>

Reclutamiento y activación de células inflamatorias mediadas por el complemento y el receptor para el dominio Fe

Lesión tisular

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Lesión tisular mediada por inmunocomplejos Vaso sangui

Inmunocomplejos circulantes Neutrófilos

Reclutamiento y activación de células inflamatorias mediados por el complemento y el receptor para el dominio Fe Lugar dé depósito de inmunocomplejos FIGURA 11-7 Tipos de enfermedades mediadas por anticuerpos. Los anticuerpos (diferentes a la inmunoglobulina E [IgE]) pueden causar lesión tisular y enfermedad mediante unión directa a sus antígenos diana en la superficie de las células y en la matriz extracelular (hiper­ sensibilidad de tipo II) (A), o formando inmunocomplejos que se depositan, sobre todo, en los vasos sanguíneos (hipersensibilidad de tipo III) (B).

216 Capítulo 11 - Hipersensibilidad

pueden unirse a antígenos propios en los tejidos o pueden formar inmunocomplejos con antígenos propios circulantes. Dos de las enfermedades mejor descritas causadas por anticuerpos producidos contra antígenos micro­ bianos son secuelas tardías e infrecuentes de infec­ ciones estreptocócicas. Después de tales infecciones, algunos sujetos producen anticuerpos antiestreptocócicos que muestran reactividad cruzada con un antígeno de los tejidos cardíacos. El depósito de es­ tos anticuerpos en el corazón desencadena una enfer­ medad inflamatoria conocida como fiebre reumática, que puede conducir al desarrollo de una insuficiencia cardíaca aguda o bien a una lenta cicatrización de las válvulas y, por tanto, a una insuficiencia cardíaca tardía. Otros sujetos producen anticuerpos antiestreptocócicos que se depositan en los glomérulos renales, lo que da lugar a un proceso inflamatorio denominado glomerulonefritis postestreptocócica que conduce a una insuficiencia renal. Algunas en­ fermedades por inmunocomplejos se deben a com­ plejos de anticuerpos antimicrobianos y antígenos microbianos. Esto puede ocurrir en pacientes con infecciones crónicas por ciertos virus (p. ej., virus de Epstein-Barr) o parásitos (p. ej., paludismo). Mecanismos de lesión tisular y enfermedades Los anticuerpos específicos contra antígenos celulares y tisulares pueden depositarse en tejidos y producir lesión al inducir una infla­ mación local, unirse a las células y promover su destrucción, o interferir en las funciones celu­ lares normales (fig. 11-8). Los anticuerpos contra

los antígenos tisulares y los inmunocomplejos depo­ sitados en los vasos inducen la inflamación al atraer y activar a los leucocitos. Los anticuerpos IgG de las subclases IgGl e IgG3 se unen a receptores para el dominio Fe de neutrófilos y macrófagos, y activan a estos leucocitos, lo que provoca una inflamación (v. capítulo 8). Los mismos anticuerpos, así como la IgM, activan el sistema del complemento por la vía clásica, lo que da lugar a la producción de produc­ tos derivados del complemento que reclutan leuco­ citos e inducen inflamación. Cuando los leucocitos se activan en los lugares de depósito de anticuerpos, estas células liberan sustancias, como especies reac­ tivas del oxígeno y enzimas lisosómicas, que dañan los tejidos adyacentes. Si los anticuerpos se unen a las células, como los eritrocitos y las plaquetas, las células quedan opsonizadas y pueden ser ingeridas y destruidas por fagocitos del huésped. Algunos anticuerpos pueden provocar enfer­ medad sin inducir directamente lesión tisular. Por ejemplo, los anticuerpos contra los receptores para hormonas pueden inhibir la función del receptor;

en algunos casos de miastenia grave, los anticuer­ pos contra el receptor para la acetilcolina inhiben la transmisión neuromuscular, lo que provoca parálisis. Otros anticuerpos pueden activar directamente a los receptores, simulando la acción de sus ligandos fisiológicos. En una forma de hipertiroidismo de­ nominada enfermedad de Graves, los anticuerpos contra el receptor para la tirotropina estimulan a las células tiroideas incluso sin la hormona. Síndromes clínicos y tratamiento

Muchos trastornos crónicos secundarios a hiper­ sensibilidad que afectan al ser humano se deben a anticuerpos antitisulares (fig. 11-9) e inmunocom­ plejos (fig. 11-10), o se asocian a ellos. Dos modelos experimentales de enfermedades por inmunocomplejos han proporcionado información útil sobre los mecanismos patógenos. La enferme­ dad del suero se debe a la administración sistémica de un antígeno proteínico, que desencadena una res­ puesta de anticuerpos y conduce a la formación de inmunocomplejos circulantes. En el ser humano, la enfermedad del suero puede producirse después de que una persona reciba inyecciones de preparados séricos de anticuerpos de otro sujeto o de animales, que en ocasiones se utilizan para el tratamiento de picaduras de serpiente o de la exposición al virus de la rabia, así como para eliminar los linfocitos T en receptores de trasplantes. En todos estos casos, el receptor monta respuestas de anticuerpos contra los anticuerpos extraños infectados y otras proteínas séricas, si están presentes, lo que provoca la forma­ ción de inmunocomplejos. La reacción de Arthus es inducida por la administración subcutánea de un antígeno proteínico a un animal previamente inmunizado; da lugar a la formación de inmunocom­ plejos en la zona de inyección del antígeno y a una vasculitis local. El tratamiento de estas enfermedades pretende, principalmente, limitar la inflamación y sus conse­ cuencias lesivas con fármacos como los corticoesteroides. En los casos graves se usa la plasmaféresis para reducir las concentraciones de anticuerpos o inmunocomplejos circulantes. Algunas de estas enfermedades responden bien al tratamiento con IgG intravenosa (IGIV) obtenida de donantes sanos. Se desconoce cómo actúa la IGIV; puede inducir la expresión del receptor para el Fe inhibidor en las células mielocíticas y en los linfocitos B y unirse a ellos (v. capítulo 7, fig. 7-15), o reducir la semivida de anticuerpos patógenos al competir por la unión al receptor neonatal para el dominio Fe en las células endoteliales, entre otras (v. capítulo 8, fig. 8-2). El tratamiento de los pacientes con un anticuerpo es­ pecífico contra el CD20, una proteína de superficie

Capítulo 11 - Hipersensibilidad

A

217

Inflamación mediada por el complemento y el receptor para el dominio Fc^

Receptores para el dominio Fe ,— Activación del Productos del ¡^Tneutrófilo _ ,-;r\complemento | C7^(C5a,C3a) / Enzimas del I / reactivas Activación del complemento del oxí9eno

Inflamación y lesión tisular

(B) Opsonización y fagocitosis Receptor para Célula el dominio Fe opsonizada

Célula fagocitada

=> Fagocito Receptor para C3b

Fagocitosis

Activación del complemento

C Respuestas fisiológicas anómalas sin lesión tisular o celular Anticuerpo contra receptor para TSH

n Receptor W^^-para TSH

Célula epitelial tiroidea

Hormonas tiroideas

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

El anticuerpo estimula al receptor sin la hormona

Terminación nerviosa— Anticuerpo frente a receptor paraACh * * * Receptor V-vJL* M para ACh y-

Acetilcolina (ACh)

»bw

*m £

*

Vf

_____ MúseulccZZ El anticuerpo Inhibe la unión del neurotransmisor al receptor

FIGURA

11-8 Mecanismos efectores de las enfermedades mediadas por anticuerpos. Los anticuerpos causan enfermedad mediante: inducción de inflamación en la zona de depósito (A), opsonización de células para su fagocitosis (B) e interferencia con las funciones celulares normales, como las señales producidas por los receptores hormonales (C). Los tres mecanismos se observan con anticuerpos que se unen directamente a sus antígenos diana, pero los inmunocomplejos causan enfermedad sobre todo induciendo inflamación (A). TSH, hormona tiroestimulante.

de los linfocitos B maduros, da lugar a la eliminación de los linfocitos B y puede ser útil para tratar algunos trastornos mediados por anticuerpos. Otros aborda­ jes para inhibir la producción de autoanticuerpos son el tratamiento de los pacientes con antagonistas que bloquean el ligando del CD40, y así inhiben la activación del linfocito B dependiente del linfocito T

cooperador, y el uso de anticuerpos para bloquear citocinas que promuevan la supervivencia de los linfocitos B y las células plasmáticas. Una opción que también resulta interesante es inducir tolerancia en casos en los que se conocen los autoantígenos. Estos nuevos tratamientos están en fase de estudio preclínico y en sus primeros ensayos clínicos.

218 Capítulo 11 - Hipersensibilidad

Enfermedad media da por anticuerpos

Antígeno diana

Mecanismo de la enfermedad

Manifestaciones clínicas y anatomopatológicas

Anemia hemolítica autoinmunitaria

Proteínas de la membrana del eritrocito (antígenos del grupo sanguíneo Rh, antígeno I)

Opsonización y fagocitosis de eritrocitos

Hemolisis, anemia

Púrpura trombocitopénica autoinmunitaria (idiopática)

Proteínas de la membrana de la plaqueta (integrina gpl Ib/Illa)

Opsonización y fagocitosis de plaquetas

Hemorragia

Síndrome de Goodpasture

Proteína no colagenosa en membranas basales de glomérulos renales y alvéolos pulmonares

Inflamación mediada por complemento y receptor para el dominio Fe

Nefritis, hemorragia pulmonar

Enfermedad de Graves (hipertiroidismo)

Receptor para hormona tiroestimulante (TSH)

Estimulación de receptores para TSH mediada por anticuerpos

Hipertiroidismo

Miastenia grave

Receptor para acetilcolina

El anticuerpo inhibe la unión de la acetilcolina y reduce la expresión de los receptores

Debilidad muscular, parálisis

Pénfigo vulgar

Proteínas en uniones intercelulares de células epidérmicas (cadherina epidérmica)

Activación mediada por Vesículas cutáneas el complemento de (ampollas) proteasas, rotura de adherencias intercelulares

Anemia perniciosa

Factor intrínseco de células parietales gástricas

Neutralización del factor intrínseco y reducción de absorción de vitamina B12

Eritropoyesis anómala, anemia

Fiebre reumática

Antígeno de la pared celular del estreptococo; el anticuerpo reacciona de forma cruzada con el antígeno miocárdico

Inflamación, activación del macrófago

Miocarditis, artritis

FIGURA 11-9 Enfermedades mediadas por anticuerpos que afectan al ser humano (hipersensibilidad de tipo II). En la tabla se enumeran ejemplos de enfermedades causadas por anticuerpos que afectan al ser humano. En la mayoría de estas enfermedades, el papel de los anticuerpos se infiere de la detección de anticuerpos en la sangre o las lesiones y, en algunos casos, de similitudes con modelos experimentales en los que la participación de los anticuerpos puede establecerse formalmente mediante estudios de transferencia.

ENFERMEDADES CAUSADAS POR LINFOCITOS T

El papel de los linfocitos T en las enfermedades in­ munitarias que afectan al ser humano cada vez ha quedado más claro con los métodos cada vez mejores de los que disponemos para identificar y aislar estas células de las lesiones y con los modelos animales de enfermedades del ser humano en los que se ha establecido la función patógena de los linfocitos T. De hecho, gran parte del interés reciente por la

patogenia y el tratamiento de las enfermedades auto­ inmunitarias del ser humano se ha centrado en los trastornos en los que la lesión tisular se debe, sobre todo, a los linfocitos T. Etiología de las enfermedades mediadas por el linfocito T Las principales causas de reacciones de hiper­ sensibilidad mediadas por el linfocito T son la

Capítulo 11 - Hipersensibilidad

Enfermedad por inmunocomplejos

Especificidad del anticuerpo

Manifestaciones clínicas y anatomopatológicas

Lupus eritematoso sistémico

ADN, nucleoproteínas, otras

Nefritis, artritis, vasculitis

Poliarteritis nudosa

A menudo antígenos microbianos (p. ej., antígeno de superficie del virus de la hepatitis B)

Vasculitis

Glomerulonefritis postestreptocócica

Antígeno(s) de pared celular estreptocócico(s)

Nefritis

Enfermedad del suero (clínica y experimental)

Varios antígenos proteínicos

Vasculitis sistémica, nefritis, artritis

Reacción de Arthus Varios antígenos proteínicos (experimental)

219

Vasculitis cutánea

FIGURA 11-10 Enfermedades por inmunocomplejos (hipersensibilidad de tipo III). En la tabla se enumeran ejemplos de enfermedades causadas por el depósito de inmunocomplejos y que afectan al ser humano, así como dos modelos experimentales. En las enfer­ medades, los inmunocomplejos se detectan en la sangre o en los tejidos que son los lugares de lesión. En todos los trastornos, la lesión se debe a la inflamación mediada por el complemento y el receptor para el dominio Fe.

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

autoinmunidad y las respuestas exageradas o persistentes a antígenos ambientales. Las reaccio­

nes autoinmunitarias suelen dirigirse contra antígenos celulares con una distribución tisular restringida. Por tanto, las enfermedades autoinmunitarias mediadas por el linfocito T tienden a limitarse a algunos pocos órganos y habitualmente no son sistémicas. Ejemplos de reacciones de hipersensibilidad mediadas por el linfocito T contra antígenos ambientales son la sen­ sibilidad por contacto a sustancias químicas (p. ej., las que se encuentran en la hiedra venenosa). La lesión tisular también puede acompañar a respuestas del linfocito T frente a microbios. Por ejemplo, en la tuberculosis se produce una respuesta inmunitaria mediada por el linfocito T contra antígenos proteí­ nicos de Mycobacterium tuberculosis, y la respuesta se hace crónica porque la infección es difícil de erradicar. La inflamación granulomatosa resultante lesiona los tejidos normales en la zona de infección. En la infec­ ción por virus de la hepatitis, el propio virus puede no ser muy citopático, pero la respuesta de linfocitos T citotóxicos (LTC) a los hepatocitos infectados pue­ de provocar una lesión hepática. También pueden intervenir linfocitos TH2 en algunas enfermedades inflamatorias diferentes a la alergia, especialmente en las fases fibróticas tardías de la inflamación. La activación policlonal excesiva del linfocito T por ciertas toxinas microbianas producidas por algunas bacterias y ciertos virus puede conducir a

la producción de grandes cantidades de citocinas inflamatorias, lo que da lugar a un síndrome similar al shock séptico. Estas toxinas se conocen como superantígenos porque estimulan grandes cantidades de linfocitos T. Los superantígenos se unen a partes invariables del receptor del linfocito T en muchos clones diferentes de linfocitos T, independientemente de su especificidad antigénica, lo que los activa. Mecanismos de lesión tisular En diferentes enfermedades mediadas por el linfocito T, la lesión tisular se debe a la inflama­ ción inducida por citocinas que producen, sobre todo, los linfocitos T CD4+ o a la muerte de las células del huésped provocada por los LTC CD8+

(fig. 11 -11). Los mecanismos de la lesión tisular son los mismos que los usados por los linfocitos T para eliminar a los microbios asociados a células. Los linfocitos T CD4+ pueden reaccionar contra antígenos celulares o tisulares y secretar citocinas que inducen inflamación local y activan a los ma­ crófagos. Diferentes enfermedades pueden asociarse a la activación de los linfocitos TH1 y TH17. Los lin­ focitos Th1 son la fuente del interferón -y (IFN-7), la principal citocina activadora del macrófago, y los linfocitos Th17 son responsables del reclutamiento de leucocitos, incluidos los neutrófilos. La lesión tisular real en estas enfermedades se debe, sobre

220 Capítulo 11 - Hipersensibilidad

@ Inflamación mediada por citocinas Linfocito T

Inflamación

CPA presenta antígeno tisular

Enzimas del neutrófilo, ¡\ intermediarios ; J reactivos del oxígeno

Citocinas Lesión tisular ¡

Tejido celular normal Muerte mediada por el linfocito

T de células del huésped

LTC CD8+

Muerte celular y lesión tisular

FIGURA 11-11 Mecanismos de la lesión tisular mediada por el linfocitoT (hipersensibilidad de tipo IV). Los linfocitosT pueden causar lesión tisular y enfermedad por dos mecanismos. A. La inflamación puede ser desencadenada por citocinas producidas sobre todo por los linfocitosT CD4+ y en la que la lesión tisular se debe a los macrófagos activados y a las células inflamatorias. B. La muerte directa de las células diana está mediada por los linfocitosT citotóxicos (LTC) CD8+. CPA, célula presentadora de antígeno.

todo, a los macrófagos y los neutrófilos. La reacción típica mediada por citocinas del linfocito T es la hi­ persensibilidad de tipo retardado (HTR), así llamada porque se produce de 24 a 48 h después de que un sujeto expuesto previamente a un antígeno proteínico sea provocado con el antígeno (es decir, la reacción es retardada). El retraso puede deberse a que los linfocitos T efectores circulantes tardan varias horas en alojarse en la zona de provocación con el antígeno, responder al antígeno en ese lugar e inducir una reacción detectable. Las reacciones de HTR se manifiestan en forma de infiltrados de linfo­ citos T y monocitos sanguíneos en los tejidos, edema y depósito de fibrina causado por la mayor permeabi­ lidad vascular en respuesta a las citocinas producidas por los linfocitos T CD4+ y al daño tisular induci­ do por los productos leucocíticos, sobre todo de los macrófagos, activados por los linfocitos T (fig. 11-12). Las reacciones de HTR a menudo se utilizan para determinar si las personas se han expuesto antes a un antígeno y han respondido a él. Por ejemplo, una reacción de HTR a un antígeno micobacteriano, el derivado proteico purificado (PPD, del inglés purified protein derivative), es un indicador de una respuesta del linfocito T a la micobacteria. Esta es la base de la prueba cutánea con PPD, usada para detectar una infección pasada o activa por micobacterias.

FIGURA 11-12 Reacción de hipersensibilidad de tipo retardado en la piel. A. Acumulación perivascular (manguito) de células inflamatorias mononucleares (linfocitos y macrófagos), con edema dérmico asociado y depósito de fibrina. B. La tinción con inmunoperoxidasa revela un infiltrado celular predominantemente perivascular que se marca con anticuerpos anti-CD4. (B, por cortesía del Dr. Louis Picker, Department of Pathology, Oregon Health Sciences University, Portland.)

Capítulo 11 - Hipersensibilidad

Los linfocitos T CD8+ específicos contra antíge­ nos situados en células del huésped pueden matar directamente a estas. Los linfocitos T CD8+ también producen citocinas que inducen inflamación, pero no suelen ser la principal fuente de citocinas en las reacciones inmunitarias. En muchas enfermedades autoinmunitarias mediadas por el linfocito T hay linfocitos T tanto CD4+ como CD8+ específicos contra antígenos propios y ambos contribuyen a la lesión tisular. Síndromes clínicos y tratamiento

Se cree que muchas enfermedades autoinmunitarias específicas de órgano que afectan al ser humano son causadas por los linfocitos T, en función de la identificación de estas células en las lesiones y de similitudes con modelos animales en los que se sabe que los trastornos están mediados por el linfocito T (fig. 11-13). Tales entidades suelen ser crónicas y progresivas, en parte porque las reacciones del linfo­ cito T tienden a prolongarse y a menudo a perpetuar­ se a sí mismas, y porque los antígenos incitantes, co­ mo los antígenos o las proteínas tisulares expresados por los macrófagos residentes, con frecuencia no resultan eliminados nunca. Además, la lesión tisu­ lar causa la liberación y alteración de las proteínas propias, lo que puede dar lugar a reacciones contra estas proteínas recién encontradas. Este fenómeno se ha denominado propagación del epítopo para indicar que la respuesta inmunitaria inicial contra uno o unos pocos epítopos propios puede expandirse hasta incluir respuestas contra muchos más antígenos pro­ pios. Las enfermedades inflamatorias crónicas que inician las reacciones inmunitarias se conocen como

está claro si esto se debe a que los anticuerpos con­ tribuyen a las enfermedades o a que los linfocitos B funcionan como células presentadoras de antígenos que promueven la activación del linfocito T. También resulta esperanzadora la inducción de tolerancia en los linfocitos T patógenos, pero aún no se han pu­ blicado resultados satisfactorios de ensayos clínicos. RESUMEN

*

* * *

*

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

enfermedades inflamatorias inmunitarias.

El tratamiento de los trastornos por hipersensi­ bilidad mediados por el linfocito T pretende reducir la inflamación e inhibir las respuestas del linfocito T. Por muchas razones, la piedra angular del trata­ miento de tales enfermedades han sido los potentes antiinflamatorios esteroideos, pero estos fármacos tienen efectos adversos significativos. El desarro­ llo de tratamientos más prolongados basados en el conocimiento de los mecanismos fundamentales de estas enfermedades ha sido uno de los logros más impresionantes de la inmunología. Los antagonistas del TNF han resultado beneficiosos en los pacientes con artritis reumatoide y enfermedad inflamatoria intestinal al reducir la inflamación. Otros fármacos nuevos desarrollados para inhibir las respuestas del linfocito T son aquellos que bloquean coestimulado­ res como los antagonistas de B7 y de receptores para citocinas como IL-1, IL-6 e IL-17. La eliminación de linfocitos B con anti-CD20 también ha sido eficaz en la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple; no

221

*

*

Las respuestas inmunitarias que producen lesión tisular se denominan reacciones de hipersensibilidad, y los trastornos causados por ellas, enfermedades por hipersensibilidad o inflamatorias inmunitarias. Las reacciones de hipersensibilidad pueden surgir de respuestas incontroladas o anómalas a antígenos extraños o a respuestas autoin­ munitarias contra antígenos propios. Las reacciones de hipersensibilidad se cla­ sifican en función del mecanismo de lesión tisular. La hipersensibilidad inmediata (de tipo I, con frecuencia denominada alergia) se debe a la producción de anticuerpos inmunoglobulina E (IgE) contra antígenos ambientales o fár­ macos (alérgenos), la sensibilización de los mastocitos por la IgE y la desgranulación de estos mastocitos tras el encuentro posterior con el alérgeno. Las manifestaciones clínicas y anatomopatológicas de la hipersensibilidad inmediata se deben a las acciones de los mediadores que secretan los mastocitos: las aminas dilatan los vasos y contraen los músculos lisos, los metabolitos del ácido araquidónico también contraen los músculos, y las citocinas indu­ cen la inflamación, la característica típica de la reacción de fase tardía. El tratamiento de la alergia pretende inhibir la producción de mediadores, antagonizar sus acciones y con­ trarrestar sus efectos en los órganos finales. Los anticuerpos contra antígenos celulares y tisulares pueden dañar los tejidos y provocar enfermedad (hipersensibilidad de tipo n). Los anticuerpos IgM e IgG promueven la fagoci­ tosis de las células a las que se unen, inducen la inflamación mediada por el complemento y el reclutamiento de leucocitos mediado por el receptor para el dominio Fe, y pueden inter­ ferir en las funciones de las células al unirse a moléculas y receptores esenciales. En enfermedades por inmunocomplejos (hi­ persensibilidad de tipo III), los anticuerpos

222 Capítulo 11 - Hipersensibilidad

Enfermedad

Especificidad de los linfocitosT patógenos

Manifestaciones clínicas y anatomopatológicas

Esclerosis múltiple

Proteínas de la mielina

Desmielinización en el sistema nervioso central, disfunción sensitiva y motora

Artritis reumatoide

Antígenos desconocidos en la articulación

Inflamación de la sinovial y erosión del cartílago y del hueso de las articulaciones

Diabetes mellltus de tipo 1 (insulinodependiente)

Antígenos de islotes pancreáticos

Alteración del metabolismo de la glucosa, enfermedad vascular

Enfermedad de Crohn

Desconocido; ¿participación de microbios intestinales?

Inflamación de la pared intestinal; dolor abdominal, diarrea, hemorragia

Sensibilidad por contacto (p. ej., reacción a hiedra venenosa)

Proteínas cutáneas modificadas

Reacción de HTR en la piel, exantema

Infecciones crónicas (p. ej., tuberculosis)

Proteínas microbianas

Inflamación crónica (p. ej., granulomatosa)

Hepatitis vírica (VHB, VHC)

Proteínas codificadas por virus

Muerte del hepatocito mediada por LTC, disfunción hepática; fibrosis

Enfermedades mediadas por superantígenos (síndrome del shock tóxico)

Policlonal (los superantígenos microbianos activan muchos linfocitos T de diferentes especificidades)

Fiebre, shock relacionado con liberación de citocinas inflamatorias sistémicas

FIGURA 11-13 Enfermedades mediadas por el linfocitoT. En la tabla se enumeran las enfermedades en las que los linfocitosT desempeñan una función dominante en la producción de la lesión tisular; también pueden contribuir los anticuerpos y los inmunocomplejos. Obsérvese que la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide y la diabetes de tipo 1 son trastornos autoinmunitarios. La enfermedad de Crohn, una enfermedad inflamatoria intestinal, probablemente se deba a reacciones contra microbios del intestino y puede tener un componente de autoinmu­ nidad. Los otros trastornos se deben a reacciones contra antígenos extraños (microbianos o ambientales). En la mayoría de estas enfermedades, la participación de los linfocitosT se infiere de la detección y el aislamiento de linfocitosT reactivos frente a varios antígenos en la sangre o en las lesiones, y de su similitud con modelos experimentales en los que se ha establecido la participación de los linfocitosT mediante diversos abordajes. La especificidad de los linfocitosT patógenos se ha definido en modelos animales y en algunas lesiones en el ser humano. La hepatitis vírica y el síndrome del shock tóxico son ejemplos clínicos de trastornos en los que los linfocitosT desempeñan una función patógena importante, pero estos no son considerados ejemplos de hipersensibilidad. HTR, hipersensibilidad de tipo retardado; LTC, linfocitoT citotóxico; VHB, virus de la hepatitis B; VHC, virus de la hepatitis C.

Capítulo 11 - Hipersensibilidad

pueden unirse a los antígenos circulantes para formar inmunocomplejos, que se depositan en los vasos, lo que conduce a la inflamación de la pared vascular (vasculitis) y causa, de forma secundaria, una lesión tisular debido a la reducción del flujo sanguíneo. * Las enfermedades medidas por el linfocito T (hipersensibilidad de tipo IV) se deben a la inflamación causada por citocinas producidas por linfocitos CD4+ TH1 y TH17 o a la muerte de las células del huésped por los linfocitos T citotóxicos (LTC) CD8+. PREGUNTAS DE REPASO 1. 2.

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

3.

¿Cuáles son los principales tipos de reacciones de hipersensibilidad? ¿Qué tipos de antígenos pueden inducir res­ puestas inmunitarias que causan reacciones de hipersensibilidad? ¿Cuál es la secuencia de episodios en una reacción de hipersensibilidad inmediata típica? ¿Cuál es la reacción de fase tardía y cómo se produce?

223

¿Cuáles son algunos ejemplos de trastornos de hipersensibilidad inmediata, cuál es su patogenia y cómo se tratan? 5. ¿Cómo causan los anticuerpos lesión tisular y enfermedad? 6. ¿Cuáles son algunos ejemplos de enfermeda­ des causadas por anticuerpos específicos contra antígenos de la superficie celular o de la matriz celular? 7. ¿Cómo causan enfermedad los inmunocomplejos y en qué medida son sus manifestaciones clínicas diferentes de las de la mayoría de las enfermeda­ des causadas por anticuerpos específicos contra antígenos de la superficie celular o por proteínas de la matriz celular? 8. ¿Cuáles son algunos ejemplos de enfermedades causadas por linfocitos T, cuál es su patogenia, y cuáles son sus principales manifestaciones clínicas y anatomopatológicas?

4.

Capítulo 11 - Hipersensibilidad

223.e1

Respuestas a las preguntas de repaso

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

CAPÍTUL011

1. La hipersensibilidad inmediata (hipersensibilidad de tipo I) se debe a la liberación de mediadores de los mastocitos desencadenada por el entrecruzamiento de inmunoglobulinas E (IgE) unidas a los receptores para la IgE por el antígeno. Los anticuerpos específicos contra antígenos celulares o tisulares pueden causar daño al activar al com­ plemento y hacer partícipes a los fagocitos (hiper­ sensibilidad de tipo II). Los complejos anticuerpoantígeno (inmunocomplejos) se depositan en los vasos sanguíneos, lo que provoca inflamación y lesión tisular (hipersensibilidad de tipo ni). Las reacciones de los linfocitos T, a menudo contra antígenos propios en los tejidos, pueden producir daño tisular (hipersensibilidad de tipo IV). 2. Todos los tipos de antígenos pueden inducir res­ puestas que causen reacciones de hipersensibili­ dad. Antígenos ambientales no infecciosos pueden inducir respuestas de anticuerpos IgE, lo que con­ duce a la hipersensibilidad inmediata. Los antíge­ nos microbianos y los antígenos propios pueden provocar respuestas de anticuerpos que forman inmunocomplejos, lo que conduce a la vasculitis. Los antígenos propios expresados en las superficies celulares pueden inducir respuestas de anticuerpos que conduzcan a la lesión de las células mediada por el complemento y el fagocito. Los antígenos microbianos también pueden inducir respuestas de linfocitos T cooperadores que provoquen reac­ ciones de hipersensibilidad de tipo retardado. 3. La exposición a un antígeno ambiental induce una respuesta TH2, que a su vez induce respues­ tas de anticuerpos IgE al mismo antígeno. La IgE se une a los receptores para la IgE de afinidad alta situados en los mastocitos tisulares de todo el cuerpo. Ante la posterior exposición al mismo antígeno, las moléculas de IgE unidas al mas­ tocito se unen al antígeno y se entrecruzan, lo que genera señales de los receptores para el Fee asociados que provocan la desgranulación del mastocito, generan leucotrienos y prostaglandinas mediante acción enzimática, y sintetizan citocinas. Las aminas biógenas como la histamina, liberada

de los gránulos, y las prostaglandinas secretadas producen cambios vasculares agudos que aumen­ tan la permeabilidad de los vasos sanguíneo y pro­ vocan edema, habitualmente a los pocos minutos de la exposición al antígeno. La reacción de fase tardía es una respuesta inflamatoria en la que se reclutan leucocitos sanguíneos en la zona de des­ granulación del mastocito, causado por el TNF y otras citocinas secretadas por los mastocitos. 4. La rinitis alérgica y la sinusitis son reacciones de hipersensibilidad inmediata a alérgenos inha­ lados, como proteínas del polen, que llevan a la secreción por el mastocito de la mucosa de la vía respiratoria superior de histamina, a la pro­ ducción de IL-13 por los linfocitos TH2 y a una inflamación duradera debida a varias citocinas. Las alergias alimentarias son provocadas por los alérgenos ingeridos que llevan a la liberación de histamina por el mastocito de la mucosa intes­ tinal, lo que aumenta el peristaltismo. El asma alérgica bronquial se debe a alérgenos inhalados que inducen la liberación de mediadores por el mastocito bronquial, incluidos leucotrienos, que producen constricción bronquial y obstrucción de las vías respiratorias. En el asma crónica hay eosinófilos en la mucosa bronquial y una secre­ ción excesiva de moco en las vías respiratorias, así como hipertrofia e hiperactividad del músculo liso bronquial. La anafilaxia es una reacción de hiper­ sensibilidad inmediata sistémica caracterizada por shock y obstrucción de las vías respiratorias debi­ da a la desgranulación del mastocito en muchos tejidos, habitualmente después de la exposición a un antígeno que ha sido inyectado o ingerido. La rinitis alérgica se trata con antihistamínicos; el asma bronquial, con corticoesteroides y rela­ jantes del músculo liso bronquial, y la anafilaxia se trata mejor con epinefrina. Muchos pacientes alérgicos son tratados mediante la administración repetida de pequeñas dosis de alérgenos; es lo que se denomina desensibilización. 5. Los anticuerpos producen lesión tisular y enfer­ medad al activar funciones efectoras inflamato­ rias citotóxicas, sobre todo la activación del com­ plemento y la del fagocito a través de receptores

223.e2 Capítulo 11 - Hipersensibilidad

para el dominio Fe. Algunos anticuerpos pueden causar enfermedad al unirse a una proteína par­ ticular e interferir en su función normal. 6. Ejemplos de ello son la trombocitopenia o la ane­ mia causadas por anticuerpos específicos contra proteínas de la membrana de las plaquetas o los eritrocitos y enfermedades ampollosas como el pénfigo vulgar, causado por anticuerpos contra proteínas de adherencia celular en los queratinocitos cutáneos. En la miastenia grave, la pérdida de la función muscular se debe a anticuerpos específicos contra el receptor para la acetilcolina. En la fiebre reumática, la inflamación cardíaca es provocada por un anticuerpo específico contra un antígeno bacteriano estreptocócico que reacciona de forma cruzada con un antígeno miocárdico. 7. Los inmunocomplejos se depositan en las paredes de los vasos sanguíneos y producen inflamación en el vaso (vasculitis), lo que lleva a la formación de coágulos en la luz vascular (trombosis) y a la pérdida del aporte sanguíneo de los tejidos irriga­ dos por los vasos. El lugar de depósito de inmu­ nocomplejos no se relaciona con la especificidad de los anticuerpos. Por tanto, la enfermedad por inmunocomplejos puede afectar de forma simul­ tánea a muchos tejidos diferentes, como ocurre

en el lupus eritematoso sistémico, los síndromes con arteritis asociados a infecciones crónicas y la enfermedad del suero después de la inyección terapéutica de anticuerpos de otras especies. Las enfermedades causadas por anticuerpos contra proteínas de la superficie celular o de la matriz extracelular suelen caracterizarse por una lesión o pérdida de función restringidas al órgano o al tejido particular que expresa la proteína. 8. La diabetes de tipo 1 se debe a linfocitos T CD4+ y CD8+ que son específicos contra proteínas de células de los islotes pancreáticos y que destru­ yen células productoras de insulina, lo que re­ duce el metabolismo de la glucosa y provoca enfer­ medades cardiovasculares. La esclerosis múltiple es provocada por linfocitos T CD4+ que son específi­ cos contra proteínas de la vaina de mielina del sis­ tema nervioso central (SNC), lo que provoca una desmielinación y síntomas motores y sensitivos del SNC. La hipersensibilidad de contacto (p. ej., hiedra venenosa, hipersensibilidad al níquel) es producida por los linfocitos T específicos con­ tra proteínas cutáneas modificadas por toxinas vegetales, metales y otras sustancias químicas, lo que provoca la aparición de inflamación y ampollas.

C A P I T U L O

12 Inmunodeficiencias congénitas y adquiridas Enfermedades causadas por respuestas inmunitarias defectuosas

(o primarias). Otros defectos del sistema inmunitario pueden deberse a infeccio­ nes, anomalías nutricionales o tratamientos médicos que producen la pérdida o función inadecuada de varios componentes del sistema inmunitario; estas se denominan enfermedades por inmunodefi­ ciencias adquiridas (o secundarias). En este capítulo se describen las causas y la pato­ genia de las inmunodeficiencias congénitas y adqui­ ridas. Entre las enfermedades adquiridas el énfasis se pone en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), que se debe a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y constituye uno de los problemas de salud más devastadores en todo el mundo. Se abordarán las siguientes cuestiones: • ¿Cuáles son los mecanismos por los que la inmu­ nidad resulta afectada en las enfermedades por inmunodeficiencia frecuentes? • ¿Cómo produce el VIH las anomalías clínicas y anatomopatológicas del sida? • ¿Qué abordajes se están utilizando para tratar las enfermedades por inmunodeficiencia? Puede encontrarse información sobre las manifes­ taciones clínicas de estos trastornos en libros de texto de pediatría y medicina. ciencias congénitas

INMUNODEFICIENCIAS CONGÉNITAS (PRIMARIAS) 225 Defectos en la maduración del linfocito 226 Defectos en la activación y la función del linfocito 229 Defectos en la inmunidad innata 230 Anomalías linfocíticas asociadas a otras enfermedades 233 INMUNODEFICIENCIAS ADQUIRIDAS (SECUNDARIAS) 233 SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA 234 Virus de la inmunodeficiencia humana 234 Patogenia del sida 234 Manifestaciones clínicas de la infección por el VIH y sida 237 Tratamiento y estrategias de vacunación 239 RESUMEN 239

Los defectos en el desarrollo y las funciones del sis­ tema inmunitario dan lugar a una mayor predisposi­ ción a adquirir nuevas infecciones, a la reactivación de infecciones latentes como las producidas por los citomegalovirus, el virus de Epstein-Barr y el bacilo de la tuberculosis, en la que la respuesta inmunitaria normal mantiene la infección controlada pero no la erradica, y a una mayor incidencia de ciertos cánce­ res. Estas consecuencias de la inmunidad defectuosa son predecibles porque, como se ha puesto de relieve a lo largo de este libro, la función normal del sis­ tema inmunitario es defender a los sujetos contra las infecciones y algunos cánceres. Los trastornos cau­ sados por una inmunidad defectuosa se denominan enfermedades por inmunodeficiencia. Algunas de ellas pueden deberse a anomalías génicas de uno o más componentes del sistema inmunitario; estas se conocen como enfermedades por inmunodefi­ © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

INMUNODEFICIENCIAS CONGÉNITAS (PRIMARIAS) Las inmunodeficiencias congénitas se deben a defectos génicos que conducen al bloqueo de la maduración o de las funciones de diferentes componentes del sistema inmunitario. Se calcula

225

226 Capítulo 12 - Inmunodeficiencias congénitas y adquiridas

que hasta 1 de cada 500 sujetos en EE. UU. y en Europa sufre inmunodeficiencias congénitas de diferente gra­ vedad. Las inmunodeficiencias congénitas comparten varias características, la más frecuente de las cuales la constituyen las complicaciones infecciosas (fig. 12-1). Sin embargo, diferentes inmunodeficiencias congénitas pueden diferir considerablemente en las manifestacio­ nes clínicas y anatomopatológicas. Algunos de estos trastornos dan lugar a una mayor propensión a las infecciones, que puede manifestarse pronto, después del nacimiento, y ser mortales, a no ser que se corrijan los defectos inmunitarios. Otras inmunodeficiencias congénitas conducen a infecciones leves y pueden ser detectadas por primera vez en la vida adulta. La siguiente exposición resume la patogenia de algunas inmunodeficiencias, algunas de las cuales se mencionan en capítulos anteriores para ilustrar la importancia fisiológica de varios componentes del sistema inmunitario. Las deficiencias congénitas de moléculas implicadas en la tolerancia a lo propio se manifiestan como enfermedades autoinmunitarias, como se expone en el capítulo 9. Defectos en la maduración del linfocito

Muchas inmunodeficiencias congénitas son el resul­ tado de anomalías génicas que provocan bloqueos

en la maduración de los linfocitos B y/o T (figs. 12-2 y 12-3). Los trastornos que se manifiestan como defectos en las ramas de los linfocitos B y T del sis­ tema inmunitario adaptativo son clasificados como inmunodeficiencia combinada grave (IDCG).

Diversas anomalías génicas pueden causar IDCG. Alrededor de la mitad de los casos están ligados al cromosoma X y solo afectan a los niños del sexo masculino. Más del 99% de los casos de IDCG liga­ da al cromosoma X se deben a mutaciones en la subunidad cadena y común (-yc) productora de seña­ les de los receptores para varias citocinas, como las interleucinas (IL) 2, 4, 7, 9, 15 y 21. (Debido a que la cadena "yc fue la primera identificada como una de las tres cadenas del receptor para la IL-2, también se llama cadena IL-2R-y.) Cuando la cadena yc no es funcional, los linfocitos inmaduros, especialmente los prolinfocitos T, no pueden proiiferar en respuesta a la IL-7, que es el principal factor de crecimien­ to de estas células. Las respuestas defectuosas a la IL-7 reducen la supervivencia y la maduración de los precursores de los linfocitos. En el ser humano, el defecto afecta, sobre todo, a la maduración del linfocito T (mientras que en los ratones también se reducen mucho los linfocitos B). La consecuencia de este bloqueo es una importante reducción en el nú­ mero de linfocitos T maduros, una inmunidad celular

Tipo de inmunodeficiencia

Características histopatológicas y anomalías de laboratorio

Consecuencias infecciosas frecuentes

Deficiencias de linfocitos B

Falta o reducción de folículos y centros germinales en órganos linfáticos

Infecciones bacterianas piógenas, infecciones bacterianas entéricas y víricas

Reducción de concentraciones séricas de lg

Deficiencias de linfocitos T

Las zonas de linfocitos T pueden estar reducidas en los órganos linfáticos Reacciones de HTR reducidas a antígenos frecuentes Respuestas proliferativas de linfocitos T a mitógenos in vitro

Deficiencias de la inmunidad innata

Variable, depende de qué componente de la inmunidad innata sea defectuoso

Infecciones por virus y microbios intracelulares (p. ej., Pneumocystis jiroveci, micobacterias atípicas, hongos) Neoplasias malignas asociadas a virus (p. ej., linfomas asociados al VEB) Variable; infecciones bacterianas piógenas y víricas

FIGURA 12-1 Características de las enfermedades por inmunodeficiencia. En la tabla se resumen importantes características diagnósticas y manifestaciones clínicas de las inmunodeficiencias que afectan a diferentes componentes del sistema inmunitario. Dentro de cada grupo, diversas enfermedades e incluso diferentes pacientes con la misma enfermedad pueden mostrar una considerable variación. A menudo se detecta un número reducido de linfocitos B oT circulantes en algunas de estas enfermedades. HTR, hipersensibilidad de tipo retardado; lg, inmunoglobulina; VEB, virus de Epstein-Barr.

Capitulo 12- Inmunodeficiencias congénitas y adquiridas

Pro-B

Punto de control en pre-BCR

Pre-B grande

B inmaduro

Linfocito B maduro

RAG1, RAG2, = ARTEMIS, BTK

ADA, PNP

Linfocitos T CD8+ >

CTH

OO

227

PLC

yc,JAK3, ADA, PNP

O

Pro-T

ZAP70, TAP1, 2

Punto de control en pre-TCR

=

RAG1, RAG2, ARTEMIS, CD45, CD3 Ciclo de pre-T

Linfocitos T DP

Linfocitos T CD4+

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

FIGURA 12-2 Inmunodeficiencias congénitas causadas por defectos en la maduración del linfocito. Las vías de maduración del linfocito se describen en el capítulo 4. La cinasa Jano 3 (JAK3) está implicada en la transducción de señales empleada por muchos receptores para citocinas; ARTEMIS es una proteína implicada en la recombinación del gen del receptor para el antígeno; la tirosina cinasa de Bruton (BTK) es una cinasa que produce señales a partir del prerreceptor del linfocito B y el propio receptor del linfocito B (BCR); ZAP70 es una cinasa implicada en las señales producidas por el receptor del linfocitoT (TCR); y las proteínas llamadas transportadores asociados al procesamiento del antígeno (TAP) transportan péptidos para ser presentados por moléculas de la clase I del complejo principal de histocompatibilidad (CPH). ADA, adenosina-desaminasa; CTH, célula troncal hematopoyética; PLC, progenitor linfocítico común; PNP fosforilasa de nucleósidos de purina; RAG, gen activador de la recombinasa.

deficiente y una inmunidad humoral defectuosa, debido a la falta de ayuda del linfocito T (incluso aunque los linfocitos B maduren casi con norma­ lidad). Los linfocitos citolíticos naturales (NK, del inglés natural killer) también son deficientes, porque la cadena yc forma parte del receptor para la IL-15, la principal citocina implicada en la proliferación y maduración del linfocito NK. Alrededor de la mitad de los casos de IDCG autosómica se deben a mutaciones en una enzima llamada adenosina-desaminasa (ADA), que participa en el metabolismo de la adenosina. La deficiencia de ADA conduce a la acumulación de metabolitos purínicos tóxicos en las células que sintetizan acti­ vamente ADN, principalmente las que se encuentran en proliferación. Los linfocitos son particularmente sensibles a los metabolitos purínicos, porque estas células sufren una tremenda proliferación durante su maduración. La deficiencia de ADA da lugar a un mayor bloqueo en la maduración del linfocito T que en la del linfocito B; la inmunidad humoral defectuosa es consecuencia, en gran medida, de la falta de ayuda del linfocito T. Se observa un fenotipo análogo en los sujetos con una deficiencia en la fos­ forilasa de nucleótidos de purina (PNP). Otra causa importante de IDCG autosómica es la mutación del

gen que codifica una cinasa que participa en las se­ ñales producidas por la cadena yc del receptor para citocinas. Tales mutaciones dan lugar a las mismas anomalías que las asociadas a la IDCG ligada al cro­ mosoma X causada por mutaciones en ya descritas antes. Pocos casos de IDCG autosómica se deben a mutaciones en los genes RAG1 o RAG2, que codifican la VDJ-recombinasa necesaria tanto para la recom­ binación de los genes de inmunoglobulina (Ig) y del receptor del linfocito T como para la maduración del linfocito (v. capítulo 4). Con la creciente aplica­ ción del cribado de los recién nacidos para identificar inmunodeficiencias congénitas se están descubrien­ do otras causas de IDCG. El síndrome clínico más frecuente causado por un bloqueo en la maduración del linfocito B es la agammaglobulinemia

ligada

al

cromosoma

X

(descrita por primera vez como agammaglobulinemia de Bruton). En este trastorno, los linfocitos B de la médula ósea no maduran más allá del estadio de prelinfocito B, lo que da lugar a una reducción o ausencia acentuada de linfocitos B maduros y de Ig séricas. La enfermedad se debe a mutaciones en el gen que codifica una cinasa llamada tirosina cinasa de Bruton (BTK), lo que origina una producción o función defectuosas de la enzima. Esta se activa en

228 Capítulo 12 - Inmunodeficiencias congénitas y adquiridas

Inmunodeficiencia combinada grave (IDCG)

Enfermedad

Deficiencias funcionales

IDCG ligada al cromosoma X

Linfocitos T muy reducidos; linfocitos B normales o aumentados; Ig sérica reducida

Mutaciones en gen de cadena y común de receptor para citocinas, maduración defectuosa del linfocito T debido a la falta de señales de IL-7

Mecanismo del defecto

IDCG autosómica recesiva debida a deficiencia de ADA o PNP

Reducción progresiva de linfocitos T y B (sobre todo T); reducción de Ig sérica en deficiencia de ADA; linfocitos B e Ig séricas normales en deficiencia de PNP

La deficiencia de ADA y PNP lleva a la acumulación de metabolitos tóxicos en los linfocitos

IDCG autosómica recesiva debida a otras causas

Reducción de linfocitos B y T; reducción de Ig sérica

Maduración defectuosa de linfocitos T y B; pueden ser mutaciones en genes RAG y otros genes implicados en la recombinación VDJ o las señales producidas por IL-7R

inmunodeficiencia de linfocitos B

Enfermedad Deficiencias funcionales Mecanismo del defecto Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X

Reducción de todos los isotipos de Ig séricas; reducción del número de linfocitos B

Bloqueo en la maduración más allá de los prelinfocitos B debido a mutación en tirosina cinasa de Bruton (BTK)

Eliminaciones de cadena pesada de Ig

Faltan lgG1, lgG2 o lgG4; a veces se asocia a falta de IgA o IgE

Eliminación cromosómica que afecta al locus de la cadena pesada de Ig en 14q32

Inmunodeficiencia de linfocitos T

Enfermedad

Deficiencias funcionales

Mecanismo del defecto

Síndrome de DiGeorge

Linfocitos T reducidos; linfocitos B normales; Ig sérica normal o reducida

Desarrollo anómalo de 3.a y 4.a bolsa braquial que conduce a hipoplasia del timo

FIGURA 12-3 Características de las inmunodeficiencias congénitas causadas por defectos en la maduración del linfo­ cito. En la tabla se resumen las inmunodeficiencias congénitas más frecuentes en las que se conoce el bloqueo génico y sus principales características.

ADA, adenosina-desaminasa; Ig, inmunoglobulina; iL-7, interleucina 7; PA//?fosforilasa de nucleósidos de purina; RAG, gen activador de la recombinasa.

el prerreceptor del linfocito B (BCR, del inglés B cell receptor) expresado en los prelinfocitos B y envía se­ ñales bioquímicas que promueven la supervivencia, la proliferación y la maduración de estas células. El gen de esta enzima se localiza en el cromosoma X. Por tanto, las mujeres que tienen un alelo mutado

del gen BTK en uno de sus cromosomas X son por­ tadoras de la enfermedad, pero es la descendencia masculina que hereda el cromosoma X anómalo la que resulta afectada. En alrededor de una cuarta parte de los pacientes con agammaglobulinemia ligada al cromosoma X también se producen enfermedades

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Capitulo 12- Inmunodeficiencias congénitas y adquiridas

autoinmunitarias, sobre todo artritis. El nexo entre una inmunodeficiencia y la autoinmunidad parece paradójico. Una posible explicación de esta asociación es que la BTK contribuye a las señales producidas por el BCR y es necesaria para la tolerancia central del lin­ focito B, de modo que una BTK defectuosa puede dar lugar a la acumulación de linfocitos B autorreactivos. Los defectos selectivos en la maduración del linfo­ cito T son muy infrecuentes. Entre ellos, el síndrome de DiGeorge es el más habitual. Se debe a un desarro­ llo incompleto del timo (y de las glándulas paratiroides) y a un fallo en la maduración del linfocito T. Los pacientes con síndrome de DiGeorge tienden a mejorar con la edad, probablemente debido a que la pequeña cantidad de tejido tímico que se desarrolla es capaz de apoyar parte de la maduración de los linfocitos T. El tratamiento de las inmunodeficiencias primarias que afectan a la maduración del linfocito varía con la enfermedad. La IDCG es mortal al principio de la vida, a no ser que se reconstituya el sistema inmunitario del paciente. El tratamiento más ampliamente utiliza­ do es el trasplante de célula troncal hematopoyética, con un emparejamiento cuidadoso del donante y del receptor para evitar una posible enfermedad grave de injerto contra huésped. En los defectos selectivos del linfocito B, los pacientes pueden recibir lg pro­ cedentes de donantes sanos para proporcionarles inmunidad pasiva. El tratamiento de reposición de lg ha ofrecido un enorme beneficio a los pacientes con agammaglobulinemia ligada al cromosoma X. Aunque el abordaje ideal de todas las inmunodefi­ ciencias congénitas es reemplazar el gen defectuoso, este sigue siendo un objetivo difícil de alcanzar en la mayoría de las enfermedades. Se ha descrito el éxito de la terapia génica en pacientes con IDCG ligada al cromosoma X; se introdujo un gen -yc normal en las células troncales de la médula ósea y se trasplantaron de nuevo a los pacientes. Sin embargo, en algunos de ellos apareció después una leucemia de linfocitos T, aparentemente porque el gen yc introducido se in­ sertó cerca de un oncogén y lo activó. En todos los pacientes con estas enfermedades, las infecciones son tratadas con antibióticos cuando es necesario. Defectos en la activación y la función del linfocito

El mejor conocimiento de las moléculas implicadas en la activación y función del linfocito ha llevado al reconocimiento de mutaciones y otras anomalías en estas moléculas que dan lugar a trastornos por inmunodeficiencia (fig. 12-4). Esta sección describe algunas de las enfermedades en las que los linfocitos maduran con normalidad, pero en las que la acti­ vación y las funciones efectoras de las células son defectuosas.

229

El síndrome de hipergammaglobulinemia M ligado al cromosoma X se caracteriza por un cam­

bio de isotipo (clase) de cadena pesada defectuoso en el linfocito B, de modo que la IgM es el principal anticuerpo sérico, así como por una deficiencia acen­ tuada de la inmunidad celular contra los microbios intracelulares. La enfermedad se debe a mutaciones en el ligando del CD40 (CD40L), la proteína del linfocito T cooperador que se une al CD40 en los lin­ focitos B, las células dendríticas y los macrófagos, y así media la activación de estas células dependiente del linfocito T (v. capítulos 6 y 7). No expresar un CD40L funcional conduce a respuestas defectuosas del linfocito B dependientes del linfocito T, como el cambio de isotipo, en la inmunidad humoral, y a la activación defectuosa del macrófago dependiente del linfocito T, en la inmunidad celular. Los niños con esta enfermedad son propensa a presentar infecciones por Pneumocystis jiroved, un hongo que sobrevive den­ tro de los fagocitos sin la ayuda del linfocito T. Una forma infrecuente autosómica recesiva de síndrome de hipergammaglobulinemia M se observa en sujetos con mutaciones que afectan a la enzima desaminasa inducida por la activación (AID, del inglés activationinduced deaminase), que participa en el cambio de isotipo y en la hipermutación somática (v. capítulo 7). Las deficiencias génicas en la producción de ciertos isotipos de lg son muy frecuentes. Se cree que la defi­ ciencia de IgA afecta hasta a 1 de cada 700 personas, pero no causa problemas clínicos en la mayoría de los pacientes. El defecto causante de estas deficiencias se desconoce en la mayoría de los casos; pocas veces las deficiencias pueden deberse a mutaciones de ge­ nes de la región constante (C) de la cadena pesada de lg. La inmunodeficiencia común variable (IDCV) es un grupo heterogéneo de trastornos que representan una forma frecuente de inmunodeficiencia primaria. Estas entidades se caracterizan por malas respuestas de anticuerpos a las infecciones y cantidades reduci­ das de IgG, IgA y, a menudo, IgM séricas. Las causas subyacentes de IDCV son defectos en varios genes implicados en la maduración y activación del linfoci­ to B. Algunos pacientes tienen mutaciones en genes que codifican receptores para el factor de crecimiento del linfocito B o coestimuladores que intervienen en las interacciones entre los linfocitos T y B. Los sujetos afectados presentan infecciones recurrentes, enfermedades autoinmunitarias y linfomas. La activación defectuosa de los linfocitos T puede deberse a una expresión deficiente de moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (CPH). El síndrome del linfocito desnudo es una enferme­ dad causada porque no se expresan moléculas de la clase II del CPH, como resultado de mutaciones en los factores de transcripción que normalmente inducen la expresión de dichas moléculas. Debe recordarse

230 Capítulo 12- Inmunodeficiencias congénitas y adquiridas

Linfocito

Inflamación neutrófilos

h17

Linfocito Tul

Célula presentadora Linfocito T de antígeno virgen

^

Mutaciones de IL-2R, IFNyR Inmunodeficiencia variable común

Mutaciones del ligando de CD40 (síndrome de hiper-lgM ligado cromosoma X)

< <':X LinfocitoT / Linfocitos T ns*. cooperador J Linfocito B activados i. _ <£¿> Defectos en señales del complejo del TCR; deficiencia de clase II del CPH

Célula plasmática Mutaciones de AID (síndrome de hiper-lgM autosómico)

Defectos selectivos de isotipos de Ig

FIGURA 12-4 Inmunodeficiencias congénitas asociadas a defectos en la activación y funciones efectoras del linfocito. Las inmunodeficiencias congénitas pueden deberse a defectos génicos en la expresión de moléculas necesarias para la pre­ sentación del antígeno a los linfocitosT, las señales producidas por los receptores para el antígeno de los linfocitosT o B, la activación por el linfocitoT cooperador de los linfocitos B y los macrófagos, y la diferenciación de los linfocitos B productores de anticuerpos. A. Ejemplos que muestran los lugares donde las respuestas inmunitarias pueden ser bloqueadas. AID, desaminasa inducida por la activación; CPH, com­ plejo principal de histocompatibilidad; IFNyR, receptor de interferón 7; Ig, inmunoglobulina; IL-2, interleucina 2; TCR, receptor del linfocitoT

que las mismas muestran antígenos peptídicos para que sean reconocidos por linfocitos T CD4+ y que este reconocimiento es fundamental para la madura­ ción y activación de los linfocitos T. La enfermedad se manifiesta por un marcado descenso del número de linfocitos T CD4+, debido a una maduración defectuo­ sa de estas células en el timo y a una activación tam­ bién defectuosa en los órganos linfáticos periféricos. Casos muy infrecuentes de deficiencia selectiva del linfocito T se deben a mutaciones que afectan a varias vías de transmisión de señales o citocinas y receptores implicados en la diferenciación de los linfocitos T vírgenes en células efectoras. En función de la mutación y extensión del defecto, los pacientes afectados muestran una deficiencia grave de linfo­ citos T o una deficiencia en ramas particulares de la inmunidad mediada por el linfocito T, como las respuestas TH1 (asociadas a infecciones por micobacterias atípicas) y TH17 (asociadas a infecciones por hongos y bacterias). Estos defectos han revelado

la importancia de varias vías de activación del linfo­ cito T, pero se trata de trastornos infrecuentes. Defectos en la inmunidad innata

Las anomalías en dos componentes de la inmunidad innata, los fagocitos y el sistema del complemen­ to, son causas importantes de inmunodeficiencia (fig. 12-5). La enfermedad granulomatosa cró­ nica se debe a mutaciones en genes que codifican subunidades de la enzima oxidasa del fagocito, que cataliza la producción de las especies reactivas del oxígeno microbicidas en los lisosomas (v. capítulo 2). Como resultado de ello, los neutrófilos y los macrófa­ gos que fagocitan microbios son incapaces de matar a estos. El sistema inmunitario intenta compensar esta actividad lítica microbiana defectuosa reclutando más y más macrófagos, y activando a los linfocitos T, que estimulan el reclutamiento y la activación de incluso más fagocitos. Por tanto, se acumulan grupos de fago-

Capítulo 12 - Inmunodeficiencias congénitas y adquiridas

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

B)-----------------------------------------

231

Mecanismo del defecto

Enfermedad

Deficiencias funcionales

Síndrome de hipergammaglobulinemia ligado al cromosoma X

Defectos en la activación del linfocito B y del macrófago dependiente del linfocito T

Mutaciones en ligando de CD40

Inmunodeficiencia variable común

Reducción o producción nula de ciertos isotipos o subtipos de inmunoglobulinas; propensión a infecciones bacterianas o ningún problema clínico

Mutaciones en receptor para factores de crecimiento y coestimuladores del linfocito B

Expresión defectuosa de clase II del CPH: síndrome del linfocito desnudo

Falta de expresión de clase II del CPH y menor activación del linfocito T CD4+; inmunidades celular y humoral dependiente del linfocito T defectuosas

Mutaciones de genes que codifican factores de transcripción necesarios para la expresión de genes de la clase II del CPH

Defectos en la expresión o señales del complejo del TCR

Reducción de linfocitos T o relación anómala entre subgrupos CD4+ y CD8+; reducción de inmunidad celular

Casos inusuales debidos a mutaciones o eliminaciones en genes que codifican proteínas CD3, ZAP-70

Defectos en las respuestas Th1

Reducción de activación del macrófago mediada por el linfocito T; propensión a infecciones por microbios intracelulares

Casos inusuales debidos a mutaciones en genes que codifican los receptores para la IL-12 o el interferón y

Defectos en las respuestas Th17

Reducción de respuestas inflamatorias mediadas por el linfocito T; propensión a infecciones por bacterias piógenas y candidiasis mucocutánea

Casos inusuales debidos a mutaciones en genes que codifican STAT3, IL-17 e IL-17R

Síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X

Proliferación incontrolada del linfocito B inducida por el VEB, activación incontrolada del macrófago y el LTC, linfocito NK y función del LTC defectuosos

Mutaciones en SAP

FIGURA 12-4 (cont.) B. En la tabla se resumen las características de algunos trastornos congénitos por inmunodeficiencia. Obsérvese que las anomalías en la expresión de la clase II del CPH y en las señales producidas por el complejo deITCR pueden dar lugar a una maduración defectuosa del linfocitoT (v. fig. 12-2), así como a la activación defectuosa de las células para que maduren, como se muestra aquí. AID, desaminasa inducida por la activación; CPH, complejo principal de histocompatibilidad; LTC, linfocitoT citotóxico; NK, citolítico natural; TCR, receptor del linfocitoT; VEB, virus de Epstein-Barr; ZAP-70, proteína de 70 kD asociada a la cadena

citos alrededor de focos de infecciones provocadas por microbios intracelulares, pero incapaces de destruir a estos de forma efectiva. Estos grupos se parecen a los granulomas, lo que da nombre a la enfermedad. La deficiencia de adherencia del leucocito se debe a mutaciones en genes que codifican las inte­ grinas, moléculas necesarias para la expresión de ligandos de selectinas o moléculas de transmisión de señales activadas por los receptores para quimio­

cinas necesarias para activar a las integrinas. Estas y los ligandos de selectina participan en la adhesión de los leucocitos a otras células. Como resultado de estas mutaciones, los leucocitos sanguíneos no se unen firmemente al endotelio vascular y no son re­ clutados con normalidad en los lugares de infección. Se han descrito deficiencias de casi cualquier pro­ teína del complemento y de muchas proteínas regu­ ladoras del mismo (v. capítulo 8). La deficiencia de

232 Capítulo 12 - Inmunodeficiencias congénitas y adquiridas

Enfermedad

Deficiencias funcionales

Mecanismo del defecto

Enfermedad granulomatosa crónica

Producción defectuosa de intermediarios reactivos del oxígeno por los fagocitos

Mutaciones en los genes que codifican componentes de la enzima oxidasa del fagocito, la mayoría en el citocromo b558

Deficiencia adherencia leucocito 1

de del

Expresión nula o deficiente de integrinas P2 que producen alteraciones en las funciones dependientes de la adhesión del leucocito

Mutaciones en el gen que codifica la cadena (3 (CD18) 0 las integrinas (32

Deficiencia adherencia leucocito 2

de del

Expresión nula 0 deficiente de ligandos del leucocito para las selectinas endoteliales P y E, lo que impide la migración de los leucocitos a los tejidos

Mutación en el gen que codifica una proteína necesaria para la síntesis del componente sialil-Lewis X de los ligandos de las selectinas E y P

Deficiencia de C3

Defecto en la activación de la cascada del complemento

Mutaciones en el gen de C3

Deficiencia de C2 y C4

Activación deficiente de la vía clásica del complemento que conduce a la propensión a infecciones y al desarrollo de una enfermedad similar al lupus

Mutaciones en los genes de C2 0 C4

Síndrome de Chédiak-Higashi

Función defectuosa de lisosomas Mutación en un gen que de los neutrófilos, los macrófagos codifica una proteína que y las células dendríticas, regula el tráfico lisosómico y función defectuosa de gránulos de linfocitos citolíticos naturales

Encefalitis por virus herpes simple 1 (VHS-1)

Inmunidad antivírica defectuosa en el SNC

Mutaciones en el gen que codifica TLR3

Neumonía bacteriana recurrente

Respuesta inmunitaria innata defectuosa a bacterias piógenas

Mutaciones en el gen que codifica MyD88

FIGURA 12-5 Inmunodeficiencias congénitas causadas por defectos en la inmunidad innata. En la tabla se enurmeran las enfermedades por inmunodeficiencia causadas por defectos en varios componentes del sistema inmunitario innato. SNC, sistema nervioso central.

C3 da lugar a infecciones graves y suele ser mortal. Las deficiencias de C2 y C4, dos componentes de la vía clásica de activación del complemento, provocan una mayor incidencia de infecciones bacterianas o víricas, o bien de lupus eritematoso sistémico, proba­ blemente por la eliminación defectuosa de inmunocomplejos. Las deficiencias de proteínas reguladoras del complemento originan diversos síndromes aso­ ciados a la activación excesiva del complemento. El síndrome de Chédiak-Higashi es una enfer­ medad por inmunodeficiencia en la que los gránulos lisosómicos de los leucocitos no funcionan con norma­

lidad. Se cree que el defecto inmunitario afecta a los fagocitos y a los linfocitos NK, y se manifiesta como una mayor predisposición a las infecciones bacterianas. Son muy pocos los casos que se han descrito de pacientes con mutaciones que afectan a los receptores del tipo toll (TLR, del inglés Toll-like receptors) o a las vías de transmisión de señales situadas a continua­ ción de ellos, como las moléculas necesarias para la activación del factor de transcripción factor nu­ clear kB (NF-kB). Varias de estas mutaciones hacen a los pacientes propensos solo a un grupo limitado de infecciones, lo que resulta algo sorprendente. Por

Capitulo 12- Inmunodeficiencias congénitas y adquiridas

ejemplo, las mutaciones que afectan a MyD88, una proteína adaptadora situada a continuación de mu­ chos TLR, se asocian a neumonías bacterias graves (con frecuencia neumocócicas), mientras que las que afectan al TLR3 se asocian a encefalitis recurrentes por virus herpes, aunque aparentemente no por otras infecciones víricas. Estos fenotipos clínicos bastante restringidos son indicativos de una redundancia con­ siderable en los mecanismos de defensa del huésped, de modo que los defectos de una vía pueden compen­ sarse con otras vías y los pacientes no se muestran propensos a una amplia variedad de infecciones. Anomalías linfocíticas asociadas a otras enfermedades

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Algunas enfermedades sistémicas que afectan a múltiples sistemas orgánicos y cuyas principales ma­ nifestaciones no son inmunitarias pueden tener un componente de inmunodeficiencia. El síndrome de Wiskott-Aldrich se caracteriza por eccema, reduc­ ción de las plaquetas sanguíneas e inmunodeficiencia. Esta enfermedad ligada al cromosoma X se debe a una mutación de un gen que codifica una proteína que se une a varias moléculas adaptadoras y a diversos com­ ponentes citoesqueléticos de las células hematopoyéticas. Debido a la falta de esta proteína, las plaquetas y los leucocitos no se desarrollan con normalidad, son pequeños y no migran adecuadamente. La ataxiatelangiectasia se caracteriza por anomalías de la mar­

233

cha (ataxia), malformaciones vasculares (telangiectasias) e inmunodeficiencia. La enfermedad se debe a mutaciones de un gen cuyo producto participa en la reparación del ADN, que se ve alterada por los defectos de dicha proteína (p. ej., durante la recombinación de segmentos génicos del receptor para el antígeno), lo que afecta a la maduración del linfocito. INMUNODEFICIENCIAS ADQUIRIDAS (SECUNDARIAS)

Las deficiencias del sistema inmunitario a menudo son secundarias a anomalías que no son génicas, sino que se adquieren a lo largo de la vida (fig. 12-6). La anomalía más importante a escala mundial es la infección por el VIH, como se describe más adelante. Las causas más frecuentes de inmunodeficiencia se­ cundaria en los países desarrollados son los cánceres que afectan a la médula ósea y varios tratamientos. El abordaje terapéutico del cáncer con antineoplásicos e irradiación puede dañar a las células en prolifera­ ción, incluidos los precursores de la médula ósea, así como a los linfocitos maduros, lo que da lugar a una inmunodeficiencia. Los fármacos inmunode­ presores usados para evitar el rechazo del injerto y los empleados para las enfermedades inflamatorias, incluidos algunos de los nuevos tratamientos (p. ej., antagonistas del factor de necrosis tumoral, bloqueo de la coestimulación), pretenden amortiguar las

Causa

Mecanismo

Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana

Eliminación de linfocitos T CD4+ cooperadores

Irradiación y quimioterapia del cáncer

Reducción de precursores de todos los linfocitos en la médula ósea

Inmunodepresión para rechazo del injerto y enfermedades inflamatorias

Eliminación o deterioro funcional de linfocitos

Afectación de la médula ósea por cánceres (metástasis, leucemias)

Lugar reducido para el desarrollo de leucocitos

Malnutrición proteinicocalórica

La alteración metabólica inhibe la maduración y la función del linfocito

Extirpación del bazo

Reducción de la fagocitosis de los microbios

FIGURA 12-6 Inmunodeficiencia adquirida (secundaria). En la tabla se enumeran las causas más frecuentes de enfermedades por inmunodeficiencias adquiridas y cómo conducen a defectos en las respuestas inmunitarias.

234 Capítulo 12 - Inmunodeficiencias congénitas y adquiridas

respuestas inmunitarias. Por tanto, la inmunode­ ficiencia es una complicación de tales estrategias terapéuticas. La malnutrición proteinicocalórica da lugar a deficiencias en casi todos los componentes del sistema inmunitario y es una causa frecuente de inmunodeficiencia en los países en vías de desarrollo. SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA

Aunque el sida se reconoció por primera vez como una entidad distinta en los años ochenta del siglo xx, se ha convertido en una de las afecciones más devas­ tadoras de la historia. El sida se debe a una infección por el VIH. De los 34 millones de personas que se calcula están infectadas por el VIH en todo el mundo, alrededor del 70% están en África, y el 20%, en Asia. Más de 30 millones de muertes son atribuibles al VIH o al sida, con unos 2 millones de muertes anuales. Se han obtenido fármacos antirretrovíricos eficaces, pero la infección sigue propagándose en partes del mundo donde estos tratamientos no están fácilmente dis­ ponibles y en algunos países africanos, donde más del 30% de la población está infectada por el VIH. En esta sección se describen las importantes características del VIH, cómo infecta al ser humano y cómo causa la enfermedad, con una breve exposición del estado actual del tratamiento y del desarrollo de vacunas. Virus de la inmunodeficiencia humana El VIH es un retrovirus que infecta a las células del sistema inmunitario, sobre todo a los linfo­ citos T CD4+, y las destruye progresivamente.

Una partícula infecciosa de VIH consta de dos hebras de ARN dentro de una proteína central, rodeada de una envoltura lipídica derivada de las células in­ fectadas del huésped pero que contiene proteínas víricas (fig. 12-7). El ARN vírico codifica proteínas es­ tructurales, varias enzimas y proteínas que regulan la transcripción de genes víricos y el ciclo vital del virus. El ciclo vital del VIH consta de los siguien­ tes pasos secuenciales: infección de las células, producción de ADN vírico y su integración en el genoma del huésped, expresión de genes víricos y producción de partículas víricas (fig. 12-8). El

VIH infecta a las células en virtud de su glucoproteína de envoltura principal, llamada gpl20 (por ser una glucoproteína de 120 kD), que se une al CD4 y a re­ ceptores particulares para quimiocinas de las células del ser humano (sobre todo CXCR4 en los linfocitos T y CCR5 en los macrófagos). Los principales tipos celulares que pueden resultar infectados por el VIH son los linfocitos T CD4+, los macrófagos y las células dendríticas. Después de unirse a los receptores celu­

lares, la membrana vírica se fusiona con la membrana celular del huésped y el virus entra en el citoplas­ ma celular, donde el virus es descubierto gracias a la proteasa vírica, y su ARN es liberado. La enzima transcriptasa inversa del virus sintetiza una copia de ADN a partir del ARN vírico (un proceso caracterís­ tico de todos los retrovirus), y el ADN se integra en el de la célula del huésped por la acción de la enzima integrasa. El ADN vírico integrado se denomina pro­ virus. Si el linfocito T, el macrófago o la célula den­ drítica infectados son activados por algún estímulo extrínseco, como otro microbio infeccioso, la célula responderá activando la transcripción de muchos de sus propios genes y, a menudo, produciendo citoci­ nas. Una consecuencia negativa de esta respuesta protectora normal es que las citocinas y el propio proceso de activación celular también pueden activar al provirus, lo que lleva a la producción de ARN vírico y, más tarde, de proteínas. Entonces, el virus es capaz de formar una estructura central, que migra hasta la membrana celular, adquiere una envoltura lipídica del huésped y de él se desprende una partícula vírica infecciosa, preparada para infectar a otra célula. El provirus del VIH integrado puede permanecer latente dentro de las células infectadas durante meses o años y pasar inadvertido para el sistema inmunitario del huésped (e incluso de los tratamientos antivíricos, como se describe más adelante). La mayoría de los casos de sida se deben al VIH-1 (es decir, VIH de tipo 1). Un virus relacionado, el VIH-2, causa algunos casos de la enfermedad. Patogenia del sida El sida se desarrolla a lo largo de muchos años a medida que el VIH latente se activa y des­ truye las células del sistema inmunitario. La

producción de virus conduce a la muerte de las células infectadas, así como a la de los linfocitos no infectados, la posterior inmunodeficiencia y el sida clínico (fig. 12-9). La infección por el VIH se adquiere a través de relaciones sexuales, compar­ tiendo agujas contaminadas empleadas por usuarios de drogas intravenosas, con la transferencia transplacentaria o mediante la transfusión de sangre o hemoderivados infectados. Tras la infección puede haber una viremia corta y aguda, momento en que el virus se detecta en la sangre y el huésped puede responder como en cualquier infección vírica leve. El virus infecta a los linfocitos T CD4+, a las células dendríticas y a los macrófagos en las zonas de en­ trada a través de los epitelios, de órganos linfáticos como los ganglios linfáticos y de la circulación. En los tejidos mucosos, en las zonas de entrada, puede haber una considerable destrucción de linfocitos T infectados. Debido a que una gran fracción de los lin-

Capitulo 12- Inmunodeficiencias congénitas y adquiridas

235

Bicapa lipídica Matriz de p1 gp120 Transcriptasa inversa Proteasa Integrasa

Cápside de p24

Receptor para quimiocina Superficie del linfocito T

B LTR

gag pol

| vif | |vpu| env |vpr\ |---------- tat--------1 |

nef 1

no—□ Mi

Repetición terminal larga: integración de ADN vírico en el genoma del huésped; lugar de unión para factores de transcripción

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

gag Pr55gag: importación nuclear de ADN vírico

pol vif

Polimerasa: codifica varias enzimas víricas Factor de infecciosidad del virus (p23): supera los efectos inhibidores de factores celulares del huésped

vpr Proteína vírica R (p15): promueve la infección de los macrófagos al regular la importación nuclear del complejo previo a la integración del VIH

de la transcripción (p14): promueve la parada del ciclo celular ■Mi:yActivador potencia la transcripción del ADN vírico integrado

rev Regulador de la expresión de genes víricos (p19): inhibe el corte y el

vpu

empalme del ARN vírico, y promueve la exportación de ARN vírico cortado de forma incompleta Proteína vírica U: promueve la degradación del CD4 e influye en la liberación del virión

env Proteína de la cubierta gp160: se escinde en gp120, que media la unión al CD4 y al receptor para quimiocinas, y en gp41, que media la fusión

nef

Efector negativo: promueve la reducción de la expresión de CD4 y de la clase I del CPH en la superficie; bloquea la apoptosis; potencia la infecciosidad del virión

FIGURA 12-7 Estructura y genes del virus de la inmu­ nodeficiencia humana (VIH). A. Se muestra un virión de VIH-1 sobre la superficie de un linfocitoT. El VIH-1 consiste en dos hebras idénticas de ARN (el genoma vírico) y las enzimas asociadas, incluidas la transcriptasa inversa, la integrasa y la proteasa, empaquetadas en un núcleo en forma de cono compues­ to de la proteína de la cápside p24 con una proteína de la matriz p17 alrededor, todo rodeado a su vez por una envoltura de membrana de fosfolípidos derivada de la célula del huésped. Las proteínas de la mem­ brana codificadas por el virus (gp41 y gp120) están unidas a la cubierta. El CD4 y los receptores para quimio­ cinas de la superficie de la célula del huésped actúan como receptores para el VIH-1. B. El genoma del VIH-1 consta de genes cuyas posiciones están indicadas aquí como bloques de colores diferentes. Algunos ge­ nes contienen secuencias que se solapan con secuencias de otros genes, como se muestra con el solapamiento de los bloques, pero son leídos por la ARN-polimerasa de la célula del huésped. De forma similar, los bloques sombreados se­ parados por líneas (tat, rev) indican genes cuyas secuencias codificado­ ras están separadas en el genoma y requieren el corte y el empalme del ARN para producir un ARN men­ sajero funcional. Se enumeran las principales funciones de las proteí­ nas codificadas por diferentes genes víricos. CPH, complejo principal de histocompatibilidad. (A, adaptado de la cubierta, The New Face of AIDS. Science 272:1841-2102, 1996. © Terese Winslow. B, adaptado de Greene WC: AIDS and immune system. © 1993 by Scientific American, Inc. Todos los derechos re­ servados.)

236 Capítulo 12 - Inmunodeficiencias congénitas y adquiridas

Virión de VIH

Unión del virión al CD4 y al receptor para quimiocinas

Nuevo virión de VIH 0

Fusión del VIH a membrana celular; entrada del genoma vírico en el citoplasma

Membrana plasmática

Gp120/ Citocina

gp41

del VIH, Receptor' para CD4 quimiocina Genoma ARN del VIH

Síntesis de ADN provírico mediada por transcriptasa inversa Integración del provirus en el genoma celular

ADN de provirus Núcleo de ADN

Citoplasma

■ Activación celular por citocina; transcripción ■' de genoma de VIH; transporte de ARN ’f cortado y sin cortar al citoplasma

Transcripto^-»de ARN de VIH

Expresión de gp120/gp41 en la superficie celular; yema de virión maduro

Estructura nuclear del VIH

Síntesis de proteínas del VIH; ensamblaje de estructura nuclear del virión Proteínas del VIH

FIGURA 12-8 Ciclo vital del virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1). Se muestra la secuencia de pasos de la reproducción del VIH, desde la infección inicial de una célula del huésped a la liberación de una partícula vírica nueva (virión). Para mayor claridad, solo se muestran la producción y la liberación de un virión. Una célula infectada produce en realidad muchos viriones, cada uno capaz de infectar a las células adyacentes, lo que lleva a la propagación de la infección.

focitos del cuerpo y especialmente de los linfocitos T de memoria reside en estos tejidos, el resultado de la destrucción local puede ser una deficiencia funcio­ nal significativa que no se refleja en la presencia de células infectadas en la sangre ni en la eliminación de linfocitos T circulantes. Las células dendríticas pueden capturar el virus cuando entra a través de los epitelios mucosos y transportarlo a los órganos linfáticos periféricos, donde infecta a los linfocitos T. Son pocos los sujetos con mutaciones de CCR5 que no permiten la entrada del VIH en los macrófagos los que pueden permanecer libres de la enfermedad

durante años tras la infección del VIH, lo que indica la importancia de la infección del macrófago en la progresión hacia el sida. El provirus integrado puede activarse en las células infectadas, como se describió antes, lo que conduce a la producción de partículas víricas y a la propagación de la infección. Durante el curso de la infección por el VIH, la principal fuente de partículas víricas infecciosas son los linfocitos T CD4+ activados; las células dendríticas y los macrófagos son reservorios de la infección. La pérdida de linfocitos T CD4+ tras la in­ fección del VIH se debe a un efecto citopático

Capitulo 12- Inmunodeficiencias congénitas y adquiridas

del virus, lo que da lugar a la producción de partículas víricas en las células infectadas, así como a la muerte de las células sin infectar. La

Infección primaria de células en sangre y mucosa

237

Célula dendrítica

Linfocito T CD4+

expresión de genes víricos y la producción de proteí­ nas pueden interferir en el mecanismo sintético de Virus los linfocitos T. Por tanto, los linfocitos T infectados transportado en los que se replica el virus mueren durante es­ a ganglios te proceso. Durante la progresión hacia el sida se linfáticos pierden más linfocitos T que células infectadas. El mecanismo de pérdida de linfocitos T sigue estando Infección poco definido. Una posibilidad es que los linfocitos T establecida se activen de forma crónica, quizás por infecciones en tejidos que son frecuentes en estos pacientes, y el estímulo linfáticos; crónico culmine en la apoptosis, a través de la llama­ p. ej., ganglio da muerte celular inducida por la activación. También pueden morir otras células infectadas, linfático como las células dendríticas y los macrófagos, lo que i________________ i---------------------- 1 i da lugar a la destrucción de la arquitectura de los Propagación órganos linfáticos. Muchos estudios han señalado de la que la inmunodeficiencia se debe no solo a la pérdida Viremia infección de linfocitos T sino, además, a diversas anomalías por todo funcionales de los linfocitos T y de otras células in­ el cuerpo munitarias (células dendríticas y macrófagos). Sin embargo, el significado de estos defectos funcionales no se ha establecido, y la pérdida de linfocitos T (se­ guida de una reducción de la cifra de linfocitos T Anticuerpos LTC específicos CD4+ en la sangre) sigue siendo un indicador fiable Respuesta anti-VIH contra VIH de la progresión de la enfermedad.

&*

inmunitaria

Control parcial de replicación del virus

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Manifestaciones clínicas de la infección por el VIH y sida

El curso clínico de la infección por el VIH se caracte­ riza por varias fases que culminan en una inmunode­ ficiencia (fig. 12-10, A). Poco después de la infección por el VIH, los pacientes pueden experimentar una enfermedad aguda leve con fiebre y malestar general, lo que se correlaciona con la viremia inicial. Este tras­ torno es menor al cabo de unos días y la enfermedad entra en un período de latencia clínica. Durante esta latencia suelen producirse una pérdida progresiva de linfocitos T CD4+ en los tejidos linfáticos y una destrucción de la arquitectura de tales tejidos. Final­ mente, el número de linfocitos T CD4+ en la sangre comienza a declinar, y cuando disminuye por debajo FIGURA 12-9 Patogenia de las enfermedades por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Los

I Latencia clínica

Otras infecciones microbianas;, citocinas Replicación aumentada del virus

causadas

estadios de la enfermedad causada por el VIH se correlacionan con la propagación de este virus desde el lugar inicial de infección a los tejidos linfáticos de todo el cuerpo. La respuesta inmunitaria del huésped controla temporalmente la infección aguda, pero no evita el estableci­ miento de la infección crónica de las células en los tejidos linfáticos. Las citocinas producidas en respuesta al VIH y otros microbios sirven para potenciar la producción de VIH y la progresión hacia el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida). LTC, linfocitosT citotóxicos.

Establecimiento de infección crónica; virus atrapado en tejidos linfáticos por células dendríticas foliculares; producción del virus de baja intensidad

Sida

Destrucción de tejido linfático; eliminación de linfocitosT CD4+

238

Capítulo 12- Inmunodeficiencias congénitas y adquiridas

Infección primaria

-Síndrome agudo por el VIH -Diseminación amplia del virus

co E1 200 n E 1 000 .

«i*

al

Anticuerpo contra cubierta

-

800600

° 400-

200 0 3 6 9 12 Semanas

2 3 4 5 6 7 8 91011 Años

0 3 6 9 12 Semanas

234567891011 Años

FIGURA 12-10 Curso clínico de la enfermedad por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). A. El virus transportado por la sangre (viremia plasmática) se detecta pronto después de la infección y puede acompañarse de los síntomas sistémicos típicos del síndrome agudo del VIH. El virus se propaga a los órganos linfáticos, pero la viremia plasmática cae a niveles bajos (detectable solo con análisis sensibles de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa) y permanece así durante muchos años. Las cifras de linfocitosT CD4+ declinan progresivamente durante este período de latencia clínica debido a la replicación activa del virus y a la destrucción de linfocitosT en los tejidos linfáticos. A medida que disminuye el número de linfocitosT CD4+ se produce un mayor riesgo de infección y de otros componentes clínicos del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida). B. Magnitud y cinética de las respuestas inmunitarias, mostradas en unidades relativas arbitrarias. LTC, linfocitosT citotóxicos. (Reproducido con autorización a partir de Pantaieo G, Graziosi C, Fauci A: The immunopathogenesis of human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 328:327-335, 1993.)

de 200 células por mm3 (la cifra normal es de unas 1.500 células/mm3), los pacientes son propensos a las infecciones y reciben el diagnóstico de sida. Las manifestaciones clínicas y anatomopatológicas del sida completo son resultado, sobre todo, de una mayor propensión a presentar infecciones y algunos cánceres, como conse­ cuencia de una inmunodeficiencia. Los pacientes

que no reciben fármacos antirretrovíricos se infectan con microbios intracelulares, como virus, el hongo Pneumocystis jiroveci y micobacterias atípicas, todos combatidos normalmente por la inmunidad mediada por el linfocito T. Muchos de estos microbios están presentes en el ambiente, pero no infectan a las personas sanas con sistemas inmunitarios intactos. Debido a que estas infecciones se observan en per­ sonas inmunodeficientes, en las que los microbios tienen la oportunidad de establecer la infección, estos tipos de infecciones se conocen como oportunistas. Muchas de ellas son producidas por virus, como el dtomegalovirus. Los pacientes con sida muestran res­ puestas defectuosas de linfocitos T citotóxicos (LTC) frente a los virus, incluso aunque el VIH no infecte a los linfocitos T CD8+. Las respuestas de LTC son defectuosas, probablemente porque son necesarios los linfocitos T CD4+ cooperadores (las principales dianas del VIH) para que las respuestas LTC CD8+ contra muchos antígenos víricos sean completas

(v. capítulos 5 y 6). Los pacientes con sida tienen un mayor riesgo de infecciones por bacterias extracelu­ lares, probablemente por una alteración de las res­ puestas de anticuerpos dependientes del linfocito T cooperador a los antígenos bacterianos. Los pacientes también se hacen propensos a desarrollar cánceres causados por virus oncógenos. Los dos tipos más fre­ cuentes de tumores son los linfomas de linfocitos B, causados por el virus de Epstein-Barr, y uno de vasos sanguíneos pequeños denominado sarcoma de Ka­ posi, causado por un virus herpes. Los pacientes con sida avanzado a menudo padecen un síndrome de emaciación que cursa con una significativa pérdida de masa corporal, causado por una alteración del metabolismo y una reducción del consumo de calo­ rías. La demencia que aparece en algunos pacientes con sida probablemente se deba a la infección de los macrófagos (células de la microglia) en el encéfalo. El curso clínico del VIH/sida ha cambiado de forma llamativa gracias al abordaje farmacológico antirretrovírico eficaz. Con un tratamiento adecuado, los pa­ cientes muestran una progresión mucho más lenta de la enfermedad, menos infecciones oportunistas y una incidencia mucho menor de cánceres y demencia. La respuesta inmunitaria al VIH no controla la propagación del virus ni sus efectos patológi­ cos. Los pacientes infectados producen anticuerpos y

LTC contra antígenos víricos, y las respuestas ayudan

Capitulo 12- Inmunodeficiencias congénitas y adquiridas

a limitar el síndrome agudo temprano provocado por el VIH (fig. 12-10, B). Sin embargo, estas res­ puestas inmunitarias no suelen evitar la progresión de la enfermedad. Los anticuerpos contra las glucoproteínas de la cubierta, como gpl20, pueden ser ineficaces, debido a que el virus muta rápidamente la región de gpl20 que es objetivo de la mayoría de los anticuerpos. A menudo, los LTC no pueden matar a las células infectadas porque el virus inhibe la expresión de las moléculas de la clase I del CPH en las células infectadas. Las respuestas inmunitarias contra el VIH pueden promover, paradójicamente, la propagación de la infección. Es posible que las partículas víricas cubiertas con anticuerpos se unan a los receptores para el dominio Fe situados en los macrófagos y las células dendríticas foliculares en los órganos linfáticos, lo que incrementaría la en­ trada del virus en estas células y crearía reservorios adicionales de infección. Si los LTC son capaces de matar células infectadas, las muertas pueden ser eliminadas por fagocitosis, lo que propaga el virus a los macrófagos. AI infectar y así interferir en la función de las células inmunitarias, el virus es capaz de evitar su propia erradicación. Una pequeña fracción de los pacientes con­ trolan la infección del VIH sin tratamiento; estos sujetos a menudo se denominan contro­ ladores de élite o sujetos que no progresan a largo plazo. Hay un gran interés por definir los ge­

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

nes que pueden proteger a estos individuos, porque su aclaración puede indicar enfoques terapéuticos. Algunos de los sujetos heredan una eliminación del receptor para quimiocinas CCR5, lo que reduce la entrada del virus a través de este correceptor. La presencia de ciertos alelos del antígeno leucocítico humano (HLA, del inglés human leukocyte antigen), como el HLA-B57 y el HLA-B27, también parece protectora, quizás porque estas moléculas del HLA son particularmente efectivas en la presentación de péptidos del VIH a los linfocitos T CD8+. Tratamiento y estrategias de vacunación El tratamiento actual del sida pretende contro­ lar la replicación del VIH y las complicaciones infecciosas de la enfermedad. Las combinaciones

de fármacos que bloquean la actividad de las enzi­ mas transcriptasa inversa vírica, proteasa e integrasa en la actualidad se administran en fases tempranas de la infección, con un beneficio considerable. Este enfoque terapéutico se denomina tratamiento antirretrovírico de gran actividad (TARGA) o tratamiento antirretrovírico (TAR) combinado. El virus puede sufrir mutaciones que lo hagan resistente a los fár­ macos usados; y estos fármacos no erradican los reservorios de virus latentes. Se han obtenido otros

239

fármacos que inhiben la fusión del virus a las células del huésped. El desarrollo de vacunas eficaces se convertirá en un componente importante de la estrategia para el control de la infección por el VIH en todo el mundo. Para que una vacuna resulte satisfactoria

probablemente deba inducir una respuesta inmunitaria innata, y necesite títulos elevados de anticuerpos neutralizantes y una fuerte respuesta del linfocito T, así como inmunidad en las mucosas. Ha resultado difícil conseguir estos objetivos con las estrategias de vacuna­ ción actuales. Un desafío adicional es la capacidad de proteger contra todos los subtipos de VIH. Los primeros esfuerzos se centraron en la gpl20 como inmunógeno, pero fueron, en gran medida, insatisfactorios, debido a la elevada frecuencia de mutaciones de gpl20. Más recientemente, se han intentado combinaciones de inmunización con ADN y poxvirus recombinantes que codifican varias proteínas diferentes del VLH. Pasarán años antes de que pueda juzgarse la eficacia de las nuevas vacunas en ensayos clínicos. RESUMEN

* Las enfermedades por inmunodeficiencia se deben a defectos en varios componentes del sistema inmunitario que dan lugar a una ma­ yor propensión a las infecciones y a algunos cánceres. Las enfermedades por inmunode­ ficiencia congénitas (primarias) se deben a anomalías génicas. Las inmunodeficiencias adquiridas (secundarias) son el resultado de infecciones, cánceres, malnutrición o trata­ mientos para otros trastornos que influyen de forma adversa en las células del sistema inmunitario. * Algunas inmunodeficiencias congénitas se deben a mutaciones que bloquean la madu­ ración de los linfocitos. La inmunodeficiencia combinada grave puede deberse a mutaciones en la cadena yc del receptor para citocinas que reduce la proliferación dirigida por la IL-7 de los linfocitos inmaduros, a mutaciones en enzimas implicadas en el metabolismo de las purinas o a otros defectos en la madura­ ción del linfocito. Se observan defectos en la maduración del linfocito B en la agamma­ globulinemia ligada al cromosoma X, causada por anomalías en una enzima implicada en la maduración del linfocito B (tirosina cinasa de Bruton [BTK]), así como defectos selec­ tivos de la maduración del linfocito T en el síndrome de DiGeorge, en el que el timo no se desarrolla con normalidad.

Capítulo 12 - Inmunodeficiencias congénitas y adquiridas

Algunas enfermedades por inmunodeficien­ cia se deben a defectos en la activación del linfocito, a pesar de su maduración normal. El síndrome de hipergammaglobulinemia M ligada al cromosoma X se debe a mutaciones en el gen que codifica el ligando del CD40, y son defectuosas las respuestas del linfoci­ to B dependientes del linfocito T cooperador (p. ej., cambio de clase de cadena pesada de inmunoglobulina) y la activación del macró­ fago dependiente del linfocito T. El síndrome del linfocito desnudo se debe a una expresión defectuosa de proteínas de la clase II del com­ plejo principal de histocompatibilidad (CPH), lo que da lugar a una maduración y activación defectuosas de los linfocitos T CD4+. El síndrome de inmunodeficiencia adquirida se debe al retrovirus virus de la inmunodefi­ ciencia humana (VIH), que infecta a los linfo­ citos T CD4+, a los macrófagos y a las células dendríticas usando una proteína de la cubierta (gp!20) para unirse al CD4 y a receptores para quimiocinas. El ARN vírico se transcribe de forma inversa y el ADN resultante se integra en el genoma del huésped, donde puede activarse y producir virus infecciosos. Las células infecta­ das mueren durante este proceso de replicación vírica y la muerte de las células del sistema inmunitario es el principal mecanismo por el que el virus produce la inmunodeficiencia. La evolución clínica de la infección por el VIH suele consistir en una viremia aguda, una la­ tencia clínica con una destrucción progresiva

de linfocitos T CD4+ y la disolución de los tejidos linfáticos, y, finalmente, el sida, con una inmunodeficiencia grave que da lugar a infecciones oportunistas, algunos cánceres, pérdida de peso y, en ocasiones, demencia. El tratamiento de la infección por el VIH pretende interferir en el ciclo vital del virus. Actualmente se está trabajando en el desarro­ llo de vacunas. PREGUNTAS DE REPASO 1. 2.

3.

4. 5.

¿Cuáles son las manifestaciones clínicas y anatomopatológicas más frecuentes de las enfermeda­ des por inmunodeficiencia? ¿Cuáles son algunas de las proteínas afectadas por mutaciones que pueden bloquear la maduración de los linfocitos T y B en las enfermedades por inmunodeficiencia que afectan al ser humano? ¿Cuáles son algunas de las mutaciones que pueden bloquear la activación o las funciones efectoras de los linfocitos T CD4+ maduros y de los linfocitos B, y cuáles son las consecuencias clínicas y patológicas de estas mutaciones? ¿Cómo infecta el VIH a las células y se replica dentro de las células infectadas? ¿Cuáles son las principales manifestaciones clíni­ cas de la infección avanzada por el VIH y cuál es la patogenia de estas manifestaciones?

Capítulo 12 - Inmunodeficiencias congénitas y adquiridas

240.e1

Respuestas a las preguntas de repaso

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

CAPÍTUL012

1. Las infecciones son la manifestación más frecuen­ te de las enfermedades por inmunodeficiencia. El tipo de infección variará con el tipo de deficiencia. En general, las deficiencias de linfocitos B o de anticuerpos darán lugar a un incremento de las infecciones por microbios que viven y se replican fuera de las células, como las bacterias piógenas. Por el contrario, las deficiencias del linfocito T provocarán un aumento de infecciones por mi­ crobios que viven y se reproducen dentro de las células, como ciertos virus y hongos. Los tumores malignos también aumentan en los pacientes con enfermedades por inmunodeficiencia. 2. Las mutaciones de la cadena y común (yc) de los receptores para citocinas, adenosina-desaminasa, fosforilasa de nucleótidos, RAG-1 y RAG-2 blo­ quean la maduración de los linfocitos T y B, lo que provoca la inmunodeficiencia combinada grave (IDCG). Las mutaciones en la tirosina cinasa de Bruton bloquean la maduración del linfocito B, lo que produce una agammaglobulinemia ligada al cromosoma X. Las mutaciones en los factores de transcripción necesarios para inducir la expresión de la clase II del CPH conducen a una alteración del desarrollo del linfocito T CD4+ y a un fallo en la activación de los pocos linfocitos T CD4+ que maduran, lo que provoca el síndrome del linfocito desnudo. En el síndrome de DiGeorge, la eliminación de una parte del cromosoma 22 produce un defecto en el desarrollo del timo, que impide el del linfocito T. Se desconocen los genes más importantes implicados. 3. La deficiencia de la clase II del CPH (v. pregunta 2) da lugar a una inmunidad celular deficiente y a respuestas pobres del linfocito B dependientes de T, lo que conduce a una mayor propensión a diversas infecciones. Las mutaciones en el ligando del CD40 (CD40L) dan lugar a un síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X, caracterizado

4.

5.

por una incapacidad de los linfocitos T coopera­ dores de activar a linfocitos B y macrófagos, lo que origina respuestas defectuosas de linfocitos B dependientes de linfocitos T y una activación incompleta de los macrófagos. Los niños del se­ xo masculino afectados tienen poca IgG y son propensos a presentar infecciones por bacterias extracelulares y por el hongo intracelular Pneu­ mocystis jiroveci. El VIH entra en el linfocito T uniéndose al CD4 y a los receptores para quimiocinas CXCR4 situado en los linfocitos T y CCR5 localizado en los ma­ crófagos, lo que lleva a la fusión de las mem­ branas del virus y de la célula huésped. Una vez dentro de la célula, el virus se descubre gracias a la proteasa vírica, copia su genoma ARN en ADN gracias a la transcriptasa inversa vírica e integra su ADN en el de la célula huésped gracias a la acción de la integrasa vírica. El ADN vírico inte­ grado se transcribe en ARNm vírico gracias a las enzimas del huésped; este, en proteínas víricas (también gracias a enzimas de la célula huésped), y se forman nuevas partículas víricas que se libe­ ran formando yemas en la superficie celular. Los principales problemas clínicos causados por las infecciones por el VIH son las infecciones oportunistas, ciertos tumores asociados a virus, la demencia y la emaciación. Las infecciones son secundarias a una pérdida profunda de la inmu­ nidad mediada por linfocitos T y de la mediada por anticuerpos dependiente de linfocitos T, sobre todo debido a la muerte de los linfocitos T CD4+ infectados. El aumento de los tumores refleja la menor vigilancia inmunitaria contra virus oncógenos mediada por el linfocito T. La demencia revela la pérdida de la función de la microglia, quizás por la infección por el VIH. El síndrome de emaciación se debe a la alteración del metabolis­ mo y al menor consumo de calorías, posiblemente como resultado de las citocinas producidas duran­ te las infecciones repetidas y crónicas.

Lecturas recomendadas CAPÍTULO 1 Bromley SK, Mempel TR, Luster AD: Orchestrating the orchestrators: chemokines in control of T cell traffic. Nature Immunology 9:970-980, 2008. Burnet FM: A modification of Jerne's theory of antibody production using the concept of clonal selection. Aus­ tralian Journal of Science 20:67-69, 1957. Drayton DL, Liao S, Mounzer RW, Ruddle NH: Lymphoid organ development: from ontogeny to neogenesis. Nature Immunology 7:344-353, 2006. Jeme NK: The natural-selection theory of antibody forma­ tion. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 41:849-857, 1955. Luster AD, Alón R, von Andrian UH: Immune cell mi­ gration in inflammation: present and future therapeutic targets. Nature Immunology 6:1182-1190, 2005. Mebius RE, Kraal G: Structure and function of the spleen. Nature Reviews Immunology 5:606-616, 2005. Sallusto F, Baggiolini M: Chemokines and leukocyte traffic. Nature Immunology 9:949-952, 2008. Von Andrian UH, Mempel TR: Homing and cellular traffic in lymph nodes. Nature Reviews Immunology 3:867878, 2003.

CAPÍTULO 2 Akira S, Uematsu S, Takeuchi O: Pathogen recognition and innate immunity. Cell 124:783-801, 2006. Amulic B, Cazalet C, Hayes GL, et al: Neutrophil function: from mechanisms to disease. Annual Review of Immu­ nology 30:459-489, 2012. Blasius AL, Beutler B: Intracellular Toll-like receptors. Immunity 32:305-315, 2010. Borregaard N: Neutrophils: from marrow to microbes. Immunity 33:657-670, 2010. Chen G, Shaw MH, Kim YG, Nuñez G: Nod-like receptors: role in innate immunity and inflammatory disease. Annual Review of Pathology 4:365-398, 2009. Dale DC, Boxer L, Liles WC: The phagocytes: neutrophils and monocytes. Blood 112:935-945, 2008. Franchi L, Munoz-Planilla R, Nunez G: Sensing and re­ acting to microbes through the inflammasomes. Nature Immunology 13:325-332, 2012. © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Hotchkiss RS, Karl IE: The pathophysiology and treatment of sepsis. New England Journal of Medicine 348:138150, 2003. Janeway C, Medzhitov R: Innate immune recognition. Annual Review of Immunology 20:197-216, 2002. Kawai T, Akira S: Innate immune recognition of viral in­ fection. Nature Immunology 7:131-137, 2006. Klotman ME, Chang TL: Defensins in innate antiviral im­ munity. Nature Reviews Immunology 6:447-456, 2006. Lanier LL: NK cell recognition. Annual Review of Immu­ nology 23:225-274, 2005. Ley K, Laudanna C, Cybulsky MI, Nourshargh S: Getting to the site of inflammation: the leukocyte adhesion cascade updated. Nature Reviews Immunology 7:678-689, 2007. Masters SL, Simon A, Aksentijevich I, Kastner DL: Horror autoinflammaticus: the molecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annual Review of Immu­ nology 27:621-668, 2009. Pichlmair A, Reis e Sousa C: Innate recognition of viruses. Immunity 27:370-383, 2007. Rock KL, Latz E, Ontiveros F, Kono H: The sterile in­ flammatory response. Annual Review of Immunology 28:321-342, 2010. Schroder K, Tschopp J: The inflammasomes. Cell 140:821832, 2010. Selsted ME, Ouellette AJ: Mammalian defensins in the anti-microbial immune response. Nature Immunology 6:551-557, 2005. Steinman RM: Decisions about dendritic cells: past, present and future. Annual Review of Immunology 30:1-22, 2012. Takeuchi O, Akira S: Pattern recognition receptors and inflammation. Cell 140:805-820, 2010. Underhill DM, Ozinsky A: Phagocytosis of microbes: complexity in action. Annual Review of Immunology 20:825-852, 2002. Vivier E, Tomasello E, Baratin M, et al: Functions of natural killer cells. Nature Immunology 9:503-510, 2008. Zlotnik A, Yoshie O: The chemokine superfamily revisited. Immunity 36:705-716, 2012.

CAPÍTULO 3 Bousso P: T-cell activation by dendritic cells in the lymph node: lessons from the movies. Nature Reviews Immu­ nology 8:675-684, 2008.

241

242 Lecturas recomendadas

Germain RN, Jenkins MK: In vivo antigen presentation. Current Opinion in Immunology 16:120-125, 2004. Hansen TH, Bouvier M: MHC class I antigen presentation: learning from viral evasion strategies. Nature Reviews Immunology 9:503-513, 2009. Heath WR, Carbone FR: Dendritic cell subsets in primary and secondary T cell responses at body surfaces. Nature Immunology 10:1237-1244, 2009. Horton R, Wilming L, Lovering RC, et al: Gene map of the extended human MHC. Nature Reviews Genetics 5:889-899, 2004. Joffre OP, Segura E, Savina A, Amigorena S: Cross-presentation by dendritic cells. Nature Reviews Immunology 12:557569, 2012. Kurts C, Robinson BW, Knolle PA: Cross-priming in health and disease. Nature Reviews Immunology 10:403-414, 2010. López-Bravo M, Ardavín C: In vivo induction of immu­ ne responses to pathogens by conventional dendritic cells. Immunity 29:343-351, 2008. Neefjes J, Jongsma ML, Paul P, Bakke O: Towards a systems understanding of MHC class I and MHC class II antigen presentation. Nature Review Immunology 11:823-836, 2011. Ramachandra L, Simmons D, Harding CV: MHC molecules and microbial antigen processing in phagosomes. Cu­ rrent Opinion in Immunology 21:98-104, 2009. Segura E, Villadangos JA: Antigen presentation by den­ dritic cells in vivo. Current Opinion in Immunology 21:105-110, 2009. Trombetta ES, Mellman I: Cell biology of antigen proces­ sing in vitro and in vivo. Annual Review of Immuno­ logy 23:975-1028, 2005. Watts C: The exogenous pathway for antigen presentation on major histocompatibility complex class II and CD1 molecules. Nature Immunology 5:685-692, 2004.

CAPÍTULO 4 Boehm T: Thymus development and function. Current Opinion in Immunology 20:178-184, 2008. Davis SJ, Ikemizu S, Evans EJ, et al: The nature of molecular re­ cognition by T cells. Nature Immunology 4:217-224,2003. Jung D, Giallourakis C, Mostoslavsky R, Alt FW: Me­ chanism and control of V(D)J recombination at the immunoglobulin heavy chain locus. Annual Review of Immunology 24:541-570, 2006. Klein L, Hinterberger M, Wirnsberger G, Kyewski B: An­ tigen presentation in the thymus for positive selection and central tolerance induction. Nature Reviews Im­ munology 9:833-844, 2009. Law M, Hengartner L: Antibodies against viruses: passive and active immunization. Current Opinion in Immu­ nology 20:486-492, 2008. Matthews AG, Oettinger MA: RAG: a recombinase diver­ sified. Nature Immunology 10:817-821, 2009.

Nemazee D: Receptor selection in B and T lymphocytes. Annual Review of Immunology 18:19-51, 2000. Pillai S, Cariappa A, Moran ST: Marginal zone B cells. An­ nual Review of Immunology 23:161-196, 2005. Rothenberg EV: Cell lineage regulators in B and T cell development. Nature Immunology 8:441-444, 2007. Rudolph MG, Stanfield RL, Wilson IA: How TCRs bind MHCs, peptides, and coreceptors. Annual Review of Immunology 24:419-466, 2006. Stritesky GL, Jameson SC, Hogquist K: Selection of self­ reactive T cells in the thymus. Annual Review of Im­ munology 30:95-114, 2012. Von Boehmer H, Melchers F: Checkpoints in lymphocyte development and autoimmune disease. Nature Immu­ nology 11:14-20, 2010.

CAPÍTULO 5 Amsen D, Spilanakis CG, Flavell RA: How are TH1 and TH2 cells made? Current Opinion in Immunology 21:153160, 2009. Boyman O, Sprent J: The role of interleukin-2 during ho­ meostasis and activation of the immune system. Nature Reviews Immunology 12:180-190, 2012. Dustin ML: A dynamic view of the immunological synapse. Seminars in Immunology 17:400-410, 2005. Fooksman DR, Vardhana S, Vasiliver-Shamis G, et al: Functional anatomy of T cell activation and synapse formation. Annual Review of Immunology 28:79-105, 2010.

Gallo EM, Cante-Barrett K, Crabtree GR: Lymphocyte calcium signaling from membrane to nucleus. Nature Immunology 7:25-32, 2006. Greenwald RJ, Freeman GJ, Sharpe AH: The B7 family revisited. Annual Review of Immunology 23:515-548, 2005. Kaech SM, Wherry EJ: Heterogeneity and cell-fate deci­ sions in effector and memory CD8+ T cell differentiation during viral infection. Immunity 27:393-405, 2007. Krammer PH, Arnold R, Lavrik IN: Life and death in pe­ ripheral T cells. Nature Reviews Immunology 7:532542, 2007. Vignali DA, Kuchroo VK: IL-12 cytokines: Immunological playmakers. Nature Immunology 13:722-728, 2012. Zhu J, Yamane H, Paul WE: Differentiation of effector CD4 T cell populations. Annual Review of Immunology 28:445-489, 2010.

CAPÍTULO 6 Bettelli E, Oukka M, Kuchroo VK: T(H)-17 cells in the circle of immunity and autoimmunity. Nature Immu­ nology 8:345-350, 2007.

Lecturas recomendadas

Billiau P, Matthys P: Interferon-7: a historical perspecti­ ve. Cytokine and Growth Factor Reviews 20:97-113, 2009. Choi J, Enis DR, Koh KP, et al: T lymphocyte-endothelial cell interactions. Annual Review of Immunology 22: 683-709, 2004. Gordon S, Martinez FO: Alternative activation of macro­ phages: mechanisms and functions. Immunity 32:593604, 2010. Kapsenberg ML: Dendritic-cell control of pathogen-derived T-cell polarization. Nature Reviews Immunology 3:984993, 2003. Lieberman J: The ABCs of granule-mediated cytotoxicity: new weapons in the arsenal. Nature Reviews Immu­ nology 3:361-370, 2003. Littman DR, Rudensky AY: Thl7 and regulatory T cells in mediating and restraining inflammation. Cell 140:845858, 2010. Pribila JT, Quale AC, Mueller KL, Shimizu Y: Integrins and T cell-mediated immunity. Annual Review of Immu­ nology 22:157-180, 2004. Reiner SL: Development in motion: helper T cells at work. Cell 129:33-36, 2007. Reiner SL, Sallusto F, Lanzavecchia A: Division of labor with a workforce of one: challenges in specifying ef­ fector and memory T cell fate. Science 317:622-625, 2007. Sallusto F, Geginat J, Lanzavecchia A: Central memory and effector memory T cell subsets: function, generation, and maintenance. Annual Review of Immunology 22:745-763, 2004. Schaible UE, Collins HL, Kaufmann SH: Confrontation between intracellular bacteria and the immune system. Advances in Immunology 71:267-377, 1999. Von Andrian UH, Mackay CR: T-cell function and mi­ gration. New England Journal of Medicine 343:10201034, 2000. Wan YY, Flavell RA: How diverse: CD4 effector T cells and their functions. Journal of Molecular and Cell Biology 1:20-36, 2009. Zhang N, Bevan MJ: CD8(+) T cells: foot soldiers of the immune system. Immunity 35:161-168, 2011.

CAPÍTULO 7 Allen CD, Okada T, Cyster JG: Germinal-center organi­ zation and cellular dynamics. Immunity 27:190-202, 2007. Carroll MC: The complement system in B cell regulation. Molecular Immunology 41:141-146, 2004. Dorner T, Radbruch A: Antibodies and B cell memory in viral immunity. Immunity 27:384-392, 2007. Dudley DD, Chaudhuri J, Bassing CH, Alt FW: Mechanism and control of V(D)J recombination versus class switch

243

recombination: Similarities and differences. Advances in Immunology 86:43-112, 2005. Honjo T, Muramatsu M, Fagarasan S: AID: How does it aid antibody diversity? Immunity 20:659-668, 2004. Manz RA, Hauser AE, Hiepe F, Radbruch A: Maintenance of serum antibody levels. Annual Review of Immuno­ logy 23:367-386, 2005. Pan-Hammarstrom Q, Zhao Y, Hammarstrom L: Class switch recombination: A comparison between mouse and human. Advances in Immunology 93:1-61, 2007. Radbruch A, Muehlinghaus G, Luger EO, et al: Compe­ tence and competition: The challenge of becoming a long-lived plasma cell. Nature Reviews Immunology 6:741-750, 2006. Shapiro-Shelef M, Caíame K: Regulation of plasma cell development. Nature Reviews Immunology 5:230242, 2005. Shlomchik MJ, Weisel F: Germinal center selection and the development of memory B and plasma cells. Immuno­ logy Reviews. 247:52-63, 2012. Victora GD, Nussenzweig MC: Germinal centers. Annual Review of Immunology 30:429-457, 2012.

CAPÍTULO 8

M Baker K, Qiao SW, Kuo T, et al: Immune and non-immune

functions of the (not so) neonatal Fc receptor FcRn. Seminars in Immunopathology 31:223-236, 2009. Carroll MC: The complement system in regulation of adaptive immunity. Nature Immunology 5:981-986, 2004. Carroll MV, Sim RB: Complement in health and disea­ se. Advances in Drug Delivery Reviews 63:965-975, 2011 . Fargarsan S, Honjo T: Regulation of IgA synthesis at muco­ sal surfaces. Current Opinion in Immunology 16:277283, 2004. Macpherson AJ, Geuking MB, McCoy KD: Homeland Security: IgA immunity at the frontiers of the body. Trends in Immunology 33:160-167, 2012. Marshall-Clarke S, Reen D, Tasker L, Hassan J: Neonatal immunity: how well has it grown up? Immunology Today 21:35-41, 2000. Nimmerjahn F, Ravetch JV: FC7RS in health and disease. Current Topics in Microbiology and Immunology 350:105-125, 2011. Parren PW, Burton DR: The antiviral activity of antibodies in vitro and in vivo. Advances in Immunology 77:195262, 2001. Roozendaal R, Carroll MC: Emerging patterns in complementmediated pathogen recognition. Cell 125:29-32, 2006. Ward ES: Acquiring maternal immunoglobulin: different receptors, similar functions. Immunity 20:507-508, 2004.

244 Lecturas recomendadas

CAPÍTULO 9 Cheng MH, Anderson M: Monogenic autoimmunity. An­ nual Review of Immunology 30:393-427, 2012. Chervonsky A: Influence of microbial environment on autoimmunity. Nature Immunology 11:28-35, 2010. Fathman CG, Lineberry NB: Molecular mechanisms of CD4+ T-cell anergy. Nature Reviews Immunology 7:599609, 2007. Goodnow CC: Multistep pathogenesis of autoimmune disease. Cell 130:25-35, 2007. Hogquist KA, Baldwin TA, Jameson SC: Central tolerance: learning self-control in the thymus. Nature Reviews Immunology 5:772-782, 2005. Josefowicz SZ, Lu LF, Rudensky AY: Regulatory T cells: mechanisms of differentiation and function. Annual Review of Immunology 30:531-564, 2012. Kyewski B, Klein L: A central role for central tolerance. Annual Review of Immunology 24:571-606, 2006. Miller SD, Turley DM, Podojil JR: Antigen-specific tole­ rance strategies for the prevention and treatment of autoimmune disease. Nature Reviews Immunology 7:665-677, 2007. Mueller DL: Mechanisms maintaining peripheral tolerance. Nature Immunology 11:21-27, 2010. Nemazee D: Receptor editing in lymphocyte development and central tolerance. Nature Reviews Immunology 6:728-740, 2006. Parish IA, Heath WR: Too dangerous to ignore: self-tolerance and the control of ignorant autoreactive T cells. Immu­ nology Cell Biology 86:146-152, 2008. Sakaguchi S, Miyara M, Costantino CM, Hafler DA: FOXP3+ regulatory T cells in the human immune system. Nature Reviews Immunology 10:490-500, 2010. Sakaguchi S, Yamaguchi T, Nomura T, Ono M: Regulatory T cells and immune tolerance. Cell 133:775-787, 2008. Singh NJ, Schwartz RH: Primer: mechanisms of immuno­ logic tolerance. Nature Clinical Practice Rheumatology 2:44-52, 2006. Steinman RM, Hawiger D, Nussenzweig MC: Tolerogenic dendritic cells. Annual Review of Immunology 21:685711, 2003. Von Boehmer H, Melchers F: Checkpoints in lymphocyte development and autoimmune disease. Nature Immu­ nology 11:14-20, 2010. Zenewicz L, Abraham C, Flavell RA, Cho J: Unraveling the genetics of autoimmunity. Cell 140:791-797, 2010. Zheng Y, Rudensky AY: Foxp3 in control of the regulatory T cell lineage. Nature Immunology 8:457-462, 2007.

CAPÍTULO 10 Baldwin WM, Valujskikh A, Fairchild RL: Antibody media­ ted rejection: emergence of animal models to answer clinical questions. American Journal of Transplantation 10:1135-1142, 2010.

Boon T, Coulie PG, van den Eynde BJ, van der Bruggen P: Human T cell responses against melanoma. Annual Review of Immunology 24:175-208, 2006. Burnet FM: The concept of immunological surveillance. Progress in Experimental Tumor Research 13:1-27, 1970. Chidgey AP, Layton D, Trounson A, Boyd RL: Tolerance strategies for stem-cell-based therapies. Nature 453:330377, 2008. Chinen J, Buckley RH: Transplantation immunology: solid organ and bone marrow. Journal of Allergy and Clinical Immunology 125:S324-S335, 2010. Clarkson MR, Sayegh MH: T-cell costimulatory pathways in allograft rejection and tolerance. Transplantation 80:555-563, 2005. Colvin RB, Smith RN: Antibody-mediated organ-allograft rejection. Nature Reviews Immunology 5:807-817, 2005. Farkas AM, Finn OJ: Vaccines based on abnormal self antigens as tumor-associated antigens: immune regu­ lation. Seminars in Immunology 22:125-131, 2010. Finn OJ: Cancer immunology. New England Journal of Medicine 358:2704-2715, 2008. Gibbons C, Sykes M: Manipulating the immune system for anti-tumor responses and transplant tolerance via mixed hematopoietic chimerism. Immunological Reviews 223:33-36, 2008. Gilboa E: DC-based cancer vaccines. Journal of Clinical Investigation 117:1195-1203, 2007. Gould DS, Auchincloss HJr: Direct and indirect recognition: the role of MHC antigens in graft rejection. Immuno­ logy Today 20:77-82, 1999. Grivennikov SI, Greten FR, Karin M: Immunity, inflam­ mation, and cancer. Cell 140:883-899, 2010. Halloran PF: Immunosuppressive drugs for kidney transplantation. New England Journal of Medicine 351:2715-2729, 2004. Harris M: Monoclonal antibodies as therapeutic agents for cancer. Lancet Oncology 5:292-302, 2004. June CH: Principles of adoptive T cell cancer therapy. Journal of Clinical Investigation 117:1204-1212, 2007. Mantovani A, Allavena P, Sica A, Balkwill F: Cancer-related inflammation. Nature 454:436-444, 2008. Mellman I, Coukos G, Dranoff G: Cancer immunotherapy comes of age. Nature 480:480-489, 2012. Nankivell BJ, Alexander SI: Rejection of the kidney allo­ graft. New England Journal of Medicine 363:14511462, 2010. Safinia N, Sagoo P, Lechler R, Lombardi G: Adoptive re­ gulatory T cell therapy: challenges in clinical trans­ plantation. Current Opinions in Organ Transplantation 15:427-434, 2010. Schreiber RD, Old LJ, Smyth MJ: Cancer immunoediting: integrating immunity's roles in cancer suppression and promotion. Science 331:1565-1570, 2011. Swann JB, Smyth MJ: Immune surveillance of tumors. Journal of Clinical Investigation 117:1137-1146, 2007.

Lecturas recomendadas

Weiner LM, Surana R, Wang S: Monoclonal antibodies: versatile platforms for cancer immunotherapy. Nature Reviews Immunology 10:317-327, 2010. Yang YG, Sykes M: Xenotransplantation: current status and a perspective on the future. Nature Reviews Immuno­ logy 7:519-531, 2007.

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

CAPÍTULO 11 Bach JF: Infections and autoimmune diseases. Journal of Autoimmunity 25(Suppl l):74-80, 2005. Bischoff SC: Role of mast cells in allergic and non-allergic immune responses: comparison of human and murine data. Nature Reviews Immunology 7:93-104, 2007. Chatenoud L: Immune therapies of autoimmune diseases: are we approaching a real cure? Current Opinion in Immunology 18:710-717, 2006. Cohn L, Elias JA, Chupp GL: Asthma: mechanisms of di­ sease persistence and progression. Annual Review of Immunology 22:789-815, 2004. Costa JJ, Weller PF, Galli SJ: The cells of the allergic res­ ponse. Journal of the American Medical Association 278:1815-1822, 1997. Davidson A, Diamond B: Autoimmune diseases. New En­ gland Journal of Medicine 345:340-350, 2001. Frohman EM, Racke MIC, Raine CS: Multiple sclerosis: the plague and its pathogenesis. New England Journal of Medicine 354:942-955, 2006. Galli SJ, Kalesnikoff J, Grimbaldeston MA, et al: Mast cells as "tunable" effector and immunoregulatory cells: re­ cent advances. Annual Review of Immunology 23:749786, 2005. Goodnow CC: Multistep pathogenesis of autoimmune disease. Cell 130:25-35, 2007. Gould HJ, Sutton BJ: IgE in allergy and asthma today. Nature Reviews Immunology 8:205-217, 2008. Gutcher I, Becher B: APC-derived cytokines and T cell polarization in autoimmune inflammation. Journal of Clinical Investigation 117:1119-1127, 2007. Kay AB: Allergy and allergic diseases. New England Jour­ nal of Medicine 344:30-37,109-113, 2001. Kim HY, DeKruyff RH, Umetsu DT: The many paths to asthma: phenotype shaped by innate and adaptive im­ munity. Nature Immunology 11:577-584, 2010. Marshak-Rothstein A: Toll-like receptors in systemic autoimmune disease. Nature Reviews Immunology 6:823-835, 2006. Mclnnes IB, Schett G: The pathogenesis of rheumatoid arthritis. New England Journal of Medicine 365:22052219, 2011. Palmer MT, Weaver CT: Autoimmunity: increasing sus­ pects in the CD4+ T cell lineage. Nature Immunology 11:36-40, 2010. Rioux JD, Abbas AK: Paths to understanding the genetic basis of autoimmune disease. Nature 435:584-589, 2005.

245

Stone KD, Prussin C, Metcalfe DD: IgE, mast cells, basop­ hils, and eosinophils. Journal of Allergy and Clinical Immunology 125:S73-S80, 2010. Strober W, Fuss I, Mannon P: The fundamental basis of inflammatory bowel disease. Journal of Clinical Inves­ tigation 117:514-521, 2007. Tsokos GC: Systemic lupus erythematosus. New England Journal of Medicine 365:2110-2121, 2011. Wills-Karp M, Ewart SL: Time to draw breath: asthmasusceptibility genes are identified. Nature Reviews Genetics 5:376-387, 2004.

CAPÍTULO 12 Barouch DH: Challenges in the development of an HIV-1 vaccine. Nature 455:613-619, 2008. Booth C, Gaspar HB, Thrasher AJ: Gene therapy for pri­ mary immunodeficiency. Current Opinion in Pediatrics 23:659-666, 2011. Buckley RH: Molecular defects in human severe combined immunodeficiency and approaches to immune recons­ titution. Annual Review of Immunology 22:625-655, 2004. Bustamante J, Boisson-Dupuis S, Jouangay E, et al: Novel primary immunodeficiencies revealed by the investiga­ tion of paediatric infectious diseases. Current Opinion in Immunology 20:39-48, 2008. Chen X, Jensen PE: MHC class II antigen presentation and immunological abnormalities due to deficiency of MHC class n and its associated genes. Experimental and Molecular Pathology 85:40-44, 2008. Cunningham-Rundles C, Ponda PP: Molecular defects in Tand B-cell primary immunodeficiency diseases. Nature Reviews Immunology 5:880-892, 2005. Ganser-Pornillos BK, Yeager M, Pornillos O: Assembly and architecture of HIV. Advances in Experimental Medicine and Biology 726:441-465, 2012. Hladik F, McElrath MJ: Setting the stage: host invasion by HIV. Nature Reviews Immunology 8:447-457, 2008. Holland SM: Chronic granulomatous disease. Clinical Re­ view of Allergy and Immunology 38:3-10, 2010. Mascóla JR, Montefiori DC: The role of antibodies in HIV vaccines. Annual Review of Immunology 28:413-444, 2010. McMichael AJ, Borrow P, Tomaras GD, et al: The immune response during acute HIV-1 infection: clues for vaccine development. Nature Reviews Immunology 10:11-23,

2010.

Moir S, Chun TW, Fauci AS: Pathogenic mechanisms of HIV disease. Annual Review of Pathololgy 6:223-248, 2011. Notarangelo LD: Primary immunodeficiencies. Journal of Allergy and Clinical Immunology 125:S182-S194, 2010.

246 Lecturas recomendadas

Picker LJ, Hansen SG, Lifson JD: New paradigms for HIV/ AIDS vaccine development. Annual Review of Medi­ cine 63:95-111, 2012. Rezaei N, Hedayat M, Aghamohammadi A, Nichols KE: Primary immunodeficiency diseases associated with increased susceptibility to viral infections and malig­ nancies. Journal of Allergy and Clinical Immunology 127:1329-1341, 2011. Simon V, Ho DD, Abdool Karim Q: HIV/AIDS epidemio­ logy, pathogenesis, prevention, and treatment. Lancet 368:489-504, 2006.

Sponzilli I, Notarangelo LD: Severe combined immunode­ ficiency (SCID): from molecular basis to clinical manage­ ment. Acta Biomedica 82:5-13, 2011. Volberding PA, Deeks SG: Antiretroviral therapy and ma­ nagement of HIV infection. Lancet 376:49-62, 2010. Walker BD, Burton DR: Toward an AIDS vaccine. Science 320:760-764, 2008. Wilen CB, Tilton JC, Doms RW: Molecular mechanisms of HIV entry. Advances in Experimental Medicine and Biology 726:223-242, 2012.

APÉNDICE

I Glosario

Activación del macrófago por la IL-4 y la IL-13 que conduce a un fenotipo antiinflamatorio y reparador tisular, al contrario que la activación clásica del macrófago por medio del interferón -y y de ligandos para el TLR. Activación clásica del macrófago Activación del macrófago por el interferón 7, linfocitos TH1 y li­ gandos para el TLR que conduce a un fenotipo proinflamatorio y microbicida. Los macrófagos «acti­ vados de la forma clásica» también se denominan macrófagos MI. Activadores policlonales Sustancias capaces de activar muchos clones de linfocitos, independiente­ mente de sus especificidades antigénicas. Ejemplos de activadores policlonales son los anticuerpos antiIgM para los linfocitos B y los anticuerpos anti-CD3, los superantígenos bacterianos y la PHA para los linfocitos T. Adyuvante Sustancia, diferente del antígeno, que potencia la activación de los linfocitos T y B al pro­ mover, sobre todo, la acumulación y la activación de células presentadoras de antígenos (CPA) en el lugar de exposición al antígeno. Los adyuvantes estimulan la expresión de coestimuladores y cito­ cinas estimuladores del linfocito T por las CPA y así pueden prolongar la expresión de complejos péptido-CPH en la superficie de la CPA. Afinidad Fuerza de unión entre un solo lugar de unión de una molécula (p. ej., un anticuerpo) y un ligando (p. ej., un antígeno). La afinidad de una molécula X por un ligando Y se representa por la constante de disociación (IQ), que es la con­ centración de Y necesaria para ocupar las zonas de combinación de la mitad de las moléculas X pre­ sentes en una solución. Una Kd menor indica una Activación alternativa del macrófago

© 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

afinidad de la interacción más fuerte o mayor, y es necesaria una concentración menor del ligando para ocupar los sitios. Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X

Enfermedad por inmunodeficiencia, también de­ nominada agammaglobulinemia de Bruton, carac­ terizada por un bloqueo en los primeros pasos de la maduración del linfocito B y la falta de lg sérica. Los pacientes sufren infecciones bacterianas pióge­ nas. La enfermedad se debe a mutaciones o elimi­ naciones en el gen que codifica la tirosina cinasa de Bruton, una enzima implicada en la transducción de señales en los linfocitos B en desarrollo. Alelo Cada una de las diferentes formas de un gen presente en un locus cromosómico particular. Un sujeto que es heterocigoto en un locus tiene dos alelos diferentes, cada uno en un miembro dife­ rente de una pareja de cromosomas, uno heredado de la madre y otro del padre. Si un gen particular en una población tiene muchos alelos diferentes, se dice que el gen o el locus es polimórñco. El locus del CPH es sumamente polimórfico. Alérgeno Antígeno que desencadena una reacción de hipersensibilidad inmediata (alérgica). Los alér­ genos son proteínas o sustancias químicas unidas a proteínas que inducen respuestas IgE de anti­ cuerpos en los sujetos atópicos. Alergia Trastorno causado por una reacción de hiper­ sensibilidad inmediata, a menudo con referencia al tipo de antígeno que desencadena la enfermedad, como alergia alimentaria, alergia a picadura de abeja y alergia a la penicilina. Todos estos trastornos son el resultado de la generación de linfocitos TH2 y de la producción de IgE inducidas por el alérgeno, así como de la activación del mastocito o del basófilo.

247

248 Apéndice I - Glosario

Anticuerpo específico frente a un aloantígeno (es decir, un antígeno presente en al­ gunos individuos de una especie pero no en otros). Aloantígeno Célula o antígeno tisular presente en algunos miembros de una especie pero no en otros y que se reconoce como extraño en un aloinjerto. Los aloantígenos suelen ser productos de genes polimórficos. Aloantisuero Suero que contiene el aloanticuerpo de un sujeto que se ha expuesto antes a uno o más aloantígenos. Aloinjerto Órgano o injerto tisular procedente de un donante que es de la misma especie pero con una carga génica diferente a la del receptor; también se denomina aloinjerto. Alojamiento del linfocito Migración dirigida de subgrupos de linfocitos circulantes a tejidos particu­ lares. El alojamiento del linfodto está regulado por la expresión selectiva de moléculas de adherencia endoteliales y quimiocinas en diferentes tejidos. Por ejemplo, algunos linfocitos se alojan preferen­ temente en la mucosa intestinal y esta migración dirigida está regulada por la quimiocina CCL25 y la molécula de adherencia endotelial MadCAM, ambas expresadas en el intestino, que se unen, respectivamente, al receptor de quimiocinas CCR9 y a la integrina a^! situada en los linfocitos que se alojan en el intestino. Alorreactivo Reactivo a los aloantígenos; describe los linfocitos T o anticuerpos procedentes de un sujeto que reconocerán antígenos situados en las células o tejidos de otro individuo con una composición génica diferente. Amiloide A sérico (SAA) Proteína de fase aguda cuya concentración sérica aumenta significativa­ mente en el contexto de la infección y la infla­ mación, sobre todo debido a su síntesis hepática inducida por la IL-1 y el TNF. El SAA activa la qui­ miotaxia del leucocito, la fagocitosis y la adherencia a las células endoteliales. Aminas biógenas Compuestos no lipídicos de masa molecular baja, como la histamina, que com­ parten la característica estructural de un grupo amino, son almacenados en los granulos citoplásmicos de los mastocitos y liberados a partir de ellos, y median muchos de los efectos biológicos de las reacciones de hipersensibilidad inmediata (alérgicas). (Las aminas biógenas a veces se deno­ minan aminas vasoactivas). Anafilaxia Forma sistémica grave de hipersensibili­ dad inmediata en la que los mediadores del mas­ tocito o del basófilo causan constricción bronquial, edema tisular y colapso cardiovascular. Anafilotoxinas Fragmentos C5a, C4a y C3a del com­ plemento que se generan durante la activación del complemento. Las anafilotoxinas se unen a recep­ Aloanticuerpo

tores específicos de la superficie celular y promueven la inflamación aguda al estimular la quimiotaxia del neutrófilo y activar a los mastocitos. Anergia Estado de falta de respuesta a un estímulo antigénico. La anergia linfodtica (también denomi­ nada anergia donal) es la imposibilidad de los dones de linfodtos T o B de reacdonar con el antígeno y es un mecanismo de mantenimiento de la toleranda inmunitaria a lo propio. Clínicamente, la anergia se correladona con la falta de reacdones cutáneas de hipersensibilidad de tipo retardado dependientes del linfodto T a antígenos habituales. Anergia clonal Estado de falta de respuesta al antíge­ no de un clon de linfocitos T inducida de forma experimental por el reconocimiento del antígeno sin las señales adidonales (señales coestimuladoras) requeridas para su activadón fundonal. La anergia clonal se considera un modelo de un mecanismo de toleranda a los antígenos propios y puede aplicarse también a los linfodtos B. Antagonista del receptor para la IL-1 (IL-IRa)

Inhibidor natural de la IL-1 producido por los fagocitos mononucleares que es estructuralmente homólogo a la IL-1 y que se une a los mismos receptores pero sin actividad biológica. Se están realizando intentos de utilizar los inhibidores de la IL-1 para redudr la inflamadón en enfermedades como la artritis reumatoide. Anticuerpo Tipo de molécula glucoproteínica, tam­ bién denominada inmunoglobulina (Ig), produddo por los linfocitos B que se une a los antígenos, a menudo con un grado alto de espedfiddad y afini­ dad. La unidad estructural básica de un anticuerpo se compone de dos cadenas pesadas idénticas y de dos cadenas ligeras idénticas. Las regiones variables N terminales de las cadenas pesadas y ligeras for­ man las zonas de unión al antígeno, mientras que las regiones constantes C terminales de las cadenas pesadas interactúan con otras moléculas del sis­ tema inmunitario. Cada individuo tiene millones de anticuerpos diferentes, cada uno con una zona de unión al antígeno única. Los anticuerpos secre­ tados realizan varias fundones efectoras, como la neutralización de los antígenos, la activación del complemento y la promodón de la destrucdón de microbios dependiente de los leucodtos. Anticuerpo humanizado Anticuerpo monoclonal codificado por un gen híbrido recombinante y com­ puesto de los lugares de unión al antígeno de un an­ ticuerpo monoclonal múrido y la región constante de un anticuerpo humano. Los anticuerpos humani­ zados tienen menos probabilidades que los monodonales múridos de inducir una respuesta contra el anticuerpo en el ser humano; clínicamente, se usan en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias, de los tumores y del rechazo del trasplante.

Apéndice I - Glosario

Anticuerpo que es especí­ fico frente a un antígeno y produce un hibridoma de linfocitos B (una línea celular derivada de la fusión de un solo linfocito B normal y una línea tumoral de linfocitos B inmortal). Los anticuerpos monoclo­ nales se utilizan ampliamente en la investigación, así como en el diagnóstico y tratamiento clínicos. Anticuerpos naturales Anticuerpos IgM, produ­ cidos en gran parte por linfocitos B-I, específicos frente a bacterias frecuentes en el ambiente y el tubo digestivo. Los sujetos normales contienen anticuerpos naturales sin ningún signo de infec­ ción, los cuales sirven de mecanismo de defensa preformado contra los microbios que atraviesan los tejidos epiteliales de barrera. Algunos de es­ tos anticuerpos presentan reactividad cruzada con antígenos del grupo sanguíneo ABO y son respon­ sables de las reacciones transfusionales. Antígeno Molécula que se une a un anticuerpo o un TCR. Los antígenos que se unen a los anticuerpos abarcan todas las clases de moléculas. El TCR solo se une a fragmentos peptídicos de proteínas que for­ man complejos con moléculas del CPH; el ligando peptídico y la proteína original de la que deriva se denominan antígenos del linfocito T. Antígeno dependiente de T Antígeno que precisa a los linfocitos B y los linfocitos T cooperadores para estimular una respuesta de anticuerpos. Los antígenos dependientes de T son antígenos pro­ teínicos que contienen algunos epítopos reconoci­ dos por los linfocitos T y otros epítopos reconocidos por los linfocitos B. Los linfocitos T cooperadores producen citocinas y moléculas de la superficie ce­ lular que estimulan el crecimiento del linfocito B y su diferenciación en células secretoras de anticuer­ pos. Las respuestas inmunitarias humorales frente a los antígenos dependientes de T se caracterizan por cambios de isotipo, maduración de la afinidad y memoria. Antígeno específico del tumor Antígeno cuya expresión se limita a un tumor particular y no se ex­ presa en las células normales. Los antígenos especí­ ficos de tumores pueden servir de antígenos diana para las respuestas inmunitarias antitumorales. Antígenos del grupo sanguíneo ABO Antígenos de hidratos de carbono unidos sobre todo a pro­ teínas de la superficie celular (una pequeña frac­ ción de ellos están unidos a lípidos) presentes en muchos tipos celulares, como los eritrocitos. Estos antígenos difieren entre personas, en función de los alelos heredados que codifican las enzimas re­ queridas para la síntesis de los antígenos de hidra­ tos de carbono. Los antígenos ABO actúan como aloantígenos responsables de las reacciones a las transfusiones sanguíneas y del rechazo hiperagudo de los aloinjertos.

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Anticuerpo monoclonal

249

Antígenos no pro­ teínicos, como los polisacáridos y los lípidos, que pueden estimular respuestas de anticuerpos sin necesidad de linfocitos T cooperadores específicos frente al antígeno. Los antígenos independientes de T suelen contener múltiples epítopos idénticos que pueden entrecruzar la Ig de la membrana en los linfocitos B y así activar las células. Las respuestas inmunitarias humorales a los antígenos indepen­ dientes de T muestran un cambio relativamente escaso de isotipo de cadena pesada o de maduración de la afinidad, dos procesos que requieren se­ ñales de los linfocitos T cooperadores. Antígeno oncofetal Proteínas que se expresan en grandes cantidades en algunos tipos de células cancerígenas y en tejidos en desarrollo (fetales) normales pero no en adultos. Los anticuerpos es­ pecíficos frente a estas proteínas se usan a menudo en la identificación histopatológica de tumores o para vigilar la progresión del crecimiento tumoral en los pacientes. El CEA (CD66) y la fetoproteína a son dos antígenos oncofetales que expresan con frecuencia ciertos carcinomas. Antígeno independiente de T

Antígeno de trasplante específico de tumor (TSTA, del inglés tumor-specific transplantation

antigen) Antígeno expresado en células tumorales de animales experimentales que puede detectarse mediante la inducción del rechazo inmunitario de trasplantes de tumores. Inicialmente, los TSTA se definieron en sarcomas múridos inducidos con sus­ tancias químicas y se demostró que estimulan el rechazo de tumores trasplantados mediado por LTC.

Antígenos leucocíticos humanos (HLA, del in­ glés human leukocyte antigens) Moléculas del

CPH expresadas en la superficie de las células hu­ manas. Las moléculas del CPH del ser humano se identificaron por primera vez como aloantígenos en la superficie de las células blancas de la sangre (leucocitos) que se unen a anticuerpos séricos de sujetos expuestos antes a las células de otros sujetos (p. ej., madres o receptores de transfusiones). Antígenos Rh de grupo sanguíneo Complejo sis­ tema de aloantígenos proteínicos expresado en las membranas de los eritrocitos que son la causa de las reacciones transfusionales y de la enfermedad hemolítica del recién nacido. El antígeno Rh más importante en la clínica se denomina D. Antisuero Suero de un sujeto inmunizado antes con un antígeno que contiene el anticuerpo específico frente a ese antígeno. Apoptosis Proceso de muerte celular que se carac­ teriza por la escisión del ADN, la condensación y fragmentación nuclear, y la formación de ampo­ llas en la membrana plasmática que conduce a la fagocitosis de los fragmentos celulares sin inducir ninguna respuesta inflamatoria. Este tipo de muerte

250 Apéndice I - Glosario

celular es importante en el desarrollo del linfocito, la regulación de las respuestas linfocíticas a los antígenos extraños y el mantenimiento de tole­ rancia a los antígenos propios. Arterioesclerosis del injerto Oclusión de las ar­ terias del injerto causada por la proliferación de células del músculo liso de la íntima. Este proceso es evidente entre 6 meses y 1 año después del tras­ plante y es responsable del rechazo crónico de los injertos de órganos vascularizados. Es probable que el mecanismo sea una respuesta inmunitaria crónica a aloantígenos de la pared vascular. La ar­ terioesclerosis del injerto también se denomina arterioesclerosis acelerada. Artritis reumatoide Enfermedad autoinmunitaria caracterizada, sobre todo, por una lesión inflama­ toria de las articulaciones y a veces de una in­ flamación de los vasos sanguíneos, los pulmones y otros tejidos. Se encuentran linfocitos T CD4+, linfocitos B activados y células plasmáticas en el recubrimiento articular inflamado (sinovial), así como numerosas citocinas proinflamatorias, como la IL-1 y el TNF, en el líquido sinovial (articular). Asa hipervariable (región hipervariable) Segmen­ tos cortos de unos 10 aminoácidos dentro de las re­ giones variables de los anticuerpos o del TCR que for­ man estructuras en forma de asa que contactan con el antígeno. Hay tres asas hipervariables, también llamadas CDR, en cada cadena pesada y cadena lige­ ra de anticuerpo, así como en cada cadena de TCR. La mayor parte de la variabilidad entre los diferentes anticuerpos o TCR se localiza dentro de estas asas. Asma bronquial Enfermedad inflamatoria causada habitualmente por reacciones de hipersensibilidad inmediata repetidas en el pulmón que conducen a una obstrucción respiratoria intermitente y re­ versible, a una inflamación bronquial crónica por eosinófilos y a una hipertrofia e hiperreactividad de la célula del músculo liso bronquial. Atopia Tendencia de un sujeto a producir anticuerpos IgE en respuesta a varios antígenos ambientales y a presentar respuestas de hipersensibilidad inmediata (alérgicas) fuertes. De los individuos que tienen aler­ gia a los antígenos ambientales, como el polen o el polvo doméstico, se dicen que son atópicos. Autoanticuerpo Anticuerpo producido en un su­ jeto que es específico frente a un antígeno propio. Los autoanticuerpos pueden dañar las células y los tejidos y se producen en exceso en las enferme­ dades autoinmunitarias sistémicas, como el lupus eritematoso sistémico. Autofagia Proceso por el que una célula degrada sus propios componentes mediante un catabolismo lisosómico. Los polimorfismos de los genes que regulan la autofagia se asocian a riesgo de sufrir algunas enfermedades autoinmunitarias.

Estado de reactividad del sistema inmunitario adaptativo a los antígenos propios que se produce cuando fallan los mecanismos de tole­ rancia frente a lo propio. Avidez Fuerza global de interacción entre dos moléculas, como un anticuerpo y un antígeno. La avidez depende de la afinidad y de la valencia de las interacciones. Por tanto, la avidez de un anti­ cuerpo IgM pentamérico, con 10 lugares de unión al antígeno, por un antígeno multivalente puede ser mucho mayor que la de una molécula dimérica de IgG por el mismo antígeno. La avidez puede uti­ lizarse para describir la fuerza de las interacciones intercelulares, que están mediadas por muchas in­ teracciones entre las moléculas de la superficie celular. Bacteria intracelular Bacteria que sobrevive o se replica dentro de las células, habitualmente en los endosomas. La principal defensa contra las bacterias intracelulares, como Mycobacterium tuberculosis, es la inmunidad celular. Bacterias piógenas Bacterias, como los estafiloco­ cos y los estreptococos grampositivos, que indu­ cen respuestas inflamatorias ricas en leucocitos polimorfonucleares (lo que produce el pus). Las respuestas de anticuerpos frente a estas bacte­ rias aumentan mucho la eficacia de los mecanismos efectores inmunitarios innatos para eliminar las infecciones. Basófilo Tipo de granulocito circulante derivado de la médula ósea con similitudes estructurales y funcionales con los mastocitos que tiene gránulos que contienen muchos de los mismos mediadores inflamatorios que los mastocitos y expresan un receptor de afinidad alta para el Fe de la IgE. Los basófilos que se reclutan en los tejidos donde está el antígeno pueden contribuir a las reacciones de hipersensibilidad inmediata. Bazo Órgano linfático secundario en el cuadrante su­ perior izquierdo del abdomen. El bazo es el principal lugar de respuestas inmunitarias adaptativas a los antígenos vehiculados por la sangre. La pulpa roja del bazo está compuesta de sinusoides vasculares llenos de sangre recubiertos de fagocitos activos que ingieren antígenos opsonizados y eritrocitos daña­ dos. La pulpa blanca del bazo contiene linfocitos y folículos linfáticos donde se activan los linfocitos B. BCR Véase Receptor de linfocitos B. C1 Proteína sérica del sistema del complemento com­ puesta de varias cadenas polipeptídicas que inicia la vía clásica de activación del complemento al unirse a las porciones Fe del anticuerpo IgG o IgM unido al antígeno. C3 La proteína central y más abundante del sis­ tema del complemento; participa en las cascadas de las vías clásica y alternativa. El C3 es escindíAutoinmunidad

Apéndice I - Glosario

do mediante proteólisis durante la activación del complemento para generar un fragmento C3b, que se une mediante enlaces covalentes a las superficies celulares o microbianas y a un fragmento C3a, que tiene varias actividades proinflamatorias. C3-convertasa Complejo enzimático multiproteínico generado por los primeros pasos de la vía clásica o alternativa de activación del complemento. La C3-convertasa escinde el C3, lo que da lugar a dos productos proteolíticos, C3a y C3b. C5-convertasa Complejo enzimático multiproteínico generado por la unión del C3b a la C3-convertasa. La C5-convertasa escinde el C5 e inicia los últimos pasos de la activación del complemento, lo que conduce a la formación del complejo de ataque de la membrana y a la lisis de las células. Cadena invariable (It) Proteína no polimórfica que se une a moléculas recién sintetizadas de la clase II del CPH en el retículo endoplásmico. La cade­ na invariable impide la carga en la hendidura de unión al péptido de la clase II del CPH de péptidos presentes en el retículo endoplásmico, y se dejan tales péptidos para que se asocien a moléculas de la clase I. La cadena invariable también promueve el plegamiento y ensamblaje de las moléculas de la clase II y dirige las moléculas recién formadas de la clase II al compartimento endosómico MUC especializado, donde se carga el péptido.

n

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Cadena invariable peptídica asociada a la clase (CLIP, del inglés class Il-associated invariant chain peptide) Péptido de la cadena invariable que se asienta en la hendidura de unión al pép­ tido de la clase II del CPH y se elimina por la acción de la molécula HLA-DM antes de que la hendidura sea accesible a los péptidos producidos a partir de antígenos proteínicos extracelulares. Cadena J Véase Cadena de unión. Cadena ligera de inmunoglobulina Uno de los dos tipos de cadenas polipeptídicas de una molécula de anticuerpo. La unidad estructural básica de un anticuerpo consiste en dos cadenas ligeras idénticas, cada una unida mediante un enlace disulfuro a una de dos cadenas pesadas idénticas. Cada cadena ligera está compuesta de un dominio variable (V) de Ig y un dominio constante (C) de Ig. Hay dos isotipos de cadenas ligeras, llamados k y X, ambos con la misma función. Alrededor del 60% de los anticuerpos humanos tienen cadenas ligeras k, y el 40%, cadenas ligeras X. Cadena pesada de inmunoglobulina Uno de los dos tipos de cadenas polipeptídicas de una molécula de anticuerpo. La unidad estructural básica de un anticuerpo consiste en dos cadenas pesadas idénticas unidas por enlaces disulfuro y dos cadenas ligeras idénticas. Cada cadena pesada está compuesta de un dominio variable (V) de Ig y tres o cuatro dominios

251

constantes (C) de Ig. Los diferentes isotipos de an­ ticuerpos, incluidas la IgM, la IgD, la IgG, la IgA y la IgE, se distinguen por diferencias estructurales en las regiones constantes de sus cadenas pesadas. Las regiones constantes de las cadenas pesadas también median funciones efectoras, como la activación del complemento o la unión a los fagocitos. Cadena de unión (J, del inglés joining) Polipéptido que une las moléculas de IgA o IgM para que for­ men multímeros (p. ej., IgA dimérica y IgM pentamérica). Cadena zeta (Q Proteína transmembranosa expre­ sada en los linfocitos T como parte del complejo TCR que contiene ITAM en su cola citoplásmica y se une a la tirosina cinasa ZAP-70 durante la acti­ vación del linfocito T. Calcineurina Serina/treonina-fosfatasa citoplásmica que provoca la desfosforilación y con ello activa al factor de transcripción NFAT. La calcineurina es activada por señales de calcio generadas a través de las señales producidas por el TCR en respuesta al reconocimiento del antígeno, y los fármacos in­ munodepresores ciclosporina y FK506 actúan blo­ queando la actividad de la calcineurina. Cambio de clase (isotipo) de cadena pesada Pro­ ceso por el que un linfocito B cambia la clase o el isotipo de los anticuerpos que produce de IgM a IgG, IgE o IgA, sin cambiar la especificidad por el antígeno. El cambio de clase de cadena pesada está regulado por citocinas del linfocito T cooperador y por el ligando para el CD40 e implica la recombi­ nación de los segmentos VDJ del linfocito B con los segmentos génicos de cadena pesada situados en sentido 3'. Cascada de la cinasa de proteína activada por el mitógeno (MAP, del inglés mitogen-activated

Cascada de transducción de señales inicia­ da por la forma activa de la proteína Ras y en la que se produce la activación secuencial de tres serina/ treonina-cinasas, de las cuales la última es la cinasa MAP. Esta produce la fosforilación de otras enzimas y factores de transcripción, al mismo tiempo que los activa. La vía de la cinasa MAP es una de las diversas vías de señales que se activan por la unión del antígeno al TCR y al BCR. Caspasas Proteasas intracelulares con cisternas en sus lugares de actividad que escinden sustratos en los lados C terminales de los ácidos aspárticos. La mayoría son componentes de cascadas enzimáticas que provocan la muerte apoptósica de las células, pero algunas, como la caspasa 1, impulsan la in­ flamación. Catelicidinas Polipéptidos producidos por los neu­ trófilos y varios epitelios de barrera que sirven a varias funciones en la inmunidad innata, como la toxicidad directa sobre los microorganismos, la protein)

252 Apéndice I - Glosario

activación de los leucocitos y la neutralización del lipopolisacárido. Catepsinas Tiol y aspartilo-proteasas con amplia especificidad por el sustrato. Las catepsinas, las proteasas más abundantes de los endosomas de las CPA, desempeñan una función clave en la generación de fragmentos peptídicos a partir de antígenos proteínicos exógenos que se unen a moléculas de la clase II del CPH. Célula plasmática Linfocito B secretor de anticuer­ pos en estado terminal de diferenciación con un aspecto histológico característico, como una forma oval, un núcleo excéntrico y un halo perinuclear. Célula presentadora de antígenos (CPA) Célula que muestra fragmentos peptídicos de antígenos proteínicos, asociados a moléculas del CPH, so­ bre su superficie y activa a los linfocitos T específi­ cos frente al antígeno. Las CPA también expresan moléculas coestimuladoras para activar a los lin­ focitos T de forma óptima. Célula presentadora (CPA profesional)

de

antígenos

profesional

Término usado en ocasiones para referirse a las CPA que activan linfocitos T; abarca las células dendríticas, los fagocitos mononu­ cleares y los linfocitos B, todos capaces de expresar moléculas de la clase II del CPH y coestimuladores. Las CPA profesionales más importantes para el ini­ cio de las respuestas primarias de linfocitos T son las células dendríticas. Célula secretora de anticuerpos Linfocito B que se ha diferenciado y produce la forma secretoria de la Ig. Las células secretoras de anticuerpos se producen en respuesta al antígeno y residen en el bazo y los ganglios linfáticos, así como en la médula ósea. Se utiliza a menudo como sinónimo de células plasmáticas. Célula T cooperadora folicular (TFH) Véase Lin­ focito T folicular cooperador (TFH). Célula troncal Célula indiferenciada que se divide continuamente y da lugar a células troncales adi­ cionales y a otras de múltiples líneas diferentes. Por ejemplo, todas las células sanguíneas surgen de una célula troncal hematopoyética común. Célula troncal hematopoyética Célula indife­ renciada de la médula ósea que se divide continua­ mente y da lugar a células troncales adicionales y a células de múltiples líneas diferentes. Una célula troncal hematopoyética en la médula ósea provo­ cará la aparición de células de las líneas linfocítica, mielocítica y eritrocítica. Células dendríticas (CD) Células derivadas de la médula ósea que se encuentran en los tejidos epiteliales y linfáticos, y cuya morfología se caracteriza por proyecciones de membrana finas. Existen muchos subgrupos de CD con diversas funciones. Las CD activadas (maduras) funcionan

como CPA para los linfocitos T vírgenes y son im­ portantes para el inicio de las respuestas inmuni­ tarias adaptativas a antígenos proteínicos. Las CD inmaduras (en reposo) son importantes para la inducción de tolerancia frente a antígenos propios. Células dendríticas foliculares (CDF) Células localizadas en los folículos linfáticos que expre­ san receptores para el complemento, receptores para el Fe y el ligando para el CD40, y que tienen procesos citoplásmicos largos que constituyen una red que forma parte integral de la arquitectura de un folículo linfático. Las células dendríticas folicu­ lares muestran antígenos en su superficie para su reconocimiento por los linfocitos B y participan en la activación y selección de aquellos que expresan Ig de afinidad alta en la membrana durante el proceso de maduración de la afinidad. Células efectoras Células que realizan funciones efectoras durante una respuesta inmunitaria, como la secreción de citocinas (p. ej., linfocitos T coopera­ dores), la muerte de los microbios (p. ej., macrófa­ gos), la muerte de células del huésped infectadas por microbios (p. ej., LTC) o la secreción de anticuerpos (p. ej., linfocitos B diferenciados). Células epiteliales tímicas Células epiteliales abun­ dantes en el estroma cortical y medular del timo que desempeñan una función fundamental en el desarrollo del linfocito T. En el proceso de selección positiva, se evita la muerte celular programada de los linfocitos T en maduración que reconocen dé­ bilmente péptidos propios unidos a moléculas del CPH en la superficie de las células epiteliales tímicas. Células inductoras de tejido linfático Células hematopoyéticas con características fenotípicas de linfocitos y linfocitos citolíticos naturales que es­ timulan el desarrollo de los ganglios linfáticos y de otros órganos linfáticos secundarios, en parte a través de la producción de las citocinas linfotoxina a (LTa) y linfotoxina 0 (LTpí). Células de Langerhans Células dendríticas inma­ duras que se encuentran en forma de red en la capa epidérmica de la piel y cuya principal función es atrapar microbios y antígenos que entren a través de la piel, y transportar los antígenos a los gan­ glios linfáticos de drenaje. Durante su migración a los ganglios linfáticos, las células de Langerhans maduran en las células dendríticas del ganglio lin­ fático, donde pueden presentar de forma eficiente el antígeno a los linfocitos T vírgenes. Células M Células epiteliales especializadas que cu­ bren las placas de Peyer en el intestino y que in­ tervienen en el transporte de los antígenos a las placas de Peyer. Células de memoria Véase Linfocitos de memoria. Centro germinal Estructura especializada de los órganos linfáticos generada durante las respuestas

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Apéndice

inmunitarias humorales dependientes de T, donde tienen lugar una proliferación extensa de linfoci­ tos B, el cambio de isotipo, la mutación somática, la maduración de la afinidad, la generación de linfocitos B de memoria y la inducción de células plasmáticas de vida larga. Los centros germinales aparecen como regiones de tinción menos intensa dentro de un folículo linfático en el bazo, el ganglio linfático y el tejido linfático mucoso. Cepa endogámica de ratones Cepa de ratones creada por el cruce repetido de hermanos que se caracteriza por el carácter homocigótico en todos los loci génicos. Cada ratón de una cepa endogámica tiene la misma composición génica (singénico) que los demás ratones de la misma cepa. Cepas congénicas de ratones Cepas endogámicas de ratones idénticos entre sí en todos los loci génicos, excepto en aquel que se ha seleccionado para diferir; tales cepas se crean mediante cruces repetitivos y la selección de un rasgo particular. Las cepas congénicas que solo difieren entre sí en un alelo del CPH particular han sido útiles para definir la función de las moléculas del CPH. Ciclosporina Fármaco inmunodepresor usado para evitar el rechazo del aloinjerto que funciona blo­ queando la transcripción de genes de citocinas del linfocito T. La ciclosporina (también llamada ciclosporina A) se une a una proteína citosólica de­ nominada ciclofilina, y los complejos ciclosporinaciclofilina se unen a la calcineurina y la inhiben, lo que, a su vez, inhibe la activación y la translocación nuclear del factor de transcripción NFAT. Citocinas Proteínas producidas por muchos tipos celu­ lares diferentes que median las reacciones inflamato­ rias e inmunitarias. Las citocinas son los principales mediadores de la comunicación entre las células del sistema inmunitario. (V. Apéndice H.) Citometría de flujo Método de análisis del fenotipo de poblaciones celulares que exige un instrumento especializado (citómetro de flujo) que puede detec­ tar la fluorescencia en células individuales en una suspensión y así determinar el número de células que expresa la molécula a la que se une una sonda fluorescente. Las suspensiones de células se incu­ ban con anticuerpos marcados con fluorescencia o con otras sondas y se mide la cantidad de la sonda unida a cada célula de la población haciendo pasar las células de una en una a través de un fluorímetro con un haz incidente de láser. Citotoxicidad celular dependiente de anticuer­ pos (CCD A) Proceso por el cual los linfocitos NK se

dirigen hacia las células cubiertas de IgG, lo que pro­ voca la lisis de las células cubiertas de anticuerpos. Un receptor específico para la región constante de la IgG, Fc-yRm (CD16), se expresa en la membrana celular del linfocito NK y media la unión a la IgG.

I - Glosario 253

Clasificador celular activado por la fluorescen­ cia (FACS, del inglés fluorescence-activated cell

sorter) Adaptación del citómetro de flujo que se utiliza para purificar células a partir de una po­ blación mixta en función de cuáles de ellas captan la sonda fluorescente y en qué grado lo hacen. Las células se tiñen primero con una sonda marcada con fluorescencia, como un anticuerpo específico frente a un antígeno de la superficie de una po­ blación celular. Entonces, pasan de una en una a través de un fluorímetro con un haz de láser inci­ dente y se desvían de forma diferente por campos electromagnéticos cuya fuerza y dirección varían en función de la intensidad medida de la señal de fluorescencia. Clon Población de linfocitos con idénticos receptores para el antígeno y con las mismas especificidades. Coestimulador Molécula situada en la superficie de una CPA o secretada por ella que proporciona un estímulo (o segunda señal) necesario para activar a los linfocitos T vírgenes, además del antígeno. Los coestimuladores mejor definidos son las moléculas B7 (CD80 y CD86) situadas en las CPA que se unen a moléculas CD28 situadas en los linfocitos T. Colectinas Familia de proteínas, incluida la lectina ligadora de mañosa, caracterizadas por un dominio de tipo colágeno y un dominio lectina (es decir, ligador de hidratos de carbono). Las colectinas in­ tervienen en el sistema inmunitario innato al ac­ tuar como receptores de reconocimiento del patrón microbiano y pueden activar el sistema del comple­ mento uniéndose al Clq. Complejo de ataque de la membrana (CAM) Uno de los últimos componentes de la cascada del com­ plemento, que incluye múltiples copias del C9, y que se forma en la membranas de las células diana. El CAM causa cambios iónicos y osmóticos mortales en las células. Complejo (CPH)

principal

de

histocompatibilidad

Gran locus génico (en el cromosoma hu­ mano 6 y en el cromosoma múrido 17) que com­ prende genes muy polimórficos que codifican las moléculas ligadoras de péptidos reconocidas por los linfocitos T. El locus del CPH también comprende genes que codifican citocinas, moléculas implicadas en el procesamiento del antígeno y proteínas del complemento.

Complejo del receptor de linfocitos B (BCR)

Complejo multiproteínico expresado en la su­ perficie de los linfocitos B que reconoce al antíge­ no y transmite señales activadoras a la célula. El complejo del BCR comprende la lg de membrana, que es responsable de la unión al antígeno, y las proteínas Iga e Igfí, que inician las señales. Complemento Sistema de proteínas séricas y de la superficie celular que interactúan entre sí y

254 Apéndice I - Glosario

con otras moléculas del sistema inmunitario para generar importantes efectores de las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas. Las vías clásica, alternativa y de la lectina del sistema del comple­ mento son activadas por los complejos antígenoanticuerpo, las superficies microbianas y lectinas plasmáticas que se unen a los microbios, respecti­ vamente, y consisten en una cascada de enzimas proteolíticas que genera mediadores inflamatorios y opsoninas. Las tres vías conducen a la formación de un complejo lítico celular terminal común que se inserta en las membranas celulares. Componente secretorio Porción escindida me­ diante proteólisis del dominio extracelular del recep­ tor poli-Ig que permanece unido a una molécula de IgA en las secreciones mucosas. Correceptor Receptor de la superficie del linfocito que se une a un antígeno complejo, al mismo tiempo que la Ig o el TCR de la membrana lo hacen al antíge­ no, y produce las señales necesarias para la activación óptima del linfocito. El CD4 y el CD8 son correceptores del linfocito T que se unen a partes no polimórficas de una molécula del CPH, al mismo tiempo que tiene lugar la unión del TCR a aminoácidos polimórficos y al péptido unido. El CR2 es un correceptor situado en los linfocitos B que se une a antígenos opsonizados por el complemento, a la vez que la Ig de membrana se une a otra parte del antígeno. Dectinas Receptores de reconocimiento del patrón expresados en las células dendríticas que recono­ cen hidratos de carbono de la pared de los hongos e inducen señales que promueven la inflamación y potencian las respuestas inmunitarias adaptativas. Defensinas Péptidos ricos en cisternas producidos por las células epiteliales de barrera de la piel, el intestino, el pulmón y otros tejidos, así como en los gránulos de los neutrófilos que actúan como antibióticos de am­ plio espectro para matar diversas bacterias y hongos. La síntesis de defensinas aumenta en respuesta a la estimulación de receptores del sistema inmunitario innato como los receptores de tipo toll y a citocinas inflamatorias, como la IL-1 y el TNF. Deficiencia de la adherencia del leucocito (DAL)

Pertenece a un grupo raro de enfermedades por in­ munodeficiencia con complicaciones infecciosas que se deben a una expresión defectuosa de las moléculas de adherencia del leucocito nec­ esarias para el reclutamiento en los tejidos de fag­ ocitos y linfocitos. La DAL-1 se debe a mutaciones en el gen que codifica la proteína CD 18, que forma parte de las integrinas fi2- La DAL-2 se debe a mu­ taciones de un gen que codifica un transportador de fucosa implicado en la síntesis de ligandos leucocíticos para las selectinas endoteliales. Deficiencia selectiva de inmunoglobulinas In­ munodeficiencia caracteriza por la falta de una o

muy pocas clases o subclases de Ig. La deficiencia de IgA es la deficiencia selectiva de Ig más frecuente, seguida de las deficiencias de IgG3 e IgG2. Los pa­ cientes con estos trastornos pueden tener un mayor riesgo de presentar infecciones bacterianas, pero muchos son normales. Desaminasa (citidina) inducida por la activación (AID, del inglés activation-induced deami­

nase) Enzima expresada en los linfocitos B que cataliza la conversión de la citidina en uridina en las moléculas de ADN y que es necesaria para la hipermutación somática y la recombinación del cambio de clase de Ig. Desensibilización Método para tratar enfermedades por hipersensibilidad inmediata (alergias) que con­ siste en la administración repetida de dosis bajas de un antígeno frente al cual los sujetos son alérgicos. Este proceso a menudo impide que se produzcan reacciones alérgicas graves ante una exposición ambiental posterior al antígeno, pero no se cono­ cen bien sus mecanismos. También se conoce como inmunoterapia con alérgeno específico. Desviación inmunitaria Conversión de una res­ puesta de linfocitos T asociada a un grupo de citocinas, como las citocinas T„1 que estimulan la inmunidad celular, a una respuesta asociada a otras citocinas, como las citocinas TH2 que estimulan la producción de isotipos concretos de anticuerpos. Determinante Porción específica de un antígeno macromolecular a la cual se une un anticuerpo. En el caso de un antígeno proteínico reconocido por un linfocito T, el determinante es la porción peptídica que se une a una molécula del CPH para su recono­ cimiento por el TCR. También se denomina epítopo. Diabetes mellitus de tipo 1 Enfermedad carac­ terizada por una falta de insulina que conduce a diversas alteraciones metabólicas y vasculares. La deficiencia de insulina se debe a una destrucción autoinmunitaria de las células (3 productoras de insulina de los islotes de Langerhans en el pán­ creas, habitualmente durante la infancia. Se ha implicado a los linfocitos T CD4+ y CD8+, a los anticuerpos y a las citocinas en la lesión de la célula de los islotes. También se denomina dia­ betes mellitus insulinodependiente. Diacilglicerol (DAG) Molécula de transmisión de señales generada mediante una hidrólisis realizada por la fosfolipasa C (PLC--yl) del fosfolípido de la membrana plasmática 4,5-bisfosfato de fosfatidilinositol (PIP2) durante la activación de los linfocitos por el antígeno. La principal función del DAG es activar una enzima denominada proteína cinasa C, que participa en la generación de factores de trans­ cripción activos. Diversidad Existencia de un gran número de lin­ focitos con diferentes especificidades antigénicas

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Apéndice

en cualquier sujeto. La diversidad es una propiedad fundamental del sistema inmunitario adaptativo y es el resultado de una variabilidad en la estructuras de las zonas de unión al antígeno de los receptores para los antígenos de los linfocitos (anticuerpos y TCR). Diversidad combinatoria La diversidad combina­ toria describe las muchas diferentes combinaciones de segmentos variables, de diversidad y de unión que son posibles como resultado de la recombi­ nación somática del ADN en los loci de Ig y del TCR durante el desarrollo de los linfocitos B o T. La diversidad combinatoria es un mecanismo de generación de un gran número de genes del recep­ tor para el antígeno a partir de un número limitado de segmentos génicos de ADN. Diversidad en la unión Diversidad en los reperto­ rios de anticuerpos y del TCR atribuida a la adición o eliminación aleatorias de secuencias de nucleótidos en las uniones entre los segmentos génicos V, D y J. Dominio de inmunoglobulina Estructura globular tridimensional que se encuentra en muchas proteí­ nas del sistema inmunitario, como las Ig, el TCR y las moléculas del CPH. Los dominios de Ig tienen unos 110 aminoácidos de longitud, contienen un enlace disulfuro interno y tienen dos capas de lámi­ nas plegadas en |3, cada una compuesta de tres a cinco hebras de cadenas polipeptídicas antiparale­ las. Los dominios de Ig se clasifican en los de tipo V o los de tipo C en función de su grado de homología con los dominios V o C, respectivamente, de Ig. Dominios homólogos a dominios de la Src Es­ tructuras de dominio tridimensionales presentes en muchas proteínas de transducción de señales que permiten interacciones específicas covalentes con otras proteínas. Varias proteínas implicadas en los primeros procesos de transmisión de señales en los linfocitos T y B interactúan entre sí a través de dominios SH2 y SH3. Edición del receptor Proceso por el que se puede inducir a algunos linfocitos B inmaduros que reconocen antígenos propios en la médula ósea a cambiar las especificidades de sus Ig. La edición del receptor conlleva la reactivación de los genes RAG, recombinaciones VJ de cadena ligera adicionales y la producción de nuevas cadenas ligeras de Ig, lo que permite a la célula expresar un receptor Ig diferente que no es autorreactivo. Eliminación clonal Mecanismo de tolerancia linfocitaria en el que un linfocito T inmaduro en el timo o un linfocito B inmaduro en la médula ósea muere por apoptosis como consecuencia del reco­ nocimiento de un antígeno abundante en el órgano generador. Encefalomielitis (EAE) Modelo

autoinmunitaria

experimental

animal de esclerosis múltiple, una

I - Glosario 255

enfermedad desmielinizante autoinmunitaria del sistema nervioso central. La EAE es inducida en roedores inmunizándolos con componentes de la vaina de mielina (p. ej., proteína básica de la mielina) de los nervios mezclada con un adyuvante. La enfermedad está mediada, en gran parte, por linfocitos T CD4+ secretores de citocinas que son específicos frente a proteínas de la vaina de mielina. Endosoma Vesícula de la membrana intracelular en la que se interiorizan proteínas extracelulares durante el procesamiento del antígeno. Los en­ dosomas tienen un pH ácido y contienen enzimas proteolíticas que degradan las proteínas en péptidos que se unen a moléculas de la clase II del CPH. Un subgrupo de endosomas ricos en la clase II del CPH, denominados MUC, desempeñan una función especial en el procesamiento y la presentación del antígeno por la vía de la clase II. Endotoxina Componente de la pared celular de las bacterias gramnegativas que es liberado de las bacterias muertas y estimula muchas respuestas inmunitarias innatas, como la secreción de citoci­ nas, la inducción de actividades microbicidas de los macrófagos y la expresión de moléculas de adhe­ rencia del leucocito en el endotelio. La endotoxina contiene componentes lipídicos y de hidratos de carbono (polisacáridos). También se denomina lipopolisacárido (LPS). Enfermedad autoinmunitaria Enfermedad causada por una pérdida de la tolerancia frente a lo propio que hace que el sistema inmunitario adaptativo responda a los antígenos propios y medie la lesión celular y tisular. Las enfermedades autoinmunita­ rias pueden ser específicas de ciertos órganos (p. ej., tiroiditis o diabetes) o sistémicas (p. ej., lupus eritematoso sistémico). Enfermedad granulomatosa crónica (EGC) En­ fermedad por inmunodeficiencia hereditaria poco frecuente causada por un defecto en el gen que codifica un componente de la enzima oxidasa del fagocito que es necesaria para que los leucocitos polimorfonucleares y los macrófagos maten a los microbios. La enfermedad se caracteriza por infec­ ciones bacterianas intracelulares y micóticas re­ currentes, acompañadas a menudo de respuestas inmunitarias celulares crónicas y de la formación de granulomas. Enfermedad inflamatoria inmunitaria Grupo amplio de trastornos en los que los principales com­ ponentes son las respuestas inmunitarias, frente a antígenos propios o extraños, y la inflamación crónica. Enfermedad inflamatoria intestinal (Eli) Grupo de trastornos, incluidas la colitis ulcerosa y la en­ fermedad de Crohn, caracterizados por una infla­ mación crónica en el tubo digestivo. Se desconoce

256 Apéndice I - Glosario

la causa de la BU, pero ciertas pruebas indican que se debe a una regulación inadecuada de las res­ puestas de linfocitos T, probablemente contra bac­ terias intestinales comensales. La Eli aparece en ratones con los genes de la IL-2, la IL-10 o la cadena a del TCR inactivados. Enfermedad de injerto contra huésped (EICH)

Enfermedad que se produce en los receptores de trasplantes de médula ósea que se debe a la reac­ ción de los linfocitos T maduros del injerto de la médula con los aloantígenos de las células del huésped. La enfermedad suele afectar a la piel, al hígado y al intestino. Enfermedad por inmunocomplejos Trastorno in­ flamatorio causada por el depósito de complejos antígeno-anticuerpos en las paredes vasculares, lo que provoca la activación local del complemento y el reclutamiento de fagocitos. Los inmunocomplejos pueden formarse por una producción excesiva de anticuerpos contra antígenos microbianos o como resultado de la producción de autoanticuerpos en el contexto de una enfermedad autoinmunitaria como el lupus eritematoso sistémico. El depósito de inmunocomplejos en las membranas basales espe­ cializadas de los glomérulos renales puede provocar una glomerulonefritis y deteriorar la función renal. El depósito sistémico de inmunocomplejos en las paredes arteriales puede causar una vasculitis, con trombosis y lesión isquémica de varios órganos. Enfermedad del suero Trastorno causado por la in­ yección de grandes dosis de un antígeno proteínico en la sangre y caracterizado por el depósito de complejos antígeno-anticuerpo (inmunitarios) en las paredes vasculares, especialmente en los riñones y las ar­ ticulaciones. El depósito de inmunocomplejos lleva a la fijación del complemento y al reclutamiento de leucocitos y, posteriormente, a la glomerulonefritis y la artritis. Inicialmente, la enfermedad del suero se describió como un trastorno que se producía en pacientes que recibían inyecciones de suero que con­ tenían anticuerpos antitoxínicos para evitar la difteria. Enfermedades por hipersensibilidad Trastornos causados por respuestas inmunitarias. Las enfermeda­ des por hipersensibilidad abarcan las enferme­ dades autoinmunitarias, en las que las respuestas inmunitarias se dirigen contra antígenos propios, y trastornos que se deben a respuestas excesivas e incontroladas contra antígenos extraños, como los microbios y los alérgenos. El daño tisular que se produce en las enfermedades por hipersensibi­ lidad se debe a los mismos mecanismos efectores usados por el sistema inmunitario para proteger contra los microbios. Enzimoinmunoensayo de del inglés enzyme-linked

adsorción inmunosorbent

(ELISA, assay)

Método de cuantificación de un antígeno inmovili­

zado en una superficie sólida mediante el uso de un anticuerpo específico que tiene una enzima acopla­ da mediante enlaces covalentes. La cantidad de an­ ticuerpo que se une al antígeno es proporcional a la de antígeno presente y se determina mediante una medida espectrofotométrica de la conversión por parte de la enzima acoplada de un sustrato trans­ parente en un producto coloreado. (V. apéndice IV.) Eosinófilo Granulocito derivado de la médula ósea que abunda en los infiltrados inflamatorios de la fase tardía de las reacciones de hipersensibilidad inmediata y que contribuye a muchos de los pro­ cesos patológicos en las enfermedades alérgicas. Los eosinófilos son importantes en la defensa contra los parásitos extracelulares, incluidos los helmintos. Epítopo Porción específica de un antígeno macromolecular al cual se une un anticuerpo. En el caso de un antígeno proteínico reconocido por un linfocito T, un epítopo es la porción peptídica que se une a una molécula del CPH para ser reconocida por el TCR. También se denomina determinante. Epítopo inmunodominante Epítopo de un antíge­ no proteínico que desencadena la mayor parte de la respuesta en un sujeto inmunizado con la proteína natural. Los epítopos inmunodominantes corresponden a los péptidos de la proteína que se generan mediante proteólisis dentro de la CPA y se unen con más avidez a las moléculas del CPH y tienen más probabilidades de estimular a los linfocitos T. Especies reactivas del oxígeno (ERO) Metabolitos muy reactivos del oxígeno, incluidos el anión superóxido, el radical hidroxilo y el peróxido de hi­ drógeno, que producen los fagocitos activados. Las ERO las usan los fagocitos para formar oxihaluros que dañan a las bacterias ingeridas. También pue­ den liberarse de las células y promover las respues­ tas inflamatorias o causar lesiones tisulares. Especificidad Característica cardinal del siste­ ma inmunitario adaptativo, es decir, por la que las respuestas inmunitarias se dirigen y reaccio­ nan con antígenos únicos o pequeñas partes de antígenos macromoleculares. Esta especificidad fina se atribuye a los receptores para el antígeno del linfocito que pueden unirse a una molécula pero no a otra, aunque esté muy relacionada. Estallido respiratorio Proceso por el cual se produ­ cen intermediarios reactivos del oxígeno como el anión superóxido, el radical hidroxilo y el peró­ xido de hidrógeno en los macrófagos y los leucoci­ tos polimorfonucleares. El estallido respiratorio está mediado por la enzima oxidasa del fagocito y habitualmente es desencadenado por media­ dores inflamatorios, como el LTB4, el PAF y el TNF o productos bacterianos, como los péptidos TV-formilmetionil.

Apéndice I - Glosario

Estructura de activación del receptor inmuni­ tario basada en tirosinas (ITAM, del inglés im-

munoreceptor tyrosine-based activation motif) Es­ tructura conservada compuesta de dos copias de la secuencia tirosina-x-x-leucina (donde x es un aminoácido inespecífico) que se encuentra en las colas citoplásmicas de varias proteínas de mem­ brana del sistema inmunitario y que participan en la transducción de señales. Las ITAM están pre­ sentes en las proteínas £ y CD3 del complejo TCR, en las proteínas Iga e IgP del complejo BCR y en varios receptores para el Fe de las Ig. Cuando estos receptores se unen a sus ligandos, se produce la fosforilación de las tirosinas de las ITAM, que for­ man lugares de acoplamiento para otras moléculas implicadas en la propagación de vías de transduc­ ción de señales activadoras de células.

Estructura de inhibición del receptor inmunitario basada en tirosinas (ITIM, del inglés immunore-

Estructura de seis aminoácidos (isoleudna-x-tirosina-x-x-leucina) que se encuentra en las colas citoplásmicas de varios receptores inhibidores del sistema inmunitario, como el FcyRIIB de los linfocitos B y los receptores de tipo I del linfocito citolítico (KIR, del inglés killer cell Ig-like receptors) de los linfocitos NK. Cuando es­ tos receptores se unen a sus ligandos, se produce la fosforilación de las tirosinas de las ITIM, que forman un lugar de acoplamiento para tirosina fosfatasas de proteínas, que, a su vez, inhiben otras vías de transducción de la señal. Estudio inmunohistoquímico Técnica para detec­ tar la presencia de un antígeno en secciones his­ tológicas de tejidos mediante el uso de anticuerpos acoplados a enzimas que son específicos frente al antígeno. La enzima convierte un sustrato in­ coloro en una sustancia insoluble coloreada que precipita en la zona donde se localiza el anticuerpo y, por tanto, el antígeno. La posición del precipitado coloreado y, en consecuencia, del antígeno en la sección de tejido se observa mediante microscopía óptica tradicional. El estudio inmunohistoquímico es una técnica habitual en el diagnóstico anatomopatológico y en varios campos de investigación. Exclusión alélica Expresión exclusiva de solo uno de los dos alelos heredados que codifican las cade­ nas ligeras y pesadas de Ig, y las cadenas p del TCR. La exclusión alélica se produce cuando el producto proteínico de un locus del receptor para el antígeno que ha sufrido una recombinación productiva en un cromosoma bloquea el reordenamiento del locus correspondiente en el otro cromosoma. Esta propiedad asegura que cada linfocito exprese un solo receptor para el antígeno, y todos los recep­ tores para el antígeno expresados por un clon de linfocitos tendrán idéntica especificidad. Como

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

ceptor tyrosine-based activation motif)

257

el locus de la cadena a del TCR no muestra la ex­ clusión alélica, algunos linfocitos T expresan dos tipos diferentes de TCR. Expansión clonal Aumento del número de linfoci­ tos específicos frente a un antígeno que se debe al estímulo antigénico y a la proliferación de los lin­ focitos T vírgenes. La expansión clonal se produce en los tejidos linfáticos y es necesaria para generar suficientes linfocitos efectores específicos frente al antígeno a partir de precursores vírgenes escasos con el fin de erradicar las infecciones. Fab (del inglés fragment, antigen-binding, «frag­ mento de unión al antígeno») Fragmento pro-

teolítico de una molécula de anticuerpo IgG que comprende una cadena ligera completa emparejada con un fragmento de cadena pesada que contiene el dominio variable y solo el primer dominio cons­ tante. El fragmento Fab conserva la capacidad de unirse de forma monovalente con un antígeno, pero no puede interactuar con los receptores para el Fe de la IgG situados en las células ni con el com­ plemento. Por tanto, los preparados de Fab se usan en la investigación y en el tratamiento cuando se desea la unión al antígeno sin la activación de las funciones efectoras. (El fragmento Fab conserva la región bisagra de la cadena pesada.) Factor autocrino Molécula que actúa sobre la misma célula que produce el factor. Por ejemplo, la IL-2 es un factor de crecimiento autocrino del linfocito T que estimula la actividad mitótica del linfocito T que la produce. Factor estimulador de colonias (CSF, del inglés

Citocinas que promueven la expansión y diferenciación de las células progenitoras de la médula ósea. Los CSF son esenciales para la maduración de los eritrocitos, los granulocitos, los monocitos y los linfocitos. Ejemplos de CSF son el factor estimulador de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF), el factor estimulador de co­ lonias de granulocitos (G-CSF) y la IL-3. colony-stimulating factor)

Factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF, del inglés granulocyte colony-stimulating

Citocina producida por los linfocitos T, los macrófagos y las células endoteliales activados en los lugares de infección que actúa sobre la médula ósea para aumentar la producción y la movilización de los neutrófilos con el fin de reemplazar los con­ sumidos en las reacciones inflamatorias.

factor)

Factor estimulador de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF, del inglés granulocyte-

monocyte colony-stimulating factor) Citocina produ­ cida por los linfocitos T, los macrófagos, las células endoteliales y los fibroblastos estromales activados que actúa sobre la médula ósea para aumentar la producción de neutrófilos y monocitos. El GM-CSF también es un factor activador del macrófago y

258 Apéndice I - Glosario

promueve la diferenciación de las células de Lan­ gerhans en células dendríticas maduras. Factor estimulador de colonias de monocitos (M-CSF, del inglés monocyte colony-stimulating

Citocina producida por los linfocitos T, los macrófagos, las células endoteliales y los fibroblas­ tos estromales activados que estimula la producción de monocitos a partir de células precursoras de la médula ósea. Factor nuclear kB (NF-kB) Familia de factores de transcripción compuestos de homodímeros o heterodímeros de proteínas homólogos a la proteína c-Rel. Las proteínas NF-kB son necesarias para la transcripción inducible de muchos genes impor­ tantes en las respuestas inmunitarias innata y adap­ tativa. factor)

Factor nuclear de linfocitos T activados (NFAT, del inglés nuclear factor of activated T cells) Fac­

tor de transcripción necesario para la expresión de los genes de la IL-2, de la IL-4, del TNF y de otras citocinas. Los cuatro NFAT están codificados por genes separados; el NFATp y el NFATc se en­ cuentran en los linfocitos T. El NFAT citoplásmico se activa por la desfosforilación dependiente de calcio/calmodulina y mediada por la caldneurina que permite al NFAT pasar al núcleo y unirse a secuencias se unión de consenso en las regiones reguladoras de los genes de la IL-2, de la IL-4 y de otras citocinas, habitualmente asociado a otros factores de transcripdón como AP-1. Factor paracrino Molécula que actúa sobre las célu­ las próximas a la que produce el factor. La mayoría de las dtodnas actúan de una forma paracrina. Factores asociados al receptor para el TNF (TRAF, del inglés TNF receptor-associated factors) Familia

de moléculas adaptadoras que interactúan con los dominios citoplásmicos de varios receptores de la familia del receptor para el TNF, como el TNF-RII, el receptor para la linfotoxina (LT) P y el CD40. Cada uno de estos receptores contiene una estructura citoplásmica que se une a diferentes TRAF, que a su vez se unen a otras moléculas de transmisión de señales que conducen a la activadón de los factores de transcripdón AP-1 y NF-kB.

Factores reguladores del interferón (IRF, del in­ glés interferon regulatory factors) Familia de fac­

tores de transcripción activadores inducibles im­ portantes para la expresión de genes inflamatorios y antivíricos. Por ejemplo, el IRF-3 es activado por señales del TLR y regula la expresión de los interferones de tipo I, que son dtodnas que protegen a las células de la infecdón vírica. Fagocitos mononucleares Células con una línea medular ósea común cuya prindpal fundón es la fagodtosis. Actúan como células accesorias en las fases de reconocimiento y activación de las res­

puestas inmunitarias adaptativas y como células efectoras en la inmunidad innata y en la adaptativa. Los fagocitos mononucleares circulan en la sangre en una forma incompletamente diferenciada de­ nominada monodtos y, una vez que se asientan en los tejidos, maduran hasta convertirse en macrófa­ gos; se conoce como sistema fagodto mononuclear. Fagocitosis Proceso por el cual dertas células del sis­ tema inmunitario innato, como los macrófagos y los neutrófilos, engullen partículas grandes (>0,5 |xm de diámetro) como microbios intactos. La célula ro­ dea a la partícula con extensiones de su membrana plasmática mediante un proceso dependiente de ener­ gía y del dtoesqueleto, el cual provoca la formadón de una vesícula intracelular denominada fagosoma, que contiene la partícula ingerida. Fagosoma Vesícula intracelular rodeada de membra­ na que contiene microbios o partículas procedentes del ambiente extracelular. Los fagosomas se forman durante el proceso de fagodtosis y se fusionan con otras estructuras vesiculares, como con los lisoso­ mas para formar fagolisosomas, lo que conduce a la degradadón enzimática del material ingerido. Familia de receptores acoplados a la proteína G

Familia diversa de receptores para hormonas, me­ diadores inflamatorios lipídicos y quimiodnas que usan proteínas G triméricas asociadas para las se­ ñales intracelulares. Fas (CD95) Receptor mortal de la familia del recep­ tor para el TNF que se expresa en la superficie de los linfocitos T y en otros muchos tipos celulares e inicia una cascada de señales que conducen a la muerte de la célula por apoptosis. La vía de la muerte se inicia cuando el Fas se une al ligando del Fas expresado en los linfocitos T activados. La muerte mediada por el Fas de los linfodtos es im­ portante para mantener la tolerancia frente a lo propio. Las mutaciones en el gen FAS producen enfermedades autoinmunitarias sistémicas. Fase efectora Fase de una respuesta inmunitaria en la que se destruye o inactiva un antígeno ex­ traño. Por ejemplo, en una respuesta inmunitaria humoral, la fase efectora puede caracterizarse por una activadón del complemento dependiente del complemento y por la fagodtosis de bacterias opsonizadas por anticuerpos y el complemento. Fe (fragmento cristalino) Fragmento proteolítico de IgG que solo contiene las regiones carboxilo terminales de las dos cadenas pesadas unidas por enlaces disulfuro. El Fe también se usa para descri­ bir la región correspondiente de una molécula de Ig intacta que media funciones efectoras mediante la unión a receptores de la superfide celular o a la proteína del complemento Clq. (Los fragmentos Fe se denominan así porque tienden a cristalizar en soludón.)

Apéndice I - Glosario

Receptor de afinidad alta para la porción carboxilo terminal de la región constante de las moléculas de IgE que se expresa en los mastocitos, los basófilos y los eosinófilos. Las moléculas del FceRI situadas en los mastocitos suelen estar ocu­ padas por IgE, y el entrecruzamiento inducido por el antígeno de estos complejos IgE-FceRI activa al mastocito e inicia las reacciones de hipersensibilidad inmediata. Ficolinas Proteínas pentaméricas plasmáticas del sistema inmunitario innato que contienen do­ minios similares al colágeno y al fibrinógeno, las cuales reconocen hidratos de carbono, y que se unen a componentes de la pared celular de las bacterias grampositivas, las opsonizan y activan el complemento. FceRI

Fitohemaglutinina (PHA, del inglés phytohemag-

Proteína ligadora de hidratos de carbono o lectina producida por las plantas que presenta reactividad cruzada con moléculas de superficie del linfocito T humano, como el receptor del lin­ focito T, lo que induce una activación policlonal y la aglutinación de los linfocitos T. La PHA se usa con frecuencia en inmunología experimental para estudiar la activación del linfocito T. En la medicina clínica, la PHA se utiliza para evaluar si los linfoci­ tos T de un paciente son funcionales o inducen la mitosis del linfocito T con el fin de generar datos sobre el cariotipo. Folículo Véase Folículo linfático. Folículo linfático Región rica en linfocitos B de un ganglio linfático o del bazo que es el lugar de proliferación y diferenciación de los linfocitos B inducidas por el antígeno. En las respuestas a los antígenos proteínicos del linfocito B dependientes del linfocito T se forma un centro germinal dentro de los folículos. JV-formilmetionina Aminoácido que inicia todas las proteínas bacterianas y no las proteínas de los mamíferos (excepto las sintetizadas dentro de las mitocondrias) y sirve de señal de infección para el sistema inmunitario innato. Los receptores es­ pecíficos frente a los péptidos que contienen iV-formilmetionina se expresan en los neutrófilos y me­ dian la activación de los neutrófilos. Fosfatasa (proteína-fosfatasa) Enzima que elimi­ na grupos fosfato de las cadenas laterales de cier­ tos aminoácidos de las proteínas. Las proteínafosfatasas de los linfocitos, como el CD45 o la calcineurina, regulan la actividad de varias moléculas de transducción de señales y de factores de trans­ cripción. Algunas proteína-fosfatasas pueden ser específicas frente a fosfotirosinas y otras frente a fosfoserinas y fosfotreoninas. Fosfolipasa C 7 (PLC-7) Enzima que cataliza la hi­ drólisis del fosfolípido de la membrana plasmática

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

glutinin)

259

PIP2 para generar dos moléculas de transmisión de señales, IP-3 y DAG. La PLC-7 se activa en los linfocitos gracias a la unión del antígeno al receptor para el antígeno. FoxP3 Factor de transcripción de la familia forkhead expresado por los linfocitos T CD4+ reguladores y necesario para su desarrollo. Las mutaciones de FoxP3 en los ratones y el ser humano dan lugar a la falta de linfocitos T reguladores CD25+ y a una enfermedad autoinmunitaria multisistémica. Fragmento F(ab')2 Fragmento proteolítico de una molécula de IgG que abarca dos cadena ligeras completas pero solo el dominio variable, el primer dominio constante y la región bisagra de dos cade­ nas pesadas. Los fragmentos F(ab')2 conservan toda la región bivalente de unión al antígeno de una molécula intacta de IgG, pero no pueden unirse al complemento ni a los receptores para el Fe de la IgG. Se usan en la investigación y en el trata­ miento cuando se desea la unión al antígeno sin las funciones efectoras del anticuerpo. Ganglio linfático Pequeños agregados nodulares y encapsulados de tejido rico en linfocitos situados a lo largo de los vasos linfáticos de todo el cuerpo donde se inician las respuestas inmunitarias adap­ tativas a los antígenos transportados por la linfa. GATA-3 Factor de transcripción que promueve la diferenciación de los linfocitos TH2 a partir de los linfocitos T vírgenes. Genes activadores de la recombinación 1 y 2 (RAG1 y RAG2, del inglés recombination-

Los genes que codifican las proteínas RAG-1 y RAG-2, que componen la recombinasa V(D)J y se expresan en los linfocitos B y T en desarrollo. Las proteínas RAG se unen a las secuencia señal de la recombinación y son fun­ damentales para la recombinación del ADN que da lugar a los genes funcionales de lg y TCR. Por tanto, las proteínas RAG son necesarias para la expresión de receptores para el antígeno y para la madura­ ción de los linfocitos B y T. activating genes 1 and 2)

Genes de la respuesta inmunitaria (Ir, del inglés

immune response) Definidos originariamente como los genes de las cepas de roedores endogámicos que se heredan de forma mendeliana dominante y que controlan la capacidad de los animales de pro­ ducir anticuerpos contra polipéptidos sintéticos simples, en la actualidad sabemos que los genes Ir son genes polimórficos que codifican moléculas del CPH, que muestran péptidos a los linfocitos T y que son, por tanto, necesarios para la activación del linfocito T y de las respuestas del linfocito B depen­ dientes del linfocito T cooperador (de anticuerpos) frente a antígenos proteínicos. Glomerulonefritis Inflamación de los glomérulos re­ nales, iniciada a menudo por mecanismos inmunopa-

260 Apéndice I - Glosario

tológicos como el depósito de complejos antígenoanticuerpo circulantes en la membrana basal glo­ merular o la unión de anticuerpos a antígenos expresados en el glomérulo. Los anticuerpos pueden activar el complemento y los fagocitos, y la respuesta inflamatoria resultante puede provocar una insuficiencia renal. Granuloma Nodulo de tejido inflamatorio com­ puesto de grupos de macrófagos activados y de linfocitos T, a menudo asociados a necrosis y fibro­ sis. La inflamación granulomatosa es una forma de hipersensibilidad crónica de tipo retardado, a menudo en respuesta a microbios persistentes, como Mycobacterium tuberculosis y algunos hongos, o en respuesta a antígenos en forma de partículas que no son fáciles de fagodtar. Granzima Enzima serina-proteasa que se encuentra en los gránulos de los LTC y los linfocitos NK y es liberada por exodtosis, entra en las células diana, y escinde mediante proteólisis y activa a las caspasas, que a su vez esdnden varios sustratos e inducen la apoptosis de la célula diana. Haplotipo Grupo de alelos del CPH heredado de un progenitor y, por tanto, en un cromosoma. Hapteno Pequeña sustancia química que puede unirse a un anticuerpo, pero debe unirse a una macromolécula (transportador) para estimular una respuesta inmunitaria adaptativa específica frente a esa sustanda química. Por ejemplo, la inmunizadón solo con dinitrofenol (DNP) no estimu­ lará la respuesta con anticuerpos anti-DNP, pero sí lo hará la inmunizadón con una proteína con un hapteno DNP unido de forma covalente. Helminto Gusano parásito. Las infecciones por los helmintos a menudo desencadenan respuestas in­ munitarias dependientes de TH2 caracterizadas por infiltrados inflamatorios ricos en eosinófilos y por la producdón de IgE. Hematopoyesis Desarrollo de células sanguíneas maduras, incluidos eritrocitos, leucocitos y pla­ quetas, a partir de célula troncales pluripotentes presentes en la médula ósea y el hígado fetal. La hematopoyesis está regulada por diferentes factores de credmiento basados en dtodnas que son produddos por las células estromales, por linfodtos T y por otros tipos celulares de la médula ósea. Hendidura de unión al péptido Pordón de una molécula del CPH que se une a péptidos para mostrarlos a los linfocitos T. La hendidura está compuesta de dos hélices a apoyadas en un sue­ lo compuesto por una lámina de ocho hélices fi. Los aminoáddos polimórficos, que son los que varían entre los diferentes alelos del CPH, se localizan en la hendidura y a su alrededor. Hibridoma Línea celular obtenida mediante fusión o hibridadón de células somáticas, entre un linfodto

normal y una línea tumoral de linfodtos inmortali­ zada. Los hibridomas de linfocitos B creados por la fusión de linfocitos B normales con una especifiddad antigénica definida con una línea celular de mieloma se usan para producir anticuerpos monodonales. Los hibridomas de linfodtos T creados por fusión de un linfodto T normal de una espedfiddad definida con una línea tumoral de linfodtos T con frecuenda se emplean en investigación. Hipermutación somática Mutaciones puntuales producidas con una frecuenda alta en las cadenas pesadas y ligeras de las Ig que tienen lugar en el centro germinal de los linfocitos B. Las muta­ ciones que aumentan la afinidad de los anticuer­ pos por el antígeno ofrecen una ventaja para la supervivencia selectiva a los linfocitos B que los producen y maduran la afinidad de una respuesta inmunitaria humoral. Hipersensibilidad inmediata Tipo de reacción in­ munitaria responsable de las enfermedades alér­ gicas y que es dependiente del estímulo mediado por la IgE más el antígeno de los mastocitos tisu­ lares y los basófilos. Los mastodtos y los basófilos liberan mediadores que aumentan la permeabilidad vascular, producen vasodilatación, contraen los músculos lisos bronquial y visceral, y provocan una inflamadón local. Hipersensibilidad de tipo retardado (HTR) Una reacción inmunitaria en la que la activación del macrófago dependiente del linfodto T y la inflama­ dón causan una lesión tisular. La reacdón de HTR a la inyecdón subcutánea del antígeno a menudo se utiliza como una medida de la inmunidad celu­ lar (p. ej., prueba cutánea con la proteína purifi­ cada derivada para estudiar la inmunidad frente a Mycobacterium tuberculosis). Hipótesis de los dos golpes Hipótesis, ya de­ mostrada, que establece que la activadón de los lin­ focitos requiere dos señales distintas; en primer lugar, el antígeno y, en segundo lugar, los produc­ tos microbianos o componentes de las respues­ tas inmunitarias innatas frente a los microbios. La necesidad del antígeno (también denominado señal 1) asegura que la respuesta inmunitaria que surge sea específica. La necesidad de estímulos adicio­ nales desencadenados por los microbios o las reacdones inmunitarias innatas (señal 2) asegura que las respuestas inmunitarias sean induddas cuando sean necesarias, es decir, contra los microbios y otras sustancias nocivas y no contra las que sean inocuas, como los antígenos propios. La señal 2 se refiere a una coestimulación y a menudo está mediada por moléculas de membrana situadas en CPA profesionales, como las proteínas B7. Hipótesis de la selección clonal Un prindpio fun­ damental del sistema inmunitario (ya no es una

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Apéndice I - Glosario

hipótesis) que establece que cada individuo posee numerosos linfocitos con un origen clonal, en el que cada clon surge de un solo precursor, expresa un receptor para el antígeno y es capaz de reconocer a un determinante antigénico distinto y de responder frente a él. Cuando entra un antígeno, selecciona un clon específico preexistente y lo activa. Histamina Amina biógena almacenada en los gránulos de los mastocitos que es uno de los me­ diadores importantes de la hipersensibilidad in­ mediata. La histamina se une a receptores es­ pecíficos situados en varios tejidos y aumenta la permeabilidad vascular y la contracción de los músculos lisos bronquial e intestinal. HLA Véase Antígenos leucocíticos humanos. HLA-DM Molécula de intercambio de péptidos que desempeña una función fundamental en la vía de presentación del antígeno de la clase II del CPH. El HLA-DM se encuentra en el compartimento endosómico especializado del MIIC y facilita la eliminación del péptido CLIP derivado de la cadena invariable y la unión de otros péptidos a moléculas de la clase n del CPH. El HLA-DM está codificado por un gen situado en el CPH y tiene una estructu­ ra similar a las moléculas de la clase II del CPH, aunque no es polimórfico. Homeostasis En el sistema inmunitario adaptativo, mantenimiento de un número constante y un reper­ torio diverso de linfocitos, a pesar de la aparición de nuevos linfocitos y de la importante expan­ sión de clones individuales que puede producirse durante las respuestas a antígenos inmunógenos. La homeostasis se alcanza a través de diversas vías reguladas de muerte e inactivación del linfocito. Idiotipo Propiedad de un grupo de anticuerpos o TCR definida por el hecho de compartir un idiotopo particular; es decir, los anticuerpos que comparten un idiotopo particular pertenecen al mismo idiotipo. Este se usa también para describir el grupo de idiotopos expresados por una molécu­ la de Ig y a menudo se utiliza como sinónimo de idiotopo. Iga e IgP Proteínas necesarias para la expresión en la superficie y las funciones de transmisión de se­ ñales de la Ig de membrana en los linfocitos B. Las parejas de Iga e IgP están unidas entre sí por en­ laces disulfuro y de forma no covalente a la cola citoplásmica de la Ig de membrana, y constituyen el complejo BCR. Los dominios citoplásmicos de Iga e Ig|3 contienen ITAM, que participan en los primeros episodios de transmisión de señales que se producen durante la activación inducida por el antígeno del linfocito B. Ignorancia clonal Forma de falta de respuesta del linfocito en la que el sistema inmunitario ignora antígenos propios aunque los linfocitos específi­

261

cos frente a esos antígenos permanezcan viables y funcionales. Imitación molecular Mecanismo propuesto de au­ toinmunidad desencadenada por la infección por un microbio que contiene antígenos con reactivi­ dad cruzada con antígenos propios. Las respuestas inmunitarias al microbio dan lugar a reacciones contra los tejidos propios. Immunoblot Técnica analítica en la que se usan an­ ticuerpos para detectar la presencia de un antígeno unido (es decir, que mancha) a una matriz sólida como papel de filtro; también se conoce como Western blot. Inflamación Reacción compleja del tejido vascularizado a la infección, la exposición a toxinas o la lesión celular que implica la acumulación extravascular de proteínas plasmáticas y leucocitos. La inflamación aguda es un resultado frecuente de las respuestas inmunitarias innatas, y las adaptativas locales también pueden promover la inflamación. Aunque la inflamación ejerce una función protec­ tora en el control de las infecciones y la promoción de la reparación del tejido, también puede causar lesiones tisulares y enfermedades. Inflamación inmunitaria Inflamación que es el re­ sultado de una respuesta inmunitaria adaptativa al antígeno. El infiltrado celular en la zona inflamato­ ria puede contener células del sistema inmunitario innato como los neutrófilos y los macrófagos, que son reclutados como resultado de las acciones de las citocinas del linfocito T. Inflamasoma Complejo multiproteínico en el citosol de los fagocitos mononucleares, las células den­ dríticas y otros tipos celulares que, mediante pro­ teólisis, genera la forma activa de la IL-1 a partir de un precursor inactivo. La formación del complejo del inflamasoma, que incluye NLRP3 (un recep­ tor de reconocimiento del patrón similar a NOD) y la caspasa 1, es estimulada por varios productos microbianos, moléculas asociadas al daño celular y cristales. Inhibidor de Cl (Cl INH) Proteína plasmática inhi­ bidora de la vía clásica de activación del comple­ mento. El C1 INH es un inhibidor de serina-proteasa (serpina) que simula los sustratos normales de los componentes Clr y Cls del Cl. Una deficiencia génica en el C1 INH causa la enfermedad edema angioneurótico hereditario. Injerto Tejido u órgano que se extrae de un lugar y se coloca en otro, habitualmente en otro sujeto. Injerto autógeno Injerto tisular o de órgano en el que el donante y el receptor son el mismo sujeto. En la medicina clínica se realizan injertos autógenos tanto de médula ósea como cutáneos. Injerto singénico Injerto de un donante con una composición que es genéticamente idéntica a la

262 Apéndice I - Glosario

del receptor. Los injertos singénicos no producen rechazo. Inmunidad Protección contra una enfermedad, habitualmente infecciosa, mediada por las células y los tejidos que, en su conjunto, se denominan sistema inmunitario. En un sentido más amplio, inmunidad se refiere a la capacidad de responder a sustancias extrañas, incluidos microbios y molécu­ las no infecciosas. Inmunidad activa Forma de inmunidad adaptativa inducida por la exposición a un antígeno extraño y la activación de los linfocitos, y en la que el sujeto inmunizado desempeña una función activa en la respuesta al antígeno. Contrasta con la inmunidad pasiva, en la que un individuo recibe anticuerpos o linfocitos de otro que había sido inmunizado antes de forma activa. Inmunidad adaptativa La forma de inmunidad me­ diada por los linfocitos y estimulada por la exposición a microorganismos infecciosos. Al contrario que la innata, la inmunidad adaptativa se caracteriza por una exquisita especificidad frente a diferentes macromoléculas y por la memoria, que es la capacidad de responder de forma más intensa a la exposición repetida al mismo microbio. También se conoce como inmunidad específica o adquirida. Inmunidad celular (IC) Forma de inmunidad adap­ tativa mediada por los linfocitos T que sirve como mecanismo de defensa contra los microbios que sobreviven dentro de los fagocitos o infectan a las células no fagocíticas. Entre las respuestas de IC están la activación de los macrófagos que han fagocitado microbios mediada por el linfocito T CD4+ y la muerte de las células infectadas mediada por los LTC CD8+. Inmunidad humoral Tipo de respuesta inmunitaria adaptativa mediada por anticuerpos producidos por linfocitos B. La inmunidad humoral es el principal mecanismo de defensa contra los microbios ex­ tracelulares y sus toxinas. Inmunidad innata Protección contra la infección que se apoya en mecanismos que existen antes de la infección, capaces de responder rápidamente a los microbios y que reaccionan prácticamente de la misma forma ante infecciones repetidas. El sistema inmunitario innato abarca los tejidos epiteliales de barrera, las células fagocíticas (neutrófilos, macrófa­ gos), los linfocitos NK, el sistema del complemento y las citocinas, producidas, en gran medida, por las células dendríticas y los fagocitos mononudeares, que regulan y coordinan muchas de las actividades de las células de la inmunidad innata. Inmunidad neonatal Inmunidad humoral pasiva frente a las infecciones en los mamíferos en los primeros meses de vida, antes del desarrollo com­ pleto del sistema inmunitario. La inmunidad neo­

natal está mediada por anticuerpos producidos por la madre que son transportados a través de la pla­ centa hasta la circulación fetal antes del nacimiento o derivados de la leche ingerida y transportados a través del epitelio del intestino. Inmunidad pasiva Forma de inmunidad frente a un antígeno que se establece en un sujeto mediante la transferencia de anticuerpos o linfocitos desde otro sujeto que es inmune a ese antígeno. El receptor de tal transferencia puede hacerse inmune al antígeno sin haberse expuesto ni respondido al antígeno. Un ejemplo de inmunidad pasiva es la transferencia de sueros humanos que contienen anticuerpos especí­ ficos frente a ciertas toxinas microbianas o venenos de serpiente a un sujeto que no estaba inmunizado. Inmunidad tumoral Protección contra el desarrollo de tumores por el sistema inmunitario. Aunque con frecuencia pueden demostrarse respuestas inmuni­ tarias frente a los tumores espontáneos, la inmu­ nidad verdadera puede ocurrir solo en el caso de un subgrupo de estos tumores que expresen antígenos inmunógenos (p. ej., tumores debidos a virus on­ cógenos y que, por tanto, expresan antígenos víri­ cos). Se está investigando la forma de potenciar las respuestas inmunitarias débiles frente a otros tumores mediante diversos abordajes. Inmunocomplejos Complejo formado por múlti­ ples moléculas de anticuerpos con antígeno unido. Como cada molécula de anticuerpo tiene un míni­ mo de dos lugares de unión al antígeno y muchos antígenos son multivalentes, los inmunocomplejos pueden variar mucho de tamaño. Los inmunocom­ plejos activan mecanismos efectores de la inmuni­ dad humoral, como la vía clásica del complemento y la activación del fagocito mediado por el receptor para el Fe. El depósito de inmunocomplejos circu­ lantes en las paredes vasculares o en los glomérulos renales puede conducir a la inflamación y la enfermedad. Inmunodeficiencia Véanse Inmunodeficiencia ad­ quirida e Inmunodeficiencia congénita. Inmunodeficiencia adquirida Deficiencia del sistema inmunitario que se adquiere después del na­ cimiento, habitualmente debida a una infección (p. ej., sida) y que no se relaciona con ningún de­ fecto génico; también llamada inmunodeficiencia secundaria. Inmunodeficiencia combinada grave (IDCG)

Enfermedades por inmunodeficiencia en las que no se desarrollan o no funcionan adecuadamente los linfocitos B y T, y, por tanto, se reducen la inmu­ nidad humoral y la inmunidad celular. Los niños con IDCG suelen presentar infecciones durante el primer año de vida y sucumben a las mismas a menos que se trate la inmunodeficiencia. La IDCG tiene varias causas génicas diferentes.

Apéndice I - Glosario

congénita Defecto génico en el que una deficiencia heredada de algún aspecto de los sistemas inmunitarios innato o adaptativo conduce a una mayor propensión a las infecciones. La inmunodeficiencia congénita se manifiesta con frecuencia pronto en la lactancia y la infancia, pero a veces provoca manifestaciones clínicas en fases más avanzadas de la vida; también se denomina inmunodeficiencia primaria. Inmunodeficiencia primaria Véase Inmunodefi­ ciencia congénita. Inmunodeficiencia secundaria Véase Inmunodefi­ ciencia adquirida. Inmunodepresión Inhibición de uno o más compo­ nentes de los sistemas inmunitarios adaptativo o in­ nato como resultado de enfermedades subyacentes o de fármacos administrados con la intención de impedir o tratar el rechazo del injerto o enferme­ dades autoinmunitarias. Un fármaco inmunodepresor que se usa con frecuencia es la ciclosporina, que bloquea la producción de citocinas en el linfocito T. Inmunofluorescencia Técnica en la que se detecta una molécula mediante el uso de un anticuerpo marcado con una sonda fluorescente. Por ejem­ plo, en la microscopía de inmunofluorescencia, las células que expresan un antígeno particular en la superficie pueden teñirse con un anticuer­ po específico frente al antígeno marcado con fluoresceína y después visualizarse con un micros­ copio de fluorescencia. Inmunógeno Antígeno que induce una respuesta in­ munitaria. No todos los antígenos son inmunógenos. Por ejemplo, los compuestos de masa molecular pequeña (haptenos) pueden unirse a anticuerpos, pero no estimulan una respuesta inmunitaria, a menos que estén unidos a macromoléculas (trans­ portadores). Inmunoglobulina (Ig) Sinónimo de anticuerpo; v. Anticuerpo. Inmunología Estudio del sistema inmunitario. Inmunoprecipitación Técnica para el aislamiento de una molécula de una solución mediante su unión a un anticuerpo y, después, la conversión del complejo antígeno-anticuerpo en insoluble, bien por precipitación con un segundo anticu­ erpo o por acoplamiento del primero con una partícula o esfera insoluble. Inmunoterapia Tratamiento de una enfermedad con sustancias terapéuticas que promueven o inhiben las respuestas inmunitarias. La inmunoterapia del cáncer, por ejemplo, implica la promoción de respues­ tas inmunitarias activas frente a antígenos tumorales o la administración de anticuerpos o linfocitos T antitumorales para establecer la inmunidad pasiva. Integrinas Proteínas heterodiméricas de la superficie celular cuyas principales funciones son mediar la

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Inmunodeficiencia

263

adhesión de los leucocitos a otros leucocitos, las células endoteliales y las proteínas de la matriz ex­ tracelular. Las integrinas son importantes para las interacciones entre el linfocito T y las CPA, así como para la migración de los leucocitos desde la sangre hasta los tejidos. Varios estímulos pueden regular la afinidad por los ligandos de las integrinas, y los dominios citoplásmicos de las integrinas se unen al dtoesqueleto. Son dos de las prindpales subfamilias de integrinas y los miembros de cada una de ellas expresan una cadena fí conservada (3! o CD29 y (32 o CD 18) asociada a diferentes cadenas (3. El VLA-4 (del inglés very late antigen 4,« antígeno muy tardío 4») es una integrina fi, y el LFA-1 (del inglés leukocyte function-associated antigen 1, «antígeno asociado a la función del leucocito 1») es una integrina expresada por los linfodtos T y por otros leucodtos. Interferones (IFN) Subgrupo de citodnas nombra­ das así por su capaddad de interferir en las infec­ ciones víricas bloqueando la replicación vírica en las células del huésped. El IFN-7 activa macrófagos para hacerlos más efectivos de cara a matar los mi­ crobios que han sido fagodtados. Los interferones de tipo I inducen resistencia a la infecdón y repli­ cation víricas (estado antivírico) y abarcan varias formas de IFN-a y una de IFN-p. Interleucinas Cualquiera de un gran número de dtodnas nombradas con un sufijo numérico aproxi­ madamente secuencial respecto al orden de su descubrimiento o caracterización molecular (p. ej., interleudna 1, interleudna 2). Inidalmente, algu­ nas dtodnas fueron nombradas por sus actividades biológicas y no tienen una designación de inter­ leucina. (V. Apéndice II.) Isotipo Uno de los cinco tipos de anticuerpos, deter­ minados por las dnco diferentes formas de cadena pesada. Los isotipos de anticuerpos son la IgM, la IgD, la IgG, la IgA y la IgE, y cada uno de ellos realiza un grupo diferente de funciones efectoras. Variaciones estructurales adidonales caracterizan diferentes subtipos de IgG e IgA. Lámina propia Capa de tejido conjuntivo laxo de­ bajo del epitelio en tejidos mucosos como los in­ testinos y las vías respiratorias, donde las células dendríticas, los mastodtos, los linfodtos y los ma­ crófagos median respuestas inmunitarias frente a microorganismos patógenos invasores. Lck Familia Src de tirosina dnasas diferentes al recep­ tor que se asodan de forma no covalente a las colas citoplásmicas de las moléculas CD4 y CD8 en los linfocitos T y está implicada en los primeros pasos de la transducción de señales producidos por la activadón del linfocito T indudda por el antígeno. Lck media la fosforilación de las tirosinas de las colas citoplásmicas de las proteínas CD3 y £ del complejo TCR.

264 Apéndice I - Glosario Lectina ligadora de mañosa (MBL, del inglés

Proteína plasmática que se une a mañosas presentes en las paredes de las bacterias y actúa como opsonina al promover la fagocitosis de la bacteria por los macrófagos. Estos expresan un receptor de la superficie celular para el Clq que también puede unirse a la MBL y mediar la captación de los microorganismos opsonizados. Lectina de tipo C Miembro de una gran familia de proteínas ligadoras de hidratos de carbono y dependientes del calcio, muchas de las cuales de­ sempeñan funciones importantes en las inmuni­ dades innata y adaptativa. Por ejemplo, las lectinas solubles de tipo C se unen a estructuras de hidratos de carbono microbianas y median la fagocitosis o activación del complemento (p. ej., lectina ligadora de mañosa, dectinas, colectinas, ficolinas). Leishmania Protozoo intracelular estricto que in­ fecta a los macrófagos y puede provocar una enfermedad inflamatoria crónica que afecta a muchos tejidos. La infección por Leishmania en los ratones ha servido de modelo para el estudio de las funciones efectoras de varias citocinas y de subgrupos de linfocitos T cooperadores que las produce. Las respuestas TH1 a Leishmania major y la producción asociada de IFN-7 controlan la infección, mientras que las respuestas TH2 con producción de IL-4 conducen a una enfermedad mortal diseminada. Leucemia Enfermedad maligna de los precursores de las células sanguíneas de la médula ósea en la que, habitualmente, un gran número de células leucémicas ocupan la médula ósea y suelen circu­ lar por el torrente sanguíneo. Las leucemias linfocíticas derivan de precursores de los linfocitos B o T, las mielógenas lo hacen de precursores de los granulocitos o los monocitos, y las eritrocíticas, de precursores de los eritrocitos. Leucocito polimorfonuclear (PMN) Véase Neutrófilo. Leucotrienos Clase de mediadores lipídicos inflama­ torios derivados del ácido araquidónico producidos por la vía de la lipooxigenasa en muchos tipos ce­ lulares. Los mastocitos producen abundante leucotrieno C4 (CTL4) y sus productos de degradación LTD4 y LTE4, que se unen a receptores específicos situados en las células del músculo liso y causan una broncoconstricción prolongada. Los leuco­ trienos contribuyen al proceso patológico del asma bronquial. En conjunto, el CTL4, el LTD4 y el LTE4 constituyen lo que alguna vez se denominó sustan­ cia de reacción lenta de la anafilaxia. Ligando de c-Kit (factor de célula troncal) Pro­ teína necesaria para la hematopoyesis, los prim­ eros pasos del desarrollo del linfocito T en el timo y el desarrollo del mastocito. El ligando de c-Kit mannose-binding

lectin)

es producido en las formas de membrana y solu­ bles por las células estromales de la médula ósea y del timo, y se une al receptor tirosina cinasa c-Kit de la membrana situado en las células troncales pluripotentes. Ligando del Fas (ligando de CD95) Proteína de membrana que es miembro de la familia de proteí­ nas del TNF y se expresa en los linfocitos T activa­ dos. El ligando del Fas se une al Fas, lo que estimula una vía de transmisión de señales que conduce a la muerte por apoptosis de la célula que expresa el Fas. Las mutaciones en el gen del ligando del Fas causan enfermedades autoinmunitarias sistémicas en los ratones. Linfa Líquido presente dentro de los vasos linfáticos, derivado del líquido del tejido intersticial, y que transporta moléculas solubles, partículas y células dendríticas a los ganglios linfáticos. La linfa vuelve a la circulación sanguínea a través de los conductos torácico y linfático derecho. Linfocina Nombre antiguo para una citocina (me­ diador proteínico soluble de las respuestas inmu­ nitarias) producida por los linfocitos. Linfocito B El único tipo de célula capaz de producir moléculas de anticuerpo y, por tanto, el media­ dor de las respuestas inmunitarias humorales. Los linfocitos B se desarrollan en la médula ósea, y se encuentran linfocitos B maduros, sobre todo, en los folículos linfáticos de los tejidos linfáticos secundarios, en la médula ósea y, en bajo número, en la circulación. Linfocito B inmaduro Linfocito B IgM+ e IgD- de membrana derivado de precursores de la médula ósea que no prolifera ni se diferencia en respuesta a antígenos, sino que puede sufrir muerte por apop­ tosis o perder su reactividad funcional. Esta propie­ dad es importante para la selección negativa de linfocitos B que son específicos frente a antígenos propios presentes en la médula ósea. Linfocito B maduro Linfocitos B vírgenes con com­ petencia funcional que expresan IgM e IgD, repre­ sentan el estadio final de maduración del linfocito B en la médula ósea y pueblan los órganos linfáticos periféricos. Linfocito granular grande Otro nombre para los linfocitos NK basado en el aspecto morfológico de esta tipo de célula en la sangre. Linfocito T El componente clave de las respues­ tas inmunitarias celulares del sistema inmunitario adaptativo. Los linfocitos T maduran en el timo, circulan por la sangre, pueblan los tejidos linfáticos secundarios y se reclutan en las zonas periféricas de exposición al antígeno. Expresan receptores para el antígeno (TCR) que reconocen fragmentos peptídicos de proteínas extrañas unidos a molécu­ las propias del CPH. Los subgrupos funcionales de

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Apéndice

linfocitos T comprenden linfocitos T CD4+ coopera­ dores y LTC CD8+. Linfocito T citotóxico (o citolítico) (LTC) Tipo de linfocito T cuya principal función efectora es reconocer y matar a las células del huésped infectadas por virus u otros microbios intracelu­ lares. Habitualmente, los LTC expresan el CD8 y reconocen péptidos microbianos mostrados por las moléculas de la clase I del CPH. La muerte de las células infectadas por los LTC conlleva la liberación de gránulos citoplásmicos cuyo contenido abarca enzimas que inician la apoptosis de las células in­ fectadas y proteínas que facilitan la entrada de estas enzimas en las células diana. Linfocito T folicular cooperador (TFH) Subgrupo heterogéneo de linfocitos T CD4+ cooperadores presentes dentro de los folículos linfáticos que son fundamentales para proporcionar señales a los lin­ focitos B en la reacción del centro germinal. Los linfocitos Tfh expresan CXCR5, ICOS, IL-21 y Bcl-6. Linfocito virgen Linfocito B o T maduro que no se ha encontrado antes con el antígeno. Cuando se estim­ ula con el antígeno a los linfocitos vírgenes, se difer­ encian en linfocitos efectores, como linfocitos B secretores de anticuerpos o linfocitos T coopera­ dores y LTC. Los linfocitos vírgenes tienen mar­ cadores de superficie y patrones de recirculación que son diferentes a los de los linfocitos que ya han sido activados. (El término «virgen» también se aplica a un sujeto que no ha sido inmunizado.) Linfocitos Células especializadas que capturan y muestran antígenos microbianos. Linfocitos B B-l Subgrupo de linfocitos B que apare­ cieron en la ontogenia antes que los linfocitos B tradicionales, expresan un repertorio limitado de genes V con escasa diversidad en la unión y secre­ tan anticuerpos IgM que se unen a antígenos in­ dependiente de T. Muchos linfocitos B-l expresan la molécula CD5 (Ly-1). Linfocitos B de la zona marginal Subgrupo de linfocitos B que se encuentran solo en la zona marginal del bazo y que responden rápidamente a los antígenos microbianos vehiculados por la sangre produciendo anticuerpos IgM con una diversidad limitada. Linfocitos citolíticos (LAK, del inglés

activados

por

linfocinas

linfokine-activated killer) Lin­ focitos NK con aumento de su capacidad citolítica frente a las células tumorales como resultado de la exposición a dosis altas de IL-2. A los pacientes con cáncer se les han transferido linfocitos LAK generados en el laboratorio para tratar sus tu­ mores.

Linfocitos citolíticos naturales (NK, del inglés

natural killer) Subgrupo de linfocitos derivados de la médula ósea, distintos de los linfocitos B y T, que

I - Glosario 265

intervienen en las respuestas inmunitarias innatas frente a células infectadas por microbios mediante mecanismos líticos directos y la secreción de IFN-7. Los linfocitos NK no expresan receptores distribui­ dos de forma clonal frente al antígeno como los receptores de lg o TCR y su activación está regulada por una combinación de receptores de la superficie celular estimuladores e inhibidores; estos últimos reconocen moléculas propias del CPH. Linfocitos infiltrantes de tumores (LIT) Linfoci­ tos aislados de infiltrados inflamatorios presentes en muestras de resección quirúrgica de tumores sólidos que están enriquecidos con LTC específicos frente a tumores y linfocitos NK. En un modo ex­ perimental de tratamiento del cáncer, se cultivan LIT in vitro en presencia de dosis altas de IL-2 y son transferidos de nuevo de forma adoptiva a los pacientes con el tumor. Linfocitos intraepidérmicos Linfocitos T que se encuentran dentro de la capa epidérmica de la piel. En el ratón, la mayoría de los linfocitos T intraepi­ dérmicos expresan la forma -y8 del TCR; v. Linfocitos T intraepiteliales. Linfocitos de memoria Los linfocitos B y T de me­ moria se producen por la estimulación antigénica de los linfocitos vírgenes y sobreviven en un es­ tado de reposo funcional durante muchos años después de que se elimine el antígeno. Los linfocitos de memoria median las respuestas rápidas y poten­ ciadas (es decir, de memoria o recuerdo) a segundas y posteriores exposiciones a los antígenos. Linfocitos T citolíticos naturales (linfocitos NK-T, del inglés natural killer T) Subgrupo numé­

ricamente reducido de linfocitos que expresan receptores del linfocito T y algunas moléculas de superficie características de los linfocitos NK. Al­ gunos linfocitos NK-T, llamados NK-T invariables (iNK-T), expresan receptores del linfocito T para el antígeno con muy poca diversidad, reconocen antígenos lipídicos presentados por las moléculas CD 1 y realizan varias funciones efectoras típicas de los linfocitos T cooperadores. Linfocitos T cooperadores Clase de linfocitos T cuyas principales funciones son activar a los ma­ crófagos en las respuestas inmunitarias celulares y promover la producción de anticuerpos por los linfocitos B en las respuestas inmunitarias humo­ rales. Estas funciones están mediadas por citocinas secretadas y por la unión del ligando para el CD40 situado en el linfocito T al CD40 situado en el macrófago o el linfocito B. La mayoría de los lin­ focitos T cooperadores expresan la molécula CD4. Linfocitos T intraepiteliales Linfocitos T presentes en la epidermis de la piel y en el epitelio mucoso que expresan de forma característica una diversidad limitada de receptores para el antígeno. Algunos de

266 Apéndice I - Glosario

estos linfocitos pueden reconocer productos micro­ bianos, como los glucolípidos, asociados a molécu­ las no polimórficas similares a las de la clase I del CPH. Los linfocitos T intraepiteliales pueden con­ siderarse células efectoras de la inmunidad innata e intervienen en la defensa del huésped secretando citocinas, activando fagocitos y matando células infectadas. Linfocitos T reguladores Población de linfocitos T que regula la activación de otros linfocitos T y es necesaria para mantener la tolerancia periférica a los antígenos propios. La mayoría de los linfocitos T reguladores son CD4+ y expresan de forma cons­ titutiva CD25, la cadena a del receptor para la IL-2 y el factor de transcripción FoxP3. Linfocitos T supresores Linfocitos T que bloquean la activación y función de otros linfocitos T. Ha sido difícil identificar con claridad linfocitos T supresores y el término no se utiliza ampliamente en la actua­ lidad. Los linfocitos T que controlan las respuestas inmunitarias y están mucho mejor definidos son los reguladores. Linfocitos Th1 Subgrupo de linfocitos T CD4+ coope­ radores que secretan un grupo particular de cito­ cinas, como el IFN-7, y cuya principal función es estimular la defensa mediada por el fagocito contra las infecciones, especialmente contra los microbios intracelulares. Linfocitos Th2 Subgrupo funcional de linfocitos T CD4+ cooperadores que secretan un grupo particu­ lar de citocinas, como la IL-4, la IL-5 y la IL-3, y cuya principal función es estimular las reacciones inmunitarias mediadas por la IgE y los eosinófilos/ mastocitos. Linfocitos Th17 Subgrupo funcional de linfocitos T CD4+ cooperadores que secretan un grupo particu­ lar de citocinas inflamatorias, como la IL-17, que son protectoras frente a infecciones bacterianas y micóticas, al mismo tiempo que median reacciones inflamatorias en enfermedades autoinmunitarias y otros trastornos inflamatorios. Linfoma Tumor maligno de linfocitos B o T que habitualmente surge en los tejidos linfáticos y se propaga entre ellos, si bien puede hacerlo a otros tejidos. Los linfomas a menudo expresan caracte­ rísticas fenotípicas de los linfocitos normales de los cuales derivan. Linfoma de Burkitt Tumor maligno de linfocitos B que se define por sus características histológicas pero que casi siempre porta una translocación cromosómica recíproca que afecta a loci del gen de Ig y al locus del MYC celular situados en el cromosoma 8. Muchos casos de linfoma de Burkitt en África se asocian a infección por el virus de Epstein-Barr. Linfotoxina (LT, TNF-0) Citocina producida por los linfocitos T que es homologa al TNF y que se une

a los mismos receptores. Como el TNF, la LT tiene efectos proinflamatorios, incluidas la activación del endotelio y del neutrófilo. La LT también es fun­ damental para el desarrollo normal de los órganos linfáticos. Lipopolisacárido (LPS) Véase Endotoxina. Lisosoma Orgánulo ácido rodeado de membrana abundante en las células fagocíticas que contiene enzimas proteolíticas que degradan las proteínas derivadas del ambiente extracelular y del interior de la célula. Los lisosomas participan en la vía de procesamiento del antígeno de la clase II del CPH. Lupus eritematoso sistémico (LES) Enfermedad autoinmunitaria sistémica crónica que afecta sobre todo a las mujeres y se caracteriza por exantemas, artritis, glomerulonefritis, anemia hemolítica, trombodtopenia y afectación del sistema nervioso central. Se encuentran muchos autoanticuerpos diferentes en los pacientes con LES, particularmente anticuer­ pos anti-ADN. Muchas de las manifestaciones del LES se deben a la formación de inmunocomple­ jos compuestos de autoanticuerpos y sus antígenos específicos, con el depósito de estos complejos en los vasos sanguíneos pequeños de varios tejidos. Se desconoce el mecanismo subyacente de esta rotura de la tolerancia frente a lo propio en el LES. Macrófago Célula fagocítica presente en los tejidos derivada de los monocitos sanguíneos que desem­ peña funciones importantes en las respuestas in­ munitarias innata y adaptativa. Los macrófagos se activan gracias a productos microbianos, como la endotoxina, y a citocinas del linfocito T, como el IFN-7. Los macrófagos activados fagocitan y matan microorganismos, secretan citocinas proinflamatorias y presentan antígenos a los linfocitos T cooperadores. Los macrófagos pueden asumir diferentes formas en diversos tejidos, como la mi­ croglia del sistema nervioso central, las células de Kupffer del hígado, los macrófagos alveolares del pulmón y los osteoclastos del hueso. Macrófagos MI Véase Activación clásica del macrófago. Macrófagos M2 Véase Activación alternativa del ma­ crófago. Maduración de la afinidad Proceso que lleva a una mayor afinidad de los anticuerpos hacia un antíge­ no particular a medida que la respuesta humoral progresa. La maduración de la afinidad tiene lugar en los centros germinales de los tejidos linfáticos y es el resultado de la mutación somática de los genes de Ig, seguida de la supervivencia selectiva de los linfocitos B que producen los anticuerpos con la mayor afinidad. Maduración del linfocito Proceso por el cual las células troncales pluripotentes de la médula ósea evolucionan a linfocitos B o T vírgenes maduros que expresan el receptor para el antígeno y pueblan

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Apéndice

los tejidos linfáticos periféricos. Este proceso tiene lugar en ambientes especializados de la médula ósea (en el caso de los linfocitos B) y en el timo (en el caso de los linfocitos T). Mastocito Célula efectora principal de las reacciones de hipersensibilidad inmediata (alérgica). Los mas­ tocitos derivan de la médula, residen en la mayoría de los tejidos adyacentes a los vasos sanguíneos, expresan un receptor de afinidad alta para el Fe de la IgE y contienen numerosos gránulos llenos de mediadores. El entrecruzamiento inducido por el antígeno de la IgE unida a los receptores para el Fe del mastocito provoca la liberación del contenido de sus gránulos, así como la síntesis y secreción de otros mediadores nuevos, lo que da lugar a una reacción de hipersensibilidad inmediata. Médula ósea Cavidad central de hueso que es lugar de generación de todas las células sanguíneas cir­ culantes en los adultos, incluidos los linfocitos in­ maduros, y el lugar de maduración del linfocito B. Memoria Propiedad del sistema inmunitario adapta­ tivo de responder de forma más rápida, con mayor magnitud y superior eficacia a la exposición repeti­ da a un antígeno en comparación con la respuesta a la primera exposición. Memoria inmunitaria Véase Memoria. Microglobulina p2 Cadena ligera de una molécu­ la de la clase I del CPH. La microglobulina f52 es una proteína extracelular que codifica un gen no polimórfico fuera del CPH, es estructuralmente homologa a un dominio de Ig y es invariable entre todas las moléculas de la clase I. Mieloma múltiple Tumor maligno de linfocitos B productores de anticuerpos que a menudo secreta Ig o partes de moléculas de Ig. Los anticuerpos monoclonales que producen los mielomas múlti­ ples fueron fundamentales para los análisis bio­ químicos de la estructura del anticuerpo. Migración del linfocito Movimiento de los lin­ focitos desde el torrente sanguíneo a los tejidos periféricos. Modificadores de la respuesta biológica Molécu­ las, como las citocinas, usadas clínicamente como moduladores de la inflamación, la inmunidad y la hematopoyesis. Molécula de adherencia Molécula de la superficie celular cuya función es promover interacciones adhesivas con otras células o con la matriz extracelular. Los leucocitos expresan varios tipos de molécu­ las de adherencia, como las selectinas, las integri­ nas y miembros de la superfamilia de las Ig, y estas moléculas desempeñan funciones fundamentales en la migración y activación de las células en las respu­ estas inmunitarias innata y adaptativa. Molécula de la clase I del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) Una de las dos for­

I - Glosario 267

mas de las proteínas heterodiméricas polimórficas de la membrana que ligan fragmentos peptídicos de antígenos proteínicos en la superficie de las CPA y los muestran para que los reconozcan los linfocitos T. Las moléculas de la clase I del CPH habitualmente muestran péptidos derivados del citoplasma de la célula. Molécula de la clase II del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) Una de las dos for­

mas de las proteínas heterodiméricas polimórficas de la membrana que se unen a fragmentos pep­ tídicos de antígenos proteínicos en la superficie de las CPA y los muestran para que los reconozcan los linfocitos T. Las moléculas de la clase I del CPH habitualmente muestran péptidos derivados de proteínas extracelulares que se interiorizan en ve­ sículas fagodticas o endodticas.

Molécula del complejo principal de histocom­ patibilidad (CPH) Proteína de membrana heter-

odimérica codificada en el locus del CPH que sirve para mostrar péptidos que reconocerán los linfod­ tos T. Existen dos tipos estructurales diferentes de moléculas del CPH. Las moléculas de la clase I del CPH están en la mayoría de las células nucleadas, ligan péptidos derivados de proteínas dtosólicas y son reconocidas por linfodtos T CD8+. Las molécu­ las de la clase II del CPH se restringen, en gran me­ dida, a las células dendríticas, los macrófagos y los linfodtos B, ligan péptidos derivados de proteínas introduddas por endocitosis y son reconoddas por los linfodtos T CD4+. Molécula H-2 Molécula del CPH en el ratón. Origi­ nariamente, el CPH múrido se denominó locus H-2. Moléculas CD Moléculas de la superficie celular expresadas en varios tipos celulares en el sistema inmunitario y designadas por el número del «grupo de diferenciadón» o CD (del inglés cluster of diffe­ rentiation). (V. apéndice m.) Monocito Tipo de célula sanguínea circulante deri­ vada de la médula ósea que es la precursora de los macrófagos tisulares. Los monocitos son reclutados de forma activa en los lugares de inflamación, donde se diferendan en macrófagos. Muerte celular inducida por la activación (MCIA)

Apoptosis de los linfodtos activados, generalmente empleada por los linfodtos T; algunos la consideran la apoptosis mediada por Fas, aunque este no es el único mecanismo de la MCIA. Muerte celular programada Vía de muerte celu­ lar por apoptosis que se produce en los linfodtos privados de los estímulos necesarios para su supervivenda, como los factores de credmiento o los coestimuladores. La muerte celular programada se debe a la liberadón del dtocromo c mitocondrial al citoplasma, la activadón de la caspasa 9 y el inicio de la vía apoptósica.

268 Apéndice I - Glosario Multivalencia Véase Polivalencia.

Género de bacterias aeróbicas, muchas de cuyas especies pueden sobrevivir dentro de los fagocitos y provocar enfermedades. La principal defensa del huésped contra las micobacterias como Mycobacterium tuberculosis es la inmunidad celular. Neutrófilo Célula fagocítica caracterizada por un núcleo lobular segmentado y gránulos citoplásmi­ cos llenos de enzimas catabólicas. Los neutrófilos son el tipo más abundante de leucocitos circulantes y el principal tipo de célula que media las respuestas inflamatorias agudas a las infecciones bacterianas. También se denomina leucocito polimorfonuclear (PMN). Nucleótidos CpG Secuencias de citidina-guanina sin metilar que se encuentran en el ADN microbiano y estimulan respuestas inmunitarias innatas. Los nu­ cleótidos CpG son reconocidos por el TLR-9, tienen propiedades adyuvantes en el sistema inmunitario del mamífero y pueden ser importantes para que las vacunas de ADN sean eficaces. Nucleótidos N Nombre dado a los nucleótidos que se añaden de forma aleatoria a las uniones entre los segmentos génicos V, D y J en los genes de lg o del TCR durante el desarrollo del linfocito. La adición de hasta 20 de estos nucleótidos, que está mediada por la enzima desoxirribonucleotidil-transferasa terminal, contribuye a la diversidad del repertorio de anticuerpos y del TCR. Nucleótidos P Secuencias cortas e invertidas de nu­ cleótidos repetidos en las uniones VDJ de los genes de lg y del TCR reordenados que se generan me­ diante una escisión asimétrica mediada por RAG-1 y RAG-2 de intermediarios de la horquilla de ADN durante la recombinación somática. Los nucleóti­ dos P contribuyen a la diversidad en la unión de los receptores para el antígeno. Opsonina Macromolécula que se une a la superficie de un microbio y puede ser reconocida por recep­ tores de superficie de los neutrófilos y los macrófa­ gos, y que aumenta la eficiencia de la fagocitosis del microbio. Las opsoninas son los anticuerpos IgG, que reconoce el receptor para el Fc-y situado en los fagocitos y fragmentos de las proteínas del complemento, que reconocen el CR1 (CD35) y la integrina del leucocito Mac-1. Opsonización Proceso de unión de opsoninas, como la IgG o los fragmentos del complemento, a las su­ perficies microbianas para dirigir a los microbios a la fagocitosis. Organización en línea germinal Disposición here­ dada de segmentos génicos variables, de diversidad, de unión y constantes de los loci del receptor para el antígeno en las células no linfáticas o en los linfodtos inmaduros. En los linfodtos B o T en desarrollo, la organización en línea germinal resulta modifi­

Mycobacterium

cada por la recombinación somática para formar genes funcionales de lg o de TCR. Órgano linfático generador Órgano en el que los linfodtos se desarrollan a partir de precursores in­ maduros. La médula ósea y el timo son los princi­ pales órganos generadores linfáticos en los que se desarrollan los linfodtos B y T, respectivamente. Órgano linfático terciario Grupo de linfocitos y células presentadoras de antígenos organizado en folículos de linfodtos B y zonas de linfodtos T que aparecen en los lugares de inflamadón inmunitaria crónica, como la sinovial articular de los pacientes con artritis reumatoide. Órganos y tejidos linfáticos periféricos Grupos organizados de linfocitos y células accesorias, in­ cluidos el bazo, los ganglios linfáticos y los tejidos linfáticos asodados a mucosas, en los que se inidan las respuestas inmunitarias adaptativas; también se denominan órganos linfáticos secundarios. Óxido nítrico Molécula biológica efectora con una amplia variedad de actividades que en los macrófa­ gos actúa como una potente sustancia microbicida para matar microorganismos ingeridos. Óxido nítrico sintasa (NOS) Miembro de una familia de enzimas que sintetizan el compuesto vasoactivo y microbicida óxido nítrico a partir de la L-arginina. Los macrófagos expresan una forma inducible de esta enzima (iNOS) al activarse por la presencia de varios estímulos microbianos o citocinas. Óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) Véase Óxido nítrico sintasa. Patogenicidad Capaddad de un microorganismo de causar enfermedad. Múltiples mecanismos pueden contribuir a la patogeniddad, como la producdón de toxinas, la estimulación de las respuestas in­ flamatorias del huésped y la perturbación del me­ tabolismo de la célula del huésped. Patrones moleculares asociados a la lesión (DAMP, del inglés damage-associated molecular

) Moléculas endógenas que producen o liberan las células dañadas y en proceso de muerte y que se unen a receptores de reconodmiento del patrón y estimulan respuestas inmunitarias inna­ tas. Algunos ejemplos son la proteína del grupo de movilidad alta 1 (HMGB1, del inglés high-mobility group box 1), el ATP extracelular y el áddo úrico. Los DAMP a veces se denominan alarminas. patterns

Patrones moleculares asociados a microorganis­ mos patógenos (PAMP, del inglés, pathogen-

) Estructuras produddas por los microorganismos, pero no por las células de los mamíferos (huésped), que son reconoddas por el sistema inmunitario innato, al que estimulan. Ejemplos de ellos son el lipopolisacárido bacteriano y el ARN bicatenario vírico. associated molecular patterns

Apéndice I - Glosario

Familia de proteínas plasmáticas que contienen cinco subunidades globulares idénticas; a esta familia pertenece el reactante de fase aguda proteína C reactiva. Perforina Proteína homologa a la proteína C9 del complemento y que está presente en los gránulos del LTC y de los linfocitos NK. Al ser liberada de los gránulos de los LTC activados o de los linfocitos NK, la perforina promueve la entrada de granzimas en la célula diana, lo que conduce a la muerte por apoptosis de la célula. Placas de Peyer Tejido linfático organizado en la lámina propia del intestino delgado en el que se pueden iniciar las respuestas inmunitarias a los antígenos ingeridos. Las placas de Peyer están com­ puestas, sobre todo, de linfocitos B, con un número menor de linfocitos T y de células accesorias, todos dispuestos en los folículos de forma análoga a los ganglios linfáticos, a menudo con centros germi­ nales. Plasmoblasto Células secretoras de anticuerpos cir­ culantes que pueden ser precursores de las células plasmáticas que residen en la médula ósea y en otros tejidos. Polimorfismo Existencia de dos o más formas alter­ nativas o variables de un gen que están presentes con frecuencias estables en una población. Cada variable frecuente de un gen polimórfico se de­ nomina alelo y un sujeto puede ser portador de dos alelos diferentes de un gen, cada uno heredado de un progenitor diferente. Los genes del CPH son los genes más polimórficos en el genoma de los mamíferos. Polivalencia Presencia de múltiples copias idénticas de un epítopo en una sola molécula de antígeno, superficie celular o partícula. Los antígenos poliva­ lentes, como los polisacáridos capsulares bacte­ rianos, son capaces a menudo de activar linfocitos B independientes de los linfocitos T cooperadores. Se usa como sinónimo de multivalencia. Potenciador Secuencia de nucleótidos reguladora en un gen que se localiza en sentido 5' o 3' al promo­ tor, se une a factores de transcripción y aumenta la actividad del promotor. En las células del sis­ tema inmunitario, los potenciadores son respon­ sables de integrar las señales de la superficie celu­ lar que llevan a la transcripción inducida de genes que codifican muchas de las proteínas efectoras de una respuesta inmunitaria, como las citocinas. Prelinfocito B Linfocito B en desarrollo presente solo en los tejidos hematopoyéticos que está en un esta­ dio de maduración caracterizado por la expresión de cadenas pesadas (i de Ig citoplásmicas y sustitutos de cadenas ligeras pero no de cadenas ligeras de Ig. Los receptores del prelinfocito B compuestos de cadenas jjl y de sustitutos de cadenas ligeras produ­

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Pentraxinas

269

cen señales que estimulan más la maduración del linfocito pre-B en un linfocito B inmaduro. Prelinfocito T Linfocito T en desarrollo en el timo en un estadio de maduración caracterizado por la expresión de la cadena p del TCR pero no por la cadena a, el CD4 ni el CD8. En los prelinfocitos T, la cadena p del TCR se encuentra en la super­ ficie celular formando parte del prerreceptor del linfocito T. Prerreceptor del linfocito B Receptor expresado en los linfocitos B en desarrollo en el estadio de prelinfocito B que se compone de una cadena pesada jj. de Ig y un sustituto invariable de cadena ligera. El sustituto de cadena ligera está compuesto de dos proteínas, la proteína \5, que es homologa al do­ minio C de la cadena ligera X, y la proteína V pre-B, que es homologa a un dominio V. El prerreceptor del linfocito B se asocia a las proteínas de transduc­ ción de señales Iga e IgP para formar el complejo prerreceptor del linfocito B. Los prerreceptores del linfocito B son necesarios para estimular la proli­ feración y la maduración continua del linfocito B en desarrollo. No se sabe si el prerreceptor del linfocito B se une a algún ligando específico. Prerreceptor del linfocito T Receptor expresado en la superficie de los prelinfocitos T que está com­ puesto de la cadena p del TCR y una proteína inva­ riable pre-Ta. Este receptor se asocia a las moléculas CD3 y l para formar el complejo prerreceptor del linfocito T. La función de este complejo es similar a la del prerreceptor del linfocito B en el linfo­ cito B en desarrollo, es decir, la producción de señales que estimulen una proliferación adicional, los reordenamientos de los genes del receptor para el antígeno y otros procesos de maduración. No se sabe si el prerreceptor del linfocito T se une a algún ligando específico. Presentación del antígeno La muestra de péptidos unidos a moléculas del CPH situados en la super­ ficie de una CPA que permite su reconocimiento específico por el TCR y la activación de los lin­ focitos T. Presentación cruzada Mecanismo por el cual una célula dendrítica activa (o sensibiliza) a un LTC CD8+ virgen específico frente al antígeno de una tercera célula (p. ej., una célula infectada por un virus o una célula tumoral); también se denomina sensibili­ zación cruzada. La presentación cruzada se produce, por ejemplo, cuando una célula dendrítica ingiere una célula infectada (a menudo apoptósica) y los antígenos microbianos son procesados y presentados asociados a moléculas de la clase I del CPH, al con­ trario de la norma general que rige para los antígenos fagocitados y que determina que se presentan aso­ ciados a moléculas de la clase II del CPH. La célula dendrítica también coestimula a los linfocitos T.

270 Apéndice I - Glosario directa del antígeno Presentación en la superficie celular de moléculas alógenas del CPH por CPA del injerto a linfocitos T del recep­ tor que conduce a la activación de los linfocitos T alorreactivos. En el reconocimiento directo de moléculas extrañas del CPH, un TCR seleccionado para reconocer una molécula propia del CPH más un péptido extraño reacciona de forma cruzada con una molécula alógena del CPH más el péptido. La presentación directa es responsable, en parte, de las fuertes respuestas de los linfocitos T a los aloinjertos. También se denomina alorreconocimiento directo. Presentación indirecta del antígeno En la in­ munología del trasplante, vía de presentación de moléculas del CPH del donante (alógenas) por las CPA del receptor que utiliza los mismos mecanis­ mos usados para presentar proteínas microbianas. Las proteínas del CPH alógenas son procesadas por CPA profesionales y los péptidos derivados de las mo­ léculas alógenas del CPH, asociadas a moléculas del CPH del receptor (propias), son presentados a los linfocitos T del huésped. Al contrario que la presentación indirecta del antígeno, la directa im­ plica el reconocimiento por parte del receptor del linfocito T de moléculas alógenas no procesadas del CPH situadas en la superficie de las células del injerto. También se denomina alorreconocimiento indirecto. Pre-Ta Proteína transmembranosa invariable con un solo dominio extracelular de tipo Ig que se asocia a la cadena |3 del TCR en los prelinfocitos T para formar el prerreceptor del linfocito T. Procesamiento del antígeno Conversión intrace­ lular de antígenos proteínicos derivados del espacio extracelular o del citosol en péptidos y la carga de estos péptidos en moléculas del CPH para su mues­ tra a los linfocitos T. Prolinfocito B Linfocito B en desarrollo de la médula ósea que es la primera célula comprometida en la línea de linfocitos B. Los prolinfocitos B no produ­ cen Ig, pero pueden distinguirse de otras células inmaduras por la expresión de moléculas de su­ perficie restringidas a la línea B, como el CD 19 y el CD 10. Prolinfocito T Linfocito T en desarrollo en la corteza del timo que acaba de llegar desde la médula ósea y no expresa el TCR, el CD3, las cadenas £ ni las moléculas CD4 ni CD8. Los prolinfocitos T también se denominan timocitos con doble negatividad. Promotor Secuencia de ADN inmediata en sen­ tido 5' al lugar de inicio de la transcripción de un gen donde se unen las proteínas que inician la transcripción. El término promotor a menudo se usa para intentar nombrar la región reguladora 5' completa de un gen, incluidos los potenciaPresentación

dores, que son secuencias adicionales que se unen a factores de transcripción e interactúan con el complejo de transcripción basal para aumentar la transcripción. Otros potenciadores pueden lo­ calizarse a una distancia significativa del promo­ tor, bien en sentido 5' del gen, en los intrones, o en sentido 3' del gen. Prostaglandinas Clase de mediadores inflamato­ rios lipídicos derivados del ácido araquidónico en muchos tipos celulares a través de la vía de la ciclooxigenasa, que tienen actividades vasodilata­ doras, broncoconstrictoras y quimiotácticas. Las prostaglandinas producidas por los mastocitos son mediadores importantes de las reacciones alérgicas. Proteína de activación 1 (AP-1) Familia de factores de transcripción Iigadores del ADN compuestos de dímeros de dos proteínas que se unen entre sí a través de una estructura compartida denominada cremallera de leudna. El factor AP-1 mejor caracteri­ zado está compuesto de las proteínas Fos y Jun. La AP-1 partidpa en la regulation de la transcripdón de muchos genes diferentes importantes en el sistema inmunitario, como los genes de citocinas. Proteína de 70 kD asociada a zeta (ZAP-70, del inglés zeta-associated protein of 70 kD) Tirosina

cinasa citoplásmica, similar a Syk en los linfoci­ tos B, que es crítica en los primeros episodios de transmisión de señales de la activación inducida por el antígeno del linfocito T. La ZAP-70 se une a tirosinas fosforiladas en las colas citoplásmicas de las cadenas £ y CD3 del complejo TCR y produce, a su vez, la fosforilación de proteínas adaptadoras que reclutan otros componentes de la cascada de transmisión de señales. Proteína adaptadora Proteínas implicadas en las vías intracelulares de transducción de la señal al servir de moléculas puente o andamios para el reclutamiento de otras moléculas de transmisión de señales. Durante la producción de señales in­ ducida por el receptor para el antígeno o el recep­ tor para citocinas del linfocito, puede producirse la fosforilación de las tirosinas de las moléculas adaptadoras, lo que las capacita para unirse a otras proteínas que contienen dominios homólogos al dominio 2 de la Src (SH2). Las moléculas adap­ tadoras implicadas en la activación del linfocito T son LAT, SLP-76 y Grb-2. Proteína C reactiva (PCR) Miembro de la familia de proteínas plasmáticas de la pentraxina implicadas en las respuestas inmunitarias innatas frente a las infecciones bacterianas. La PCR es un reactante de fase aguda y se une a la cápsula de las bacterias neumocócicas. La PCR también se une al Clq y puede así activar el complemento o actuar como una opsonina al interactuar con los receptores para el Clq del fagocito.

Apéndice I - Glosario

Cualquiera de las muchas isoformas de una enzima que media la fosforilación de las serinas y treoninas en muchos sustratos dife­ rentes de proteínas y así sirve para propagar varias vías de transducción de la señal que conducen a la activación del factor de transcripción. En los lin­ focitos T y B, la PKC es activada por el DAG, que se genera en respuesta a la unión del antígeno a su receptor para el antígeno. Proteínas de la familia del Bcl-2 Familia de pro­ teínas homologas de las membranas mitocondrial y citoplásmica que regulan la apoptosis al influir en la permeabilidad de la membrana extema mito­ condrial. Los miembros de esta familia pueden ser proapoptósicos (Bax, Bad y Bak) o antiapoptósicos (Bcl-2 y Bd-XL). Proteínas G Proteínas que se unen a nucleótidos guanilo y actúan como moléculas de intercambio al catalizar la reposición del difosfato de guanosina (GDP) unido por el trifosfato de guanosina (GTP). Las proteínas G con GTP unido pueden activar varias enzimas celulares en diferentes cascadas de transmisión de señales. Las proteínas triméricas que ligan el GTP se asodan a pordones citoplásmicas de muchos receptores de la superficie celular, como los receptores para las quimiocinas. Otras pequeñas proteínas G solubles, como Ras y Rae, son reclutadas por proteínas adaptadoras en vías de transmisión de señales. Proteosoma Gran complejo enzimático multiproteínico con un amplio abanico de actividades proteolíticas que se encuentra en el citoplasma de la mayoría de las células y que, a partir de proteínas citosólicas, genera los péptidos que se unen a las moléculas de la clase I del CPH. Las proteínas se dirigen al proteosoma para su degra­ dación mediante su enlace covalente a moléculas de ubicuitina. Protozoos Microorganismos eucariotas unicelulares, muchos de los cuales son parásitos del ser humano y provocan enfermedades. Ejemplos de protozoos patógenos son Entamoeba histolytica, que causa la disentería amebiana; Plasmodium, que provoca el paludismo, y Leishmania, que da lugar a leishmaniosis. Los protozoos estimulan las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas. Ha resultado difídl elaborar vacunas eficaces contra muchos de estos microorganismos. Provirus Copia de ADN del genoma de un retrovi­ rus que se integra en el genoma de la célula del huésped, a partir de la cual se transcriben los genes víricos y se reproduce el genoma del virus. El provi­ rus del VIH puede permanecer inactivo durante lar­ gos períodos de tiempo y así representa una forma latente de infecdón por el VIH que no es accesible a la defensa inmunitaria.

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Proteína cinasa C (PKC)

271

Prueba de cribado realizada para minimizar las probabilidades de rechazo del injerto en la que se estudia la presenda de anticuerpos preformados contra antígenos de la superfide celular del donante (habitualmente antígenos del CPH) en un pariente que necesita un aloinjerto. La prueba consiste en mezclar el suero del receptor con los leucocitos de los posibles donantes, añadir com­ plemento y observar si se produce la lisis celular. Pulpa blanca Parte del bazo compuesta, sobre todo, de linfodtos, dispuestos en vainas linfáticas periarteriolares y folículos, y de otros leucocitos. El resto del bazo contiene sinusoides recubiertos de células fagodticas y llenos de sangre, lo que se denomina pulpa roja. Pulpa roja Compartimento anatómico y fundonal del bazo compuesto de sinusoides vasculares, entre los cuales hay disperso un gran número de eri­ trocitos, macrófagos, células dendríticas, linfocitos y células plasmáticas. Los macrófagos de la pulpa roja eliminan de la sangre a los microbios, otras partículas extrañas y eritrocitos dañados. Quimiocinas Extensa familia de atocinas de masa mo­ lecular baja con una estructura homologa que es­ timulan el movimiento del leucocito y regulan la mi­ gration de los leucocitos desde la sangre a los tejidos. Quimiotaxia Movimiento de una célula dirigido por un gradiente de concentración químico. El movi­ miento de los linfocitos, los leucocitos polimorfo­ nucleares, los monocitos y otros leucocitos a diver­ sos tejidos a menudo está dirigido por gradientes de citocinas de masa molecular baja denominadas quimiocinas. Rae Pequeña proteína ligadora del nucleótido guani­ na que activa el factor de intercambio GDP-GTP Vav durante los episodios iniciales de la activación del linfocito T. GTP Rac desencadena una cascada de proteína-dnasa en tres pasos que culmina en la activadón de la proteína-dnasa activada por el es­ trés (SAP, del inglés stress-activated protein), la cinasa N terminal c-Jun (JNK) y la cinasa p38, que son similares a las dnasas MAP. Radioinmunoanálisis Método inmunológico muy sensible y espedfico de cuantifica la concentración de un antígeno en una solución y que se apoya en un anticuerpo marcado con radioactividad es­ pecífico frente al antígeno. Suelen utilizarse dos anti­ cuerpos específicos frente al antígeno. El primer anticuerpo no está marcado, pero se une a un so­ porte sólido, donde se une al antígeno, al que in­ moviliza, cuya concentradón quiere determinarse. La cantidad del segundo anticuerpo marcado que se une al antígeno inmovilizado, determinado me­ diante detectores de la degradadón radioactiva, es propordonal a la concentradón del antígeno en la soludón de prueba.

Prueba cruzada

272 Apéndice I - Glosario

Fármaco inmunodepresor (también conocido como sirolimús) usado clínicamente para evitar el rechazo del aloinjerto. La rapamicina inhi­ be la activación de una proteína denominada diana molecular de la rapamicina (mTOR, del inglés molecular target ofrapamydn), que es una molécula de transducción de señales clave en diversas vías metabólicas y del crecimiento celular como las reque­ ridas para la proliferación del linfocito T mediada por la interleucina 2. Ras Miembro de una familia de proteínas ligadoras del nucleótido guanina de 21 kD con actividad GTPasa intrínseca que participa en muchas vías diferentes de transducción de la señal en diversos tipos celulares. Los genes RAS mutados se asocian a una transformación neoplásica. En la activación del linfocito T, Ras es reclutado en la membrana plasmática gracias a proteínas adaptadoras con tirosinas fosforiladas, donde es activado por los factores de intercambio GDP-GTR GTP-Ras inicia entonces la cascada de la cinasa MAP, que lleva a la expresión del gen FOS y al ensamblaje del factor de transcripción AP-1. Ratón con genes inactivados Ratón con una anu­ lación dirigida de uno o más genes que se crea me­ diante técnicas de recombinación homologa. Los ratones con genes inactivados que carecen de genes funcionales que codifican citocinas, receptores de la superficie celular, moléculas de transmisión de se­ ñales y factores de transcripción han proporcionado mucha información sobre las funciones de estas moléculas en el sistema inmunitario. Ratón transgénico Ratón que expresa un gen exógeno que se ha introducido en el genoma mediante la inyección de una secuencia especí­ fica de ADN en los pronúcleos de los óvulos de ratón fecundados. Los transgenes son introdu­ cidos aleatoriamente en los puntos de rotura cromosómicos y se heredan después como ras­ gos mendelianos simples. Mediante el diseño de transgenes con secuencias reguladoras específicas de tejidos, pueden producirse ratones que expre­ sen un gen particular solo en ciertos tejidos. Los ratones transgénicos se usan ampliamente en la investigación inmunológica para estudiar las fun­ ciones de varias citocinas, moléculas de superficie celular y moléculas intracelulares de transmisión de señales. Rapamicina

Ratón transgénico respecto al receptor del lin­ focito T (TCR, del inglés T cell receptor) Ratón

de una cepa en que se ha realizado una manipu­ lación genética para que exprese genes a y (3 del TCR que codifiquen una especificidad única y definida. Debido a la exclusión alélica de genes endógenos del TCR, la mayoría o todos los linfo­ citos T en un ratón transgénico respecto al TCR tienen

la misma especificidad antigénica, lo que es una propiedad útil para diversas investigaciones. Ratones desnudos Cepa de ratones que carece de desarrollo túnico y, por tanto, de linfocitos T, así como de folículos pilosos. Los ratones desnudos se han usado en experimentos para definir la fun­ ción de los linfocitos T en la inmunidad y en la enfermedad. Ratones IDCG Cepa múrida en la que faltan los lin­ focitos B y T debido a un bloqueo temprano en la maduración de los precursores de la médula ósea. Los ratones IDCG son portadores de una mutación en un componente de la proteína-cinasa depen­ diente del ADN, necesaria para la reparación de las roturas del ADN bicatenario. La deficiencia de esta enzima da lugar a una unión anómala de los segmentos génicos de Ig y TCR durante la recom­ binación y, por tanto, a que no se expresen los re­ ceptores para el antígeno. Reacción de Arthus Forma localizada de vasculi­ tis experimental mediada por inmunocomplejos inducida por la inyección de un antígeno por vía subcutánea a un animal inmunizado antes o a uno que ha recibido, por vía intravenosa, anticuerpos específicos frente a ese antígeno. Los anticuerpos circulantes se unen al antígeno inyectado y forman inmunocomplejos que se de­ positan en las paredes de las arterias pequeñas en el lugar de inyección y dan lugar a una vasculitis cutánea local con necrosis. Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) Mé­ todo rápido de copia y amplificación de secuencias específicas de ADN de hasta 1 kb de longitud que se utiliza ampliamente como técnica preparatoria y analítica en todas las ramas de la biología molecu­ lar. El método se apoya en el uso de oligonucleótidos cortos cebadores complementarios a secuencias situadas en los extremos del ADN que se quiere amplificar y consiste en ciclos repetidos de fundido, templado y síntesis de ADN. Reacción de centro germinal En esta reacción, se seleccionan en el centro germinal linfocitos B de afinidad alta, lo que da lugar a la producción de anticuerpos con afinidad alta y a la generación de células plasmáticas de vida larga y de linfocitos B de memoria. Reacción de fase tardía Componente de la reac­ ción de hipersensibilidad inmediata que surge de 2 a 4 h después de la desgranulación del mastocito y que se caracteriza por un infiltrado inflamatorio de eosinófilos, basófilos, neutrófilos y linfocitos. Los brotes repetidos de esta reacción inflamatoria de fase tardía pueden causar una lesión tisular. Reacción de habón y eritema Tumefacción y en­ rojecimiento locales en la piel en la zona de una reacción de hipersensibilidad inmediata. El habón

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Apéndice

refleja el aumento de la permeabilidad vascular, y el enrojecimiento se debe al aumento del flujo sanguíneo local; ambos cambios se deben a media­ dores como la histamina liberada de los mastocitos dérmicos activados. Reacción linfocítica mixta (RML) Reacción en el laboratorio de linfocitos T alorreactivos de un sujeto contra antígenos del CPH presentes en las células sanguíneas de otro sujeto. La RML conlleva la pro­ liferación de linfocitos T CD4+ y CD8+ y la secreción de citocinas por su parte. Reacción de Shwartzman Modelo experimental de los efectos patológicos del LPS bacteriano y del TNF en el que a un conejo se le administran dos inyecciones intravenosas de LPS separadas entre sí 24 h. Después de la segunda inyección, el conejo sufre una coagulación intravascular diseminada y se forman tapones de neutrófilos y plaquetas en los vasos sanguíneos pequeños. Reacciones transfusionales Reacción inmunitaria contra hemoderivados transfundidos que suele estar mediada por anticuerpos preformados en el receptor que se unen a antígenos de las células sanguíneas del donante, como los antígenos del grupo sanguíneo ABO o los antígenos por his­ tocompatibilidad. Las reacciones transfusionales provocan una lisis intravascular de eritrocitos y, en los casos graves, lesiones renales, fiebre, shock y coagulación intravascular diseminada. Reactantes de fase aguda Proteínas, la mayoría de ellas sintetizadas en el hígado, cuyas concentra­ ciones plasmáticas aumentan poco después de la infección como parte del síndrome de la respuesta inflamatoria sistémica. Ejemplos de ellos son la proteína C-reactiva, el fibrinógeno y el amiloide A sérico. La síntesis hepática de estas moléculas aumenta por las citocinas inflamatorias, especial­ mente la IL-6 y el TNF. Los reactantes de fase aguda desempeñan varias funciones en la respuesta inmu­ nitaria innata a los microbios. Reagina Anticuerpo IgE que media una reacción de hipersensibilidad inmediata. Receptor de alojamiento Moléculas de adheren­ cia expresadas en la superficie de los linfocitos res­ ponsables de diferentes vías de recirculación del linfocito y del alojamiento tisular. Los receptores de alojamientos se unen a ligandos (adresinas) expresadas en las células endoteliales en lechos vasculares particulares. Receptor para el complemento de tipo 1 (CR1, del inglés complement receptor type 1) Recep­

tor de afinidad alta para los fragmentos C3b y C4b del complemento. Los fagocitos usan el CR1 para mediar la interiorización de las partículas cubiertas de C3b o C4b. El CR1 situado en los eritrocitos sirve para eliminar los inmunocomplejos de la cir­

I - Glosario 273

culación. El CR1 también es un regulador de la activación del complemento. Receptor para el complemento de tipo 2 (CR2, del inglés complement receptor type 2) Recep­

tor expresado en los linfocitos B y en las células dendríticas foliculares que se une a los fragmentos proteolíticos de la proteína C3 del complemento, incluidos el C3d, el C3dg y el iC3b. El CR2 fun­ ciona estimulando las respuestas inmunitarias humorales mediante la activación del linfocito B por el antígeno y promoviendo el atrapamiento de complejos antígeno-anticuerpo en los centros germinales. El CR2 es también el receptor para el virus de Epstein-Barr. Receptor para el Fe Receptor de la superficie celular específico frente a la región constante carboxilo ter­ minal de una molécula de Ig. Los receptores para el Fe suelen ser complejos proteínicos con múltiples cade­ nas que abarcan componentes productores de señales y componentes que se unen a la Ig. Hay varios tipos de receptores para el Fe, como los específicos frente a los diferentes isotipos IgG, IgE e IgA. Los receptores para el Fe median muchas de las funciones efectoras celulares dependientes de anticuerpos, como la fago­ citosis de antígenos unidos a anticuerpos, la activación de mastocitos inducida por antígenos, y la focalización y activación de los linfocitos NK. Receptor para el Fe-/ (Fc-yR) Receptor de la super­ ficie celular específico frente a la porción carboxilo terminal de la región constante de las moléculas de IgG. Hay varios tipos diferentes de receptores para el Fc-y, como el Fc^RI de afinidad alta, que media la fagocitosis realizada por los macrófagos y los neutrófilos; el FC7RHB de afinidad baja, que transmite señales inhibidoras en los linfocitos B, y el Fc"yRIIIA de afinidad baja, que media la focalización y activación de los linfocitos NK. Receptor de linfocitos B (BCR, del inglés B cell recep­

tor) Receptor de la superficie celular para el antígeno situado en los linfocitos B, que es una molécula de inmunoglobulina unida a la membrana.

Receptor de linfocitos T (TCR, del inglés T cell receptor) Receptor para el antígeno distribuido de forma clonal en los linfocitos T CD4+ y CD8+ que reconoce complejos de péptidos extraños unidos a moléculas propias del CPH en la superficie de la CPA. La forma más frecuente del TCR se compone de un heterodímero de dos cadenas polipeptídicas de membrana unidas por enlaces disulfuro, desig­ nadas oí y |3, cada una con un dominio variable (V) N terminal de tipo Ig, un dominio constante (C) de tipo Ig, una región hidrófoba transmembranosa y una región corta citoplásmica. (Otro tipo menos frecuente de TCR, compuesto de las cadenas 7 y 8, se encuentra en un pequeño subgrupo de linfocitos T y reconoce diferentes formas del antígeno.)

274 Apéndice I - Glosario

La forma más frecuente de TCR, expresado en los linfodtos T CD4+ y CD8+. El TCR af5 reconoce al antígeno peptídico unido a una molécula del CPH. Las cadenas a y (5 contienen regiones muy variables (V), que forman juntas la zona de unión al antígeno, así como re­ giones constantes (C). Las regiones V y C del TCR son estructuralmente homologas a las regiones V y C de las moléculas de inmunoglobulina (lg). Receptor de linfocitos T 78 (TCR 78) Forma de TCR que es distinta del TCR ot(3, más frecuente, y que se expresa en un subgrupo de linfodtos T que se encuentran, sobre todo, en los tejidos epiteliales de barrera. Aunque el TCR 78 tiene una estructura similar al TCR a|3, las formas de antígeno reconoddas por el TCR 78 se conocen poco; no reconocen complejos peptídicos unidos a moléculas polimórficas del CPH. Receptor para la mañosa Receptor ligador de hidratos de carbono (lectina) expresado por los macrófagos que se une a las mañosas y fucosas situadas en las paredes microbianas y que media la fagodtosis de los microorganismos. Receptor neonatal para el Fe (FcRn) Receptor espedfico para el Fe de la IgG que media el trans­ porte de IgG materna a través de la placenta y el epitelio intestinal neonatal. El FcRn se parece a la molécula de la clase I del CPH. Una forma adulta de este receptor sirve para proteger a los anticuerpos IgG plasmáticos del catabolismo. Receptor poli-Ig Receptor para el Fe expresado por las células epiteliales de las mucosas que media el transporte de IgA e IgM a través de las células epiteliales hada la luz intestinal. Receptor de linfocitos T «p (TCR «(i)

Receptor tipo inmunoglobulina del linfocito citolítico natural (KIR, del inglés killer Ig-like re­

ceptor) Receptores de la superfamilia de las lg expre­ sados por los linfodtos NK que reconocen diferente alelos de las moléculas del HLA-A, HLA-B y HLA-C. Algunos KIR tienen componentes de transmisión de señales con ITIM en sus colas dtoplásmicas que producen señales inhibidoras para inactivar a los linfodtos NK. Algunos miembros de la familia KIR tienen colas dtoplásmicas cortas sin ITIM, pero se asodan a otros polipéptidos que contienen ITAM y fundonan como receptores activadores. Receptores escoba Familia de receptores de la superfide celular expresados en los macrófagos, defi­ nidos en un principio como receptores que media­ ban la endocitosis de partículas de lipoproteínas de baja densidad oxidadas o acetiladas, pero que también se unen a diversos microbios y median su fagodtosis. Receptores para quimiocinas Receptores de la superfide celular para quimiodnas que transmiten señales que estimulan la migradón de los leucoci­

tos. Estos receptores son miembros de la familia de receptores a helicoidales de siete dominios transmembranosos acoplados a la proteína G. Receptores de reconocimiento del patrón Recep­ tores productores de señales del sistema inmunita­ rio innato que reconocen PAMP y DAMP, con lo que activan respuestas inmunitarias innatas. Ejemplos de ellos son los receptores de tipo toll (TLR) y los receptores de tipo NOD (NLR). Receptores de tipo NOD (NLR, del inglés NOD-

like receptors) Familia de proteínas dtosólicas con múltiples dominios que detectan PAMP y DAMP dtoplásmicos y redutan otras proteínas para formar complejos de transmisión de señales que promue­ ven la inflamación. NOD, del inglés nucleotide oligomerization domain, «dominio de oligomerizadón de nucleótido».

Receptores de tipo RIG (RLR, del inglés RIG-

like receptors) Receptores citosólicos del sistema inmunitario innato que reconocen el ARN vírico e inducen la produedón de interferones de tipo I. Los dos RLR mejor caracterizados son RIG-I (gen I inducible por el ácido retinoico) y MDA5 (gen 5 asociado a la diferendadón del melanoma).

Receptores de tipo toll (TLR, del inglés toll-like receptors) Familia de receptores de reconocimiento del patrón del sistema inmunitario innato, expre­ sados en la superfide y en los endosomas de mu­ chos tipos celulares, que reconocen estructuras microbianas como la endotoxina y el ARN vírico, y transmiten señales que llevan a la expresión de genes inflamatorios y antivíricos. Rechazo agudo Forma de rechazo del injerto que implica una lesión vascular y parenquimatosa me­ diada por los linfodtos T, los macrófagos y los anti­ cuerpos, y que suele ocurrir días o semanas después del trasplante, pero que puede hacerlo después si la inmunodepresión deja de ser adecuada. Rechazo crónico Forma de rechazo del aloinjerto caracterizada por fibrosis con pérdida de las estruc­ turas orgánicas normales que se produce durante un período de tiempo prolongado. En muchos ca­ sos, el prindpal episodio patológico en el rechazo crónico es la oclusión arterial del injerto, que se debe a la proliferación de células del músculo liso de la íntima y se denomina arterioesclerosis del injerto. Rechazo hiperagudo Forma de rechazo de aloinjerto o xenoinjerto que comienza entre pocos minutos y horas después del trasplante y que se caracteriza por la oclusión trombótica de los vasos del injerto. El rechazo hiperagudo está mediado por anticuerpos preexistentes en la circulation del huésped que se unen a antígenos endoteliales del donante, como los antígenos de grupo sanguíneo o las moléculas del CPH, y activan el sistema del complemento.

Apéndice

Respuesta inmunitaria especí­ fica frente a un órgano o tejido injertado que lleva a la inflamación, a la lesión y posiblemente al fracaso del injerto. Rechazo de primer grupo Rechazo del aloinjerto en un sujeto que no ha recibido antes ningún in­ jerto ni se ha visto expuesto de ninguna otra forma a aloantígenos tisulares del mismo donante. El re­ chazo de primer grupo habitualmente aparece a los 7 a 14 días. Rechazo de segundo grupo Rechazo del aloinjerto en un sujeto sensibilizado antes a aloantígenos ti­ sulares del donante debido a que han recibido otro injerto o transfusión de ese donante. Al contrario que el rechazo de primer grupo, que aparece en un sujeto que no se había sensibilizado antes a los aloantígenos del donante, el rechazo de segundo grupo es rápido y aparece en un plazo de 3 a 7 días como resultado de la memoria inmunitaria. Recirculación del linfocito Movimiento continuo de los linfocitos a través del torrente sanguíneo y de los vasos linfáticos entre los ganglios lin­ fáticos o el bazo y, si están activados, las zonas inflamatorias periféricas. Recombinación de cambio Mecanismo molecular que subyace al cambio de isotipo de Ig en el que el segmento génico VDJ reordenado en un linfocito B productor de anticuerpos se recombina con un gen C situado en sentido 3' y el gen o genes C interpuestos son eliminados. La recombinación del ADN en la re­ combinación para el cambio es desencadenada por el CD40 y las citocinas, y afecta a secuencias de nu­ cleótidos denominadas regiones de cambio, locali­ zadas en los intrones en el extremo 5' de cada locus CH. Recombinación somática Proceso de recombi­ nación del ADN mediante el cual se forman los genes funcionales que codifican las regiones varia­ bles de los receptores para el antígeno durante el desarrollo del linfocito. Un grupo relativamente limitado de secuencias de ADN heredadas o en línea germinal, inicialmente separadas, se acer­ can gracias a la eliminación enzimática de secuen­ cias intermedias y a su religación. Este proceso se produce solo en los linfocitos B o T en desarrollo. También se denomina reordenamiento somático. Región bisagra Región de las cadenas pesadas de Ig entre los dos primeros dominios constantes que puede asumir múltiples configuraciones, lo que con­ fiere flexibilidad a la orientación de los lugares de unión al antígeno. Gracias a la región bisagra, una molécula de anticuerpo puede unirse simul­ táneamente a dos epítopos que se encuentren en cualquier lugar a cierta distancia el uno del otro. Región constante (C) Porción de las cadenas polipep­ tídicas de Ig o TCR cuya secuencia no varía en dife­ rentes clones y no participa en la unión al antígeno.

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Rechazo del injerto

I - Glosario 275

Región determinante de la complementariedad (CDR, del inglés complementarity-determining

region) Segmentos cortos de las proteínas Ig y TCR que contienen la mayoría de las diferencias de secuencia entre los diferentes anticuerpos o TCR y que entran en contacto con el antígeno; tam­ bién se denominan regiones hipervariables. Hay tres CDR en el dominio variable de cada cadena polipeptídica de receptor para el antígeno y seis CDR en una molécula de Ig o TCR intacta. Estos segmentos hipervariables asumen estructuras en forma de asa que, juntas, constituyen una superfi­ cie complementaria a la estructura tridimensional del antígeno unido. Región variable Región N terminal extracelular de una cadena pesada o ligera de Ig o de la cadena a, (3, -y o 8 del TCR que contiene una secuen­ cia variable de aminoácidos que difieren entre cada clon de linfocitos y que son responsables de la especificidad por el antígeno. Las secuen­ cias variables de unión al antígeno se localizan en estructuras en asa extendidas o segmentos hipervariables. Regulador

autoinmunitario

(AIRE,

del

inglés

autoimmune regulator) Proteína que estimula la expresión de antígenos proteínicos de los tejidos periféricos en las células epiteliales tímicas. Las mutaciones en el gen AIRE en el ser humano y los ratones conducen a una enfermedad autoinmunitaria específica de tejidos, debido a la expresión defectuosa de antígenos tisulares en el timo y a la imposibilidad de eliminar a los linfocitos T especí­ ficos frente a estos antígenos. Repertorio de anticuerpos Grupo de diferentes es­ pecificidades de anticuerpos que expresa un sujeto. Repertorio de linfocitos Grupo completo de recep­ tores para el antígeno y, por tanto, de especifici­ dades frente al antígeno que expresan los linfo­ citos B y T de un sujeto. Residuos de anclaje Residuos de aminoácidos de un péptido cuyas cadenas laterales se ajustan en huecos situados en la hendidura de unión al péptido de una molécula del CPH. Las cadenas laterales se unen a aminoácidos complementa­ rios situados en la molécula del CPH y, por tanto, sirven para anclar el péptido en la hendidura de la molécula del CPH. Respuesta de fase aguda Aumento de las concen­ traciones plasmáticas de varias proteínas, denomi­ nadas reactantes de fase aguda, que se produce como parte de la respuesta inmunitaria innata tem­ prana a las infecciones. Respuesta inmunitaria Respuesta colectiva y coor­ dinada a la introducción de sustancias extrañas en un sujeto mediada por las células y moléculas del sistema inmunitario.

276 Apéndice I - Glosario

Respuesta inmuni­ taria adaptativa que se produce después de la primera exposición de un sujeto a un antígeno extraño. Las respuestas primarias se caracterizan por una cinética relativamente lenta y de pequeña magnitud en com­ paración con la de aquellas que se producen después de una segunda exposición o una posterior. Respuesta inmunitaria secundaria Respuesta inmunitaria adaptativa que se produce ante la se­ gunda exposición a un antígeno. Una respuesta secundaria se caracteriza por una cinética más rápida y una magnitud mayor que las de la respues­ ta inmunitaria primaria, que se produce ante la primera exposición. Restricción por el CPH Característica de los lin­ focitos T de reconocer solo un antígeno peptídico extraño cuando está unido a una forma alélica par­ ticular de una molécula del CPH. Restricción por el CPH propio Limitación (o res­ tricción) de los linfocitos T al reconocimiento de antígenos mostrados por las moléculas del CPH que el linfocito T encuentra durante su maduración en el timo (y que, de este modo, identifica como propias). Retroalimentación por anticuerpos Reducción de la producción de anticuerpos por los anticuerpos IgG secretados que tiene lugar cuando los comple­ jos antígeno-anticuerpo se unen simultáneamente a la Ig y a los receptores para el Fc~y (Fc-yRII) de membrana de los linfocitos B. En estas condiciones, las colas citoplásmicas de los receptores para el Fc-y transmiten señales inhibitorias dentro del linfocito B. ROR7T (del inglés retinoid-related orphan receptor y T, Respuesta inmunitaria primaria

«receptor huérfano relacionado con retinoide

Factor de transcripción expresado en los lin­ focitos Th17 y en las células inductoras del tejido linfático (LTi) y necesario para su diferenciación. Sarcoma de Kaposi Tumor maligno de las células vasculares que con frecuencia surge en los pacientes con sida. El sarcoma de Kaposi se asocia a la infección por el virus herpes, relacionado con el desarrollo del sarcoma de Kaposi (virus herpes humano 8). Secuencias señal de la recombinación Secuencias de ADN específicas que se encuentran adyacentes a los segmentos V, D y J de los loci del receptor para el antígeno y que reconoce el complejo RAG-1 / RAG-2 durante la recombinación VDJ. Las se­ cuencias de reconocimiento consisten en series muy conservadas de 7 nucleótidos, denominadas heptámeros, localizadas adyacentes a la secuencia codificadora V, D o J, seguida de un espaciador de exactamente 12 o 23 nucleótidos no conservador y una secuencia muy conservada de 9 nucleótidos, llamada nonámero. Segmentos de diversidad (D) Secuencias codifica­ doras cortas entre los segmentos génicos variables 7 T»)

(V) y constantes (C) en los loci de la cadena pesada de la Ig y las cadenas (3 y 7 del TCR que, junto con los segmentos J, se recombinan con segmentos V durante el desarrollo del linfocito. El ADN del VDJ recombinado resultante codifica los extremos carboxilo terminales de las regiones V del receptor para el antígeno, incluida la tercera región hipervariable (CDR). El uso aleatorio de segmentos D contribuye a la diversidad del repertorio de recep­ tores para el antígeno. Segmentos génicos C (región constante) Secuen­ cias de ADN en los loci de Ig y del TCR que codifican porciones no variables de las cadenas pesadas y ligeras de Ig, y de las cadenas a, (3, 7 y 8 del TCR. Segmentos génicos V Secuencia de ADN que codi­ fica el dominio variable de una cadena pesada o ligera de Ig o de una cadena a, p, 7 o 8 del TCR. Cada locus del receptor para el antígeno contiene muchos segmentos génicos V diferentes, y cualquie­ ra de ellos puede recombinarse con segmentos D o J situados en sentido 3' durante la maduración del linfocito para formar genes funcionales del receptor para el antígeno. Segmentos de unión (i, del inglés joining) Se­ cuencias codificadoras cortas, situadas entre los segmentos génicos variables (V) y constantes (C) en todos los loci de Ig y TCR, que, junto con los seg­ mentos D, se recombinan con segmentos V durante el desarrollo del linfocito. El ADN del VDJ recom­ binado resultante codifica los extremos carboxilo terminales de las regiones V del receptor para el antígeno, incluidas las terceras regiones hipervariables (CDR). El uso aleatorio de diferentes segmen­ tos J contribuye a la diversidad del repertorio de receptores para el antígeno. Selección negativa Proceso por el cual se elimina a los linfocitos en desarrollo que expresan receptores frente a autoantígenos, lo que contribuye al man­ tenimiento de la tolerancia frente a lo propio. Se conoce mejor la selección negativa de los linfo­ citos T en desarrollo (timocitos), e implica la unión con avidez alta de un timocito a moléculas propias del CPH con péptidos unidos a CPA tímicas, lo que lleva a la muerte por apoptosis del timocito. Selección positiva Proceso por el cual se rescata de la muerte celular programada en el timo a los linfocitos T en desarrollo (timocitos) cuyos TCR se unen a moléculas propias del CPH, mientras que los timocitos cuyos receptores no reconocen moléculas propias del CPH mueren por defecto. La selección positiva asegura que los linfocitos T maduros estén restringidos por el CPH propio y que los linfocitos T CD8+ sean específicos frente a complejos de péptidos con moléculas de la clase I del CPH y los linfocitos T CD4+ frente a complejos de péptidos con moléculas de la clase II del CPH.

Apéndice

Cualquiera de las tres proteínas ligadoras de hidratos de carbono estrechamente relaciona­ das que media la adhesión de los leucocitos a las células endoteliales. Cada molécula de selectina es una glucoproteína transmembranosa de una cadena con una estructura modular similar, incluido un dominio lectina extracelular dependiente del calcio. Las selectinas son la selectina L (CD62L), expresada en los leucocitos; la selectina P (CD62P), expresa­ da en las plaquetas y el endotelio activado, y la selec­ tina E (CD62E), expresada en el endotelio activado. Sensibilidad por contacto Tendencia a producirse en la piel una reacción de hipersensibilidad celular de tipo retardado al contacto con una sustancia química particular. Las sustancias químicas que desencadenan la hipersensibilidad de contacto se unen a proteínas propias o moléculas situadas en las superficies de las CPA y las modifican, y son reconocidas por los linfocitos T CD4+ o CD8+. Seroconversion Producción de anticuerpos detectables en el suero y específicos frente a un microor­ ganismo durante el curso de una infección o en respuesta a la inmunización. Serología Estudio de los anticuerpos de la sangre (suero) y sus reacciones con los antígenos. El tér­ mino serología se utiliza a menudo para referirse al diagnóstico de enfermedades infecciosas mediante la detección de anticuerpos específicos frente a los microbios en el suero. Serotipo Subgrupo distinto, desde una perspectiva antigénica, de una especie de un microorganismo infeccioso que se distingue de otros subgrupos me­ diante pruebas serológicas (es decir, anticuerpos séricos). Las respuestas inmunitarias humorales a un serotipo de microbios (p. ej., virus de la gripe) pueden no ser protectoras contra otro serotipo. Shock anafiláctico Colapso cardiovascular que se produce en el contexto de una reacción de hiper­ sensibilidad inmediata sistémica. Shock séptico Complicación grave de las infecciones bacterianas que se propagan al torrente sanguíneo (septicemia) y que se caracteriza por colapso vascu­ lar, coagulación intravascular diseminada y trastor­ nos metabólicos. Este síndrome se debe a los efectos de los componentes de la pared bacteriana, como el LPS o el peptidoglucano, que se unen a los TLR situa­ dos en varios tipos celulares e inducen la expresión de citocinas inflamatorias, como el TNF y la IL-12. Síndrome de Chédiak-Higashi Enfermedad por inmunodeficiencia autosómica recesiva poco fre­ cuente causada por un defecto en los gránulos ci­ toplásmicos de varios tipos celulares que afecta a los lisosomas de los neutrófilos y los macrófagos, así como a los gránulos de los LTC y los linfocitos NK. Los pacientes muestran una menor resistencia a la infección por bacterias piógenas.

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Selectina

I - Glosario 277

de DiGeorge Deficiencia selectiva del linfocito T causada por una malformación congénita que da lugar a un desarrollo defectuoso del timo, de las glándulas paratiroides y de otras estructuras que surgen de la tercera y cuarta bolsa faríngea.

Síndrome

Síndrome de hipergammaglobulinemia ligada al cromosoma X Enfermedad por inmunodefi­

ciencia poco frecuente causada por mutaciones en el gen del ligando para el CD40 y caracterizada por el fallo en el cambio de isotipo de cadena pesada en el linfocito B y en la inmunidad celular. Los pacientes sufren infecciones bacterianas piógenas y protozoarias.

Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) Enfermedad causada por el virus de la in­

munodeficiencia humana (VIH) que se caracteriza por pérdida de los linfocitos T CD4+, lo que lleva a un defecto grave en la inmunidad celular. El sida se manifiesta por infecciones oportunistas, tumores malignos, emaciación y encefalopatía. Síndrome del linfocito desnudo Enfermedad por inmunodeficiencia caracterizada por la falta de expresión de moléculas de la clase II del CPH que lleva a defectos en la presentación del antígeno y de la inmunidad celular. La enfermedad se debe a mutaciones en los genes que codifican factores que regulan la transcripción del gen de la clase II del CPH. Síndrome del shock tóxico Enfermedad aguda caracterizada por shock, exfoliación cutánea, con­ juntivitis y diarrea que se asocia al uso de tampones y se debe a un superantígeno de Staphylo­ coccus aureus. Síndrome de Wiskott-Aldrich Enfermedad ligada al cromosoma X caracterizada por eccema, trombocitopenia (reducción de las plaquetas sanguíneas) e inmunodeficiencia que se manifiesta por una pro­ pensión a las infecciones bacterianas. El gen de­ fectuoso codifica una proteína dtosólica implicada en las cascadas de transmisión de señales y en la reguladón del dtoesqueleto de actina. Singénico Idéntico desde un punto de vista genético. Todos los animales de una cepa endogámica y los gemelos homodgóticos son singénicos. Sistema inmunitario Moléculas, células, tejidos y órganos que actúan en conjunto para proporcio­ nar inmunidad o protección contra microorga­ nismos extraños. Sistema inmunitario cutáneo Componentes de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo que se encuentran en la piel y actúan juntos de una forma espedalizada para detectar a los antígenos ambien­ tales y responder ante ellos. Los componentes del sistema inmunitario cutáneo son los queratinodtos, las células de Langerhans, los linfodtos intraepite­ liales y los linfodtos dérmicos.

278 Apéndice I - Glosario

Parte del sistema inmunitario que responde y protege frente a los microbios que entran el cuerpo a través de superficies mucosas, como los aparatos digestivo y respiratorio, pero que también mantiene la tole­ rancia frente a microorganismos comensales que viven fuera del epitelio de la mucosa. El sistema inmunitario de las mucosas está compuesto de tejido linfático organizado asociado a las mucosas, como las placas de Peyer, así como células que se distribuyen de forma difusa por la lámina propia. Sistema linfático Sistema de vasos distribuido por todo el cuerpo que recoge un líquido tisular denominado linfa, derivado originalmente de la sangre, y lo devuelve, a través del conducto torácico, a la circulación. Hay ganglios linfáticos interpuestos a lo largo de estos vasos que atrapan y retienen antígenos presentes en la linfa. Suero Líquido libre de células que permanece cuan­ do la sangre o el plasma forman un coágulo. Los anticuerpos sanguíneos se encuentran en la fracción sérica. Superantígenos Proteínas que se unen a todos los linfocitos T de un sujeto que expresan un grupo o familia particular de genes Vp del TCR y los activan. Los superantígenos se presentan a los linfocitos T a través de la unión a regiones no polimórficas de las moléculas de la clase n del CPH situadas en las CPA e interactúan con regiones conservadas de los do­ minios Vp del TCR. Varias enterotoxinas estafüocódcas son superantígenos. Su importancia radica en su capacidad para activar muchos linfocitos T, lo que da lugar a la producción de grandes cantidades de citoci­ nas y a un síndrome clínico similar al shock séptico. Sistema inmunitario de las mucosas

Superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNFSF, del inglés tumor necrosis factor super-

Gran familia de proteínas transmembranosas estructuralmente homologas que regulan diversas fun­ ciones en las células que responden a ellas, como la proliferación, la diferenciación, la apoptosis y la expresión de genes inflamatorios. Los miembros de la TNFSF suelen formar homotrímeros, bien dentro de la membrana plasmática o tras su liberación proteolíüca de la membrana, y se unen a moléculas de la superfamilia homotrimérica del receptor para el TNF (TNFRSF), que después inician diversas vías de transmisión de señales. (V. Apéndice U.) Superfamilia de las inmunoglobulinas Gran familia de proteínas que contienen una estructura globular denominada dominio de Ig o pliegue de Ig, descrita inicialmente en los anticuerpos. Muchas proteínas importantes del sistema inmunitario, como los an­ ticuerpos, el TCR, las moléculas del CPH, el CD4 y el CD8, son miembros de esta superfamilia. family)

Superfamilia del receptor para el factor de ne­ crosis tumoral (TNFRSF, del inglés tumor ne­

factor receptor superfamily) Gran familia de proteínas transmembranosas estructuralmente homologas que se unen a las proteínas de la TNFSF y generan señales que regulan la proliferación, la diferenciación, la apoptosis y la expresión de genes inflamatorios. (V. Apéndice II.) Sustituto de cadena ligera Complejo de dos pro­ teínas no variables que se asocian a las cadenas pesadas |x de Ig en los prelinfocitos B para formar el prerreceptor del linfocito B. Los dos sustitutos de cadenas ligeras son la proteína V pre-B, que es homologa al dominio V de la cadena ligera, y \5, que se une de forma covalente a la cadena pesada |jl mediante un enlace disulfuro. Syk Tirosina cinasa citoplásmica, similar a ZAP-70 en los linfocitos T, que es fundamental para la trans­ misión de señales en la activación del linfocito B inducida por el antígeno. Syk se une a tirosinas fosforiladas en las colas citoplásmicas de las cadenas Iga e Igf3 del complejo BCR y, a su vez, provoca la fosforilación de proteínas adaptadores que reclutan otros componentes de la cascada de señales. 1,4,5-trifosfato de inositol (IP-3) Molécula cito­ plásmica de transmisión de señales generada por la hidrólisis mediada por la fosfolipasa C (PLC-7I) del fosfolípido de la membrana plasmática denominado PIP2 durante la activación de los linfocitos por el antígeno. La principal función del IP-3 es estimular la liberación de los depósitos intracelulares de calcio de compartimentos rodeados de membrana como el retículo endoplásmico. Tacrolimús Fármaco inmunodepresor (también conocido como FK506) usado para evitar el re­ chazo de aloinjertos que actúa bloqueando la transcripción de genes de citocinas del linfocito T, de forma análoga a la ciclosporina. El tacrolimús se une a una proteína citosólíca denominada pro­ teína ligadora de FIC506, y el complejo resultante se une a la calcineurina, lo que inhibe la acti­ vación y translocación al núcleo de factor de trans­ cripción NFAT. T-bet Factor de transcripción de la familia de T-box que promueve la diferenciación de los linfocitos TH1 a partir de los linfocitos T vírgenes. Técnica de la inmunoperoxidasa Técnica inmunohistoquímica frecuente en la que se usa un anticuerpo acoplado a peroxidasa de rábano para identificar la presencia de un antígeno en una sec­ ción tisular. La enzima peroxidasa convierte un sustrato incoloro en un producto marrón insoluble que puede verse con microscopía óptica. crosis

Tejido linfático asociado al intestino (GALT, del inglés gut-associated lymphoid tissue) Grupos

de linfocitos y CPA dentro de la mucosa del tubo digestivo donde se inician las respuestas inmunitarias adaptativas a la flora microbiana intestinal y

Apéndice

a los antígenos ingeridos; v. también Tejido linfático asociado a mucosas.

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Tejido linfático asociado a mucosas (MALT, del inglés mucosa-associated lymphoid tissue) Grupos

de linfocitos, células dendríticas y otros tipos celu­ lares dentro de la mucosa de los aparatos digestivo y respiratorio que son lugares de respuestas inmuni­ tarias adaptativas a los antígenos. El MALT contiene linfocitos intraepiteliales, sobre todo linfocitos T y grupos organizados de linfocitos, a menudo ricos en linfocitos B, por debajo del epitelio mucoso, como las placas de Peyer en el intestino o las amígdalas en la faringe. Tetrámero de CPH Reactivo usado para identificar y enumerar linfocitos T que reconozcan específica­ mente un complejo CPH-péptido particular. El reac­ tivo consiste en cuatro moléculas recombinantes biotiniladas del CPH (habitualmente de la clase I) unidas a una molécula de avidina marcada con un fluorocromo y cargadas con un péptido. Los lin­ focitos T que se unen al tetrámero de CPH pueden detectarse mediante citometría de flujo. Timo Órgano bilobulado situado en la región ante­ rior del mediastino, que es el lugar de maduración de los linfocitos T a partir de precursores derivados de la médula ósea. El tejido túnico se divide en una cor­ teza extema y una médula interna, y contiene célu­ las epiteliales estromales tímicas, macrófagos, células dendríticas y numerosos precursores de linfoci­ tos T (timocitos) en diversos estadios de maduración. Timocito Precursor de un linfocito T maduro pre­ sente en el timo. Timocito con doble negatividad Subgrupo de lin­ focitos T en desarrollo del timo (timocitos) que no expresan CD4 ni CD8. La mayoría de los timocitos con doble negatividad están en una fase de desa­ rrollo temprana y no expresan receptores para el antígeno. Más tarde expresarán CD4 y CD8 durante el estadio intermedio de doble positividad, antes de que maduren a los linfocitos T con una sola posi­ tividad que solo expresan CD4 o CD8. Timocito con doble positividad Subgrupo de lin­ focitos T en desarrollo del timo (timocitos) que ex­ presan CD4 y CD8 y están en una fase intermedia del desarrollo. Los timocitos con doble positividad también expresan el TCR, están sujetos a procesos de selección y maduran hacia linfocitos T de una sola positividad que solo expresan CD4 o CD8. Timocito con una sola positividad Precursor de un linfocito T en maduración del timo que expresa moléculas CD4 o CD8 pero no ambas. Los timocitos con una sola positividad se encuentran, sobre todo, en la médula y han madurado a partir del estadio de doble positividad, durante el cual los timocitos expresan las moléculas CD4 y CD8. También se denominan linfocitos T con una sola positividad.

I - Glosario 279

Determinación de alelos par­ ticulares del CPH expresados por un sujeto con el fin de emparejar donantes y receptores de aloinjertos. La tipificación tisular, también denominada tipificación del HLA, suele realizarse mediante secuenciación molecular (con PCR) de alelos del HLA o métodos serológicos (lisis de células del sujeto con grupos de anticuerpos anti-HLA). Tirosina cinasa de Bruton (BTK) Tirosina ci­ nasa de la familia del Tec que desempeña una función esencial en la maduración del linfoci­ to B. Las mutaciones en el gen que codifica BTK causan la agammaglobulinemia ligada al cromo­ soma X, una enfermedad caracterizada por la falta de maduración de los linfocitos B más allá del estadio pre-B. Tirosina cinasas de proteínas (PTK) Enzimas que median la fosforilación de tirosinas en las proteí­ nas y así promueven las interacciones entre pro­ teínas dependientes de la fosfotirosina. Las PTK participan en numerosas vías de transducdón de la señal en las células del sistema inmunitario. Tolerancia Falta de capacidad de respuesta del sistema inmunitario adaptativo a los antígenos, como resultado de la inactivadón o muerte de lin­ fodtos espedficos frente al antígeno, inducida por la exposición a los antígenos. La tolerancia a los antígenos propios es una característica normal del sistema inmunitario adaptativo, pero la toleranda a los antígenos extraños puede ser indudda en dertas condidones de exposición al antígeno. Tolerancia central Forma de tolerancia frente a lo propio inducida en los órganos linfáticos genera­ dores (centrales) que es consecuenda del reconodmiento por los linfocitos inmaduros autorreac­ tivos de antígenos propios y su posterior direcdón a la muerte o inactivación. La tolerancia central impide la salida de linfodtos con receptor de afini­ dad alta frente a antígenos propios que se expresan en la médula ósea o el timo. Tolerancia frente a lo propio Falta de respuesta del sistema inmunitario adaptativo a los antígenos propios, en gran medida como resultado de la inac­ tivación o muerte de los linfocitos autorreactivos inducida por la exposición a estos antígenos. La tolerancia frente a lo propio es una característica cardinal del sistema inmunitario normal y el fallo de la toleranda frente a lo propio conduce al desa­ rrollo de las enfermedades autoinmunitarias. Tolerancia inmunitaria Véase Tolerancia. Tolerancia oral Supresión de las respuestas inmuni­ tarias sistémicas humorales y celulares a un antígeno después de la administración oral de ese antíge­ no como resultado de la anergia de los linfocitos T específicos frente al antígeno o de la producdón de atocinas inmunodepresoras como el factor trans­ Tipificación tisular

280 Apéndice I - Glosario

formador del credmiento (3. La toleranda oral es un posible mecanismo de prevention de las respuestas inmunitarias frente a los antígenos alimentarios y las bacterias que suelen residir en la luz intestinal como comensales. Tolerancia periférica Falta de respuesta a los antígenos propios presentes en los tejidos perifé­ ricos y no habitualmente en los órganos linfáticos generadores. La toleranda periférica es indudda por el reconodmiento de antígenos sin las cantidades adecuadas de coestimuladores necesarias para que se produzca la activadón del linfodto o el estímulo persistente y repetido de estos antígenos propios. Tolerógeno Antígeno que induce la toleranda inmu­ nitaria, al contrario de un inmunógeno, que induce una respuesta inmunitaria. Muchos antígenos pue­ den ser tolerógenos o inmunógenos, en función de cómo se administren. Entre las formas tolerógenas de los antígenos se encuentran grandes dosis de proteínas administradas sin adyuvantes y de antígenos administrados por vía oral. Transcriptasa inversa Enzima codificada por retrovirus, como el VIH, que sintetiza una copia de ADN del genoma vírico a partir de la plantilla de genoma de ARN. La transcriptasa inversa purifi­ cada se utiliza ampliamente en la investigación en biología molecular para clonar ADN comple­ mentarios que codifiquen un gen de interés a partir del ARN mensajero. Los inhibidores de la transcriptasa inversa se emplean como fármacos para tratar la infección por el VIH-1. Transductor de la señal y activador de la trans­ cripción

(STAT,

del

inglés

signal

transmiter

Miembro de una familia de proteínas que funcionan como molécu­ las de transmisión de señales y factores de trans­ cripción en respuesta a la unión de las citodnas a sus receptores de los tipos I y II. Los STAT existen como monómeros inactivos en el citoplasma de las células y son reclutados en las colas citoplásmicas de los receptores para citocinas entrecruzados, donde las JAK provocan la fosforilación de sus ti­ rosinas. Tras la dimerización de las proteínas STAT fosforiladas, estas pasan al núcleo, donde se unen a secuencias específicas en las regiones promoto­ ras de varios genes y estimulan su transcripdón. Diferentes citocinas activan a diferentes STAT. Transferencia adoptiva Proceso de transferencia de linfocitos de un sujeto, habitualmente inmu­ nizado, a otro. En investigación, la transferencia adoptiva se utiliza para definir la función de una población celular particular (p. ej., linfocitos T) en una respuesta inmunitaria. Clínicamente, la transferencia adoptiva de linfocitos T reactivos contra el tumor se usa en el tratamiento experi­ mental del cáncer. and

activator

of

transcription)

Trasplante de células sanguíneas circulantes, plaquetas o plasma de un sujeto a otro. Las transfusiones se realizan para tratar la pérdida de sangre por hemorragia o para tratar una defidenda de uno o más tipos celulares sanguíneos, debida a una production inadecuada o una destrucción excesiva de los mismos.

Transfusión

Transportador asociado al procesamiento antígeno (TAP) Transportador de péptidos

del

de­ pendiente del trifosfato de adenosina (ATP) que media el transporte activo de péptidos desde el citosol hasta el lugar de ensamblaje de las moléculas de la clase I del CPH dentro del retículo endoplásmico. El TAP es una molécula heterodimérica compuesta de los polipéptidos TAP-1 y TAP-2, ambos codifi­ cados por genes del CPH. Como los péptidos son necesarios para el ensamblaje estable de moléculas de la clase I del CPH, los animales con una de­ ficiencia de TAP expresan pocas moléculas de la superficie celular de la clase I del CPH, lo que da lugar a un desarrollo y una activadón menores de los linfocitos T CD8+. Trasplante Proceso de transferencia de células, teji­ dos u órganos (es decir, injertos) de un sujeto a otro o de un sitio a otro en el mismo individuo. El trasplante se utiliza para tratar varias enfermedades en las que hay un trastorno funcional de un tejido o un órgano. El principal obstáculo para el éxito del trasplante entre sujetos es la reacción inmunitaria (rechazo) al injerto trasplantado. Trasplante

de

célula

troncal

hematopoyética

Véase Trasplante de médula ósea. Trasplante de médula ósea Trasplante de la médula ósea, incluidas las células troncales que dan lugar a las células sanguíneas maduras y a los linfocitos. Clínicamente, se realiza para tratar trastornos hematopoyéticos o linfopoyéticos y enfermedades ma­ lignas, y también ha sido empleado en varios experi­ mentos inmunológicos en animales. Se usa como sinónimo del trasplante de célula troncal hematopoyética. Tratamiento antirretrovírico (TAR) Quimiotera­ pia combinada para la infección por el VIH que consiste en inhibidores de la transcriptasa inversa y un inhibidor de la proteasa vírica. El TAR puede reducir los títulos plasmáticos del virus hasta cifras por debajo de lo detectable durante más de 1 año y reducir la progresión de la enfermedad por el VIH. También se denomina tratamiento antirretrovírico de gran actividad (TARGA). Ubicuitinación Unión covalente a una proteína de una o varias copias de un pequeño polipéptido de­ nominado ubicuitina. La ubicuitinación sirve con frecuencia para dirigir a las proteínas a los proteosomas para su degradación proteolítica, un paso fundamental para la vía de procesamiento y pre­ sentación del antígeno en la clase I del CPH.

Apéndice

Tumefacción y enrojecimiento localizados y temporales de la piel causados por la fuga hacia la dermis de líquido y proteínas plasmáticas en los vasos pequeños durante una reacción de hipersen­ sibilidad inmediata. Vacuna Preparado de antígeno microbiano, combi­ nado a menudo con adyuvantes, que se administra a los sujetos para inducir una inmunidad protec­ tora contra las infecciones microbianas. El antígeno puede estar en forma de microorganismos vivos pero sin virulencia, microorganismos muertos, componentes macromoleculares purificados de un microorganismo o un plásmido que contiene un ADN complementario que codifica un antígeno microbiano. Vacuna de ADN Vacuna compuesta de un plásmido bacteriano que contiene un ADN complementario que codifica un antígeno proteínico. Las vacunas de ADN probablemente actúen porque las CPA profesionales son transfectadas in vivo al plásmido y expresan los péptidos inmunógenos que desen­ cadenan respuestas específicas. Además, el ADN plásmico contiene nucleótidos CpG que actúan como adyuvantes potentes. Vacuna de antígeno purificado (subunidad) Va­ cuna compuesta de antígenos purificados o subunidades de microbios. Ejemplos de este tipo de vacuna son los toxoides diftérico y tetánico, las vacunas de polisacáridos de neumococos y Haemophilus influen­ zae, y las vacunas de polipéptidos purificados contra la hepatitis B y el virus de la gripe. Las vacunas de antígenos purificados pueden estimular anticuerpos y respuestas de linfocitos T cooperadores, pero no suelen generar respuestas de LTC. Vacuna conjugada Polisacárido unido a una pro­ teína transporadora que induce una respuesta efi­ caz contra dicho polisacárido; es útil para generar inmunidad protectora contra bacterias como Hae­ mophilus influenzae, especialmente en lactantes. Vacuna sintética Vacunas compuestas de antígenos recombinantes derivados del ADN. En la actuali­ dad, se usan vacunas sintéticas para el virus de la hepatitis B y el del herpes simple. Vacuna de virus vivos Vacuna compuesta de una forma viva pero no patógena (atenuada) de un virus. Los virus atenuados tienen mutaciones que interfieren en el ciclo vital del virus o en su pa­ togenia. Como las vacunas de virus vivos infectan, en realidad, a las células del receptor, pueden es­ timular respuestas inmunitarias, como las de los LTC, que son óptimas para proteger contra las infecciones provocadas por virus naturales. Una vacuna de virus vivos que se utiliza con frecuencia es la de poliovirus Sabin.

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Urticaria

Vaina linfática periarteriolar (PALS, del inglés

periarteriolar lymphoid sheath) Manguito de linfoci­

I - Glosario 281

tos alrededor de las arteriolas pequeñas del bazo, ad­ yacente a los folículos linfáticos. Las PALS contienen, sobre todo, linfocitos T, de los que alrededor de dos tercios son CD4+, y un tercio, CD8+. En las respuestas inmunitarias humorales a los antígenos proteínicos, los linfocitos B son activados en la interfase entre las PALS y los folículos, y después migran a los folículos para formar los centros germinales. VDJ-recombinasa Complejo de proteínas RAG-1 y RAG-2 que cataliza la recombinación de los genes del receptor para el antígeno del linfocito. Vénulas del endotelio alto (VEA) Vénulas espe­ cializadas que están en los lugares de migración del linfocito desde la sangre hasta el estroma de un ganglio linfático periférico o tejido linfático muco­ so. Las VEA están cubiertas de células endoteliales gruesas que sobresalen en la luz vascular y expre­ san moléculas de adherencia únicas implicadas en la unión a los linfocitos T vírgenes. Vía alternativa de la activación del complemen­ to Vía de activación del sistema del complemento

independiente del anticuerpo que se produce cuando la proteína C3b se une a las superficies microbia­ nas. La vía alternativa es un componente del siste­ ma inmunitario innato y media tanto las respuestas inflamatorias a la infección como la lisis directa de los microbios. Vía clásica de la activación del complemento Vía de activación del sistema del complemento que ini­ cia la unión de los complejos antígeno-anticuerpo a la molécula de C1 e induce una cascada proteolítica en la que intervienen otras múltiples proteínas del complemento. La vía clásica es un brazo efector del sistema inmunitario humoral que genera media­ dores inflamatorios, opsoninas para la fagocitosis de antígenos y complejos líticos que destruyen las células. Vía de la lectina de activación del complemen­ to Vía de activación del complemento desencade­

nada, sin la presencia del anticuerpo, por la unión de polisacáridos microbianos a lectinas circulantes como la lectina ligadora de mañosa (MBL, del inglés mannose-binding lectin). Esta tiene una estructura similar al C1 q y activa el complej o enzimático C1 rCls (como el Clq) u otra serina-esterasa, llamada serina-esterasa asociada a MBL. Los pasos restantes de la vía de la lectina, que comienza con la escisión del C4, son los mismos que los de la vía clásica. Vía de transmisión de señales JAK-STAT Vía de transmisión de señales iniciada por la unión de las citocinas a receptores de los tipos I y II para citocinas. Esta vía consta de forma secuencial en la activación de la tirosina cinasa Jano asociada al re­ ceptor (JAK), la fosforilación de la tirosina mediada por JAK de las colas citoplásmicas de los receptores para citocinas, el acoplamiento de transductores y

282 Apéndice I - Glosario

activadores de la transcripción (STAT) en las ca­ denas del receptor fosforiladas, la fosforilación de tirosinas de los STAT asociados mediada por JAK, la dimerización y translocación nuclear de los STAT, y la unión de estos a las regiones reguladoras de los genes diana que activan la transcripción de esos genes. Vigilancia inmunitaria Concepto de que una fun­ ción fisiológica del sistema inmunitario es reconocer y destruir clones de células transformadas antes de que se conviertan en tumores y matar a los tumores después de que se formen. El término vigilancia inmunitaria a veces se emplea en un sentido gene­ ral para describir la función de los linfocitos T de detectar y destruir cualquier célula, no necesaria­ mente una tumoral, que esté expresando antígenos extraños (p. ej., microbianos). Viruela Enfermedad causada por el virus de la virue­ la. La viruela fue la primera enfermedad infecciosa que se mostró evitable mediante la vacunación y el primer trastorno completamente erradicado me­ diante un programa de vacunación mundial. Virus Parásito intracelular primitivo estricto o partícula infecciosa que consiste en un genoma sencillo de ácidos nucleicos dentro de una cápside proteínica, rodeada a veces de una cubierta de membrana. Muchos virus patógenos de animales provocan una amplia variedad de enfermedades. Las respuestas inmunitarias humorales a los virus pueden bloquear la infección de las células, y los linfocitos NK y LTC son necesarios para matar a las células ya infectadas. Virus de Epstein-Barr (VEB) Virus de ADN bicatenario de la familia de virus herpes que es la causa de la mononucleosis infecciosa y se asocia a algunos tumores malignos de linfocitos B y al carcinoma nasofaríngeo. El VEB infecta a los lin­ focitos B y a algunas células epiteliales al unirse específicamente al CR2 (CD21). Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

Microorganismo causante del sida. El VIH es un retrovirus que infecta a diversos tipos celulares,

incluidos los linfocitos T cooperadores que expre­ san CD4, los macrófagos y las células dendríticas, y causa una destrucción crónica y progresiva del sistema inmunitario. Western blot Técnica inmunológica para determinar la presencia de una proteína en una muestra biológi­ ca. El método implica la separación de proteínas en la muestra mediante electroforesis, transferencia de la serie de proteínas desde el gel de electroforesis a una membrana de apoyo por acción capilar (blot­ ting o manchado) y, finalmente, la detección de la proteína mediante la unión de un anticuerpo es­ pecífico frente a esa proteína marcado con enzimas o radioactividad. Xenoantígeno Antígeno en un injerto procedente de otra especie. Xenoinjerto Injerto orgánico o tisular derivado de una especie diferente del receptor. El trasplante de injertos xenógenos (p. ej., de un cerdo) a seres humanos no es aún práctico debido a problemas especiales relacionados con el rechazo inmunitario. También se denomina injerto xenógeno. Xenorreactivo Descripción de un linfocito T o an­ ticuerpo que reconoce y responde a un antígeno de un injerto procedente de otra especie (un xenoantígeno). El linfocito T puede reconocer una molécula xenógena intacta del CPH o un péptido derivado de una proteína xenógena unida a una molécula del CPH propia. Zona marginal Región periférica de los folículos linfáticos esplénicos que contiene macrófagos que atrapan particularmente bien los antígenos po­ lisacáridos. Tales antígenos pueden persistir lar­ gos períodos de tiempo en las superficies de los macrófagos de la zona marginal, donde son recono­ cidos por linfocitos B específicos, o pueden ser transportados a los folículos. Zona con privilegio inmunitario Lugar en el cuer­ po que es inaccesible a las respuestas inmunitarias o que las suprime de forma constitutiva. La cámara anterior del ojo, los testículos y el encéfalo son ejem­ plos de lugares con privilegio inmunitario.

Principales citocinas

En esta tabla se recogen citocinas con funciones bien definidas en las respuestas inmunitarias in­ nata o adaptativa. No se incluyen otras citocinas que han sido menos importantes o con funciones no entendidas del todo. La tabla se organiza en Citocina; subunidades

Principal fuente celular

familias de citocinas en función de estructurales compartidas. Los miembros familia se unen a receptores que son entre sí y utilizan vías de transmisión similares para activar las respuestas celulares.

Receptor

para

citocinas;

homologías de cada homólogos de señales

Principales dianas celulares y efectos

subunidades*

biológicos

Miembros de la familia de citocinas de tipo 1

Interleucina 2 (IL-2)

Linfocitos T

CD25 (IL-2Ra) CD122 (IL-2R0) CD132 (7o)

Linfocitos T: proliferación y diferenciación en células efectoras y de memoria; promueve el desarrollo, supervivencia y función del linfocito T regulador Linfocitos NK: proliferación, activación

Interleucina 3 (IL-3)

Linfocitos T

CD 123 (IL-3Ra) CD131 (pc)

Progenitores hematopoyéticos inmaduros: maduración inducida de todas las líneas hematopoyéticas

Interleucina 4 (IL-4)

Linfocitos T CD4+ (TH2), mastocitos

CD124 (IL-4Ra) CD132 (7o)

Linfocitos B: cambio de isotipo a IgE Linfocitos T: diferenciación y proliferación de TH2 Macrófagos: activación alternativa e inhibición de activación clásica mediada por IFN-7

Interleucina 5 (IL-5)

Linfocitos T CD4+ (TH2)

CD125

Eosinófilos: activación, mayor linfocitos B: producción de IgA

(IL-5Ra)

CD131 (0o)

generación

Interleucina 6 (IL-6)

Macrófagos, células endoteliales, linfocitos T

CD126 (IL-6Ra) CD130 (gp130)

Hígado: síntesis de proteínas de fase aguda Linfocitos B: proliferación de células productoras de anticuerpos

Interleucina 7 (IL-7)

Fibroblastos, células estromales de la médula ósea

CD127 (IL-7R) CD132 (7o)

Progenitores linfoides inmaduros: proliferación de primeros progenitores de linfocitos T y B Linfocitos T: supervivencia de linfocitos virgen y de memoria

de

(Continúa) © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

283

284 Apéndice II - Principales citocinas

Citocina; subunidades

Principal fuente celular

Receptor para citocinas;

Principales dianas celulares y efectos

subunidades*

biológicos

Interleucina 9 (IL-9)

Linfocitos T CD4+

CD129 (IL-9R) CD132 (yc)

Mastocitos, linfocitos B y T, y células tisulares: supervivencia y activación

Interleucina 12 (IL-12) IL-12A (p35) IL-12B (p40)

Macrófagos, células dendríticas

CD212 (IL-12RP1) IL-12Rp2

Linfocitos T CD4+: diferenciación TH1 Linfocitos NK y linfocitos T CD8+: síntesis de IFN-7, aumento de actividad citotóxica

Interleucina 13 (IL-13)

Linfocitos T CD4+ (TH2), linfocitos NKT, mastocitos

CD213a1 (IL-13Ra1) CD213a2 (IL-13Ra2) CD132 (*yc)

Linfocitos B: cambio de isotipo a IgE Células epiteliales: mayor producción de moco Fibroblastos: mayor síntesis de colágeno Macrófagos: activación alternativa

Interleucina 15 (IL-15)

Macrófagos, otros

IL-15Rot CD122 (IL-2R|3) CD132 (7C)

Linfocitos NK: proliferación Linfocitos T: supervivencia y proliferación de linfocitos CD8+ de memoria

Interleucina 17A (IL-17A) Interleucina 17F (IL-17F)

Linfocitos T, otras células

CD217 (IL-17RA)

Células endoteliales: mayor producción de quimiocinas Macrófagos: mayor producción de quimiocinas y citocinas Células epiteliales: producción de GM-CSF yG-CSF

Interleucina 21 (IL-21)

Linfocitos T

IL-21R CD132 (7o)

Linfocitos B: activación, proliferación, diferenciación Linfocitos TH17: mayor generación Linfocitos Tfh: desarrollo

Interleucina 23 (IL-23) IL-23A (p19), IL-12B (p40)

Macrófagos, células dendríticas

IL-23R CD212 (IL-12R(31)

Linfocitos T: aumento de estabilidad y actividad inflamatoria de linfocitosT productores de IL-17

Interleucina 27 (IL-27) IL-27 p28 EBI3 (IL-27B)

Macrófagos, células dendríticas

IL-27 R^a CD130 (gp130)

Linfocitos T: inhibición de linfocitos TH1 Linfocitos NK: síntesis de IFN-7

Factor de célula troncal (ligando de c-Kit)

Células estromales de la médula ósea

CD117 (c-Kit)

Células troncales hematopoyéticas pluripotentes: maduración inducida de todas las líneas hematopoyéticas

CSF de granulocito y monocito (GM-CSF)

LinfocitosT, macrófagos, células endoteliales, fibroblastos

CD116 (GM-CSFRa) CD131 (pc)

Progenitores inmaduros y comprometidos, macrófagos maduros: maduración inducida de granulocitos y monocitos, activación del macrófago

CSF del monocito (M-CSF, CSF1)

Macrófagos, células endoteliales, células de la médula ósea, fibroblastos

CD115 (CSF1R)

Progenitores hematopoyéticos maduración inducida de monocitos

comprometidos:

CSF del granulocito (G-CSF, CSF3)

Macrófagos, fibroblastos, células endoteliales

CD114 (CSF3R)

Progenitores hematopoyéticos maduración inducida de granulocitos

comprometidos:

Miembros de la familia de citocinas de tipo II

IFN-a (múltiples proteínas)

Células dendríticas plasmocitoides, macrófagos

IFNAR1 CD 118 (IFNAR2)

Todas las células: estado antivírico, aumento de la expresión de la clase I del CPH Linfocitos NK: activación

IFN-p

Fibroblastos, células dendríticas plasmocitoides

IFNAR1 CD 118 (IFNAR2)

Todas las células: estado antivírico, aumento de la expresión de la clase I del CPH Linfocitos NK: activación

Apéndice II - Principales citocinas

Citocina; subunidades

Principal fuente celular

Receptor para citocinas;

Principales dianas celulares y efectos

subunidades*

biológicos

285

Interferón 7 (IFN-7)

Linfocitos T (TH1, linfocitosT CD8+), linfocitos NK

CD119 (IFNGR1) IFNGR2

Macrófagos: activación clásica (aumento de las funciones microbicidas) Linfocitos B: cambio de isotipo a subclases de IgG opsonizadoras y fijadoras del complemento (mejor establecido en ratones) Linfocitos T: diferenciación TH1 Varias células: mayor expresión de moléculas de las clases I y II del CPH, mayor procesamiento del antígeno y presentación a los linfocitos T

Interleucina 10 (IL-10)

Macrófagos, linfocitosT (sobre todo linfocitos T reguladores)

CD210 (IL-10R1) CD210B (IL-10R2)

Macrófagos, células dendríticas: inhibición de la expresión de IL-12, coestimuladores y clase II del CPH

Interleucina 22 (IL-22)

Linfocitos Th17

IL-22R1 CD210B (IL-10R2)

Células epiteliales: producción de defensinas, aumento de la función de barrera Hepatocitos: supervivencia

0 IL-22BP CD210B (IL-10R2) Citocinas de la superfamilia del TIMFr

Factor de necrosis tumoral (TNF, TNFSF2, TNF-a)

Macrófagos, linfocitos NK, linfocitos T

CD 120a (TNFRSF1)

0 CD 120b (TNFRSF2)

Linfotoxina a (LTa, TNFSF1, TNF-p)

Linfocitos T, linfocitos B

CD 120a (TNFRSF1)

Células endoteliales: activación (inflamación, coagulación) Neutrófilos: activación Hipotálamo: fiebre Hígado: síntesis de proteínas de fase aguda Músculo, grasa: catabolismo (caquexia) Igual que el TNF

0 CD 120b (TNFRSF2)

Linfotoxina p (LT(3)

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

BAFF (CD257, TNFSF13B)

APRIL

Linfocitos T, linfocitos NK, linfocitos B foliculares, células inductoras linfáticas

LTpR HVEM

Células estromales del tejido linfático y células dendríticas foliculares: expresión de quimiocinas y organogenia linfática

Linfocitos B, células dendríticas, monocitos, células dendríticas foliculares

BAFF-R (TNFRSF13C)

Linfocitos B: supervivencia, proliferación

0

0 TACI (TNFRSF13B)

0 BCMA (TNFRSF17)

Linfocitos T, células dendríticas, monocitos, células dendríticas foliculares

TACI (TNFRSF13B)

Macrófagos, células dendríticas, fibroblastos, células endoteliales, queratinocitos, hepatocitos

CD121 a (IL-1R1) IL-1RAP

Linfocitos B: supervivencia, proliferación

0 BCMA (TNFRSF17)

Citocinas de la familia de la IL-1

Interleucina la (IL-1a)

0 CD121 b (IL-1R2)

Células endoteliales: activación (promueve inflamación, coagulación) Hipotálamo: fiebre Hígado: síntesis de proteínas de fase aguda

(Continúa)

286 Apéndice II - Principales citocinas

Citocina; subunidades

Receptor para citocinas;

Principales dianas celulares y efectos

subunidades*

biológicos

Macrófagos, células dendríticas, fibroblastos, células endoteliales, queratinocitos, hepatocitos

CD121 a (IL-1R1) IL-1 RAP CD121 b (IL-1R2)

Células endoteliales: activación (promueve inflamación, coagulación) Hipotálamo: fiebre Hígado: síntesis de proteínas de fase aguda

Antagonista del receptor para la interleucina 1 (IL-1 RA)

Macrófagos

CD121 a (IL-1R1) IL-1 RAP

Varias células: antagonista competitivo de la IL-1

Interleucina 18 (IL-18)

Monocitos, macrófagos, células dendríticas, células de Kupffer, queratinocitos, condrocitos, fibroblastos sinoviales, osteoblastos

CD218a (IL-18R1) CD218b (IL-18RAP)

Linfocitos NK y linfocitos T: síntesis de IFN-7 Monocitos: expresión de GM-CSF, TNF, IL-1 (3 Neutrófilos: activación, liberación de citocinas

Interleucina 33 (IL-33)

Células epiteliales, células endoteliales,

IL-1RL1 IL-1 RAP

LinfocitosT: expresión de IL-5 e IL-13 Linfocitos B1B: producción de IgM Mastocitos: activación Eosinófilos: activación

Interleucina 1 p (IL-1 (3)

Principal fuente celular

0

Otras citocinas

Factor transformador del crecimiento p (TGF-p)

Linfocitos T (sobre todo Treg), macrófagos, otros tipos celulares

Linfocitos T: inhibición de proliferación y funciones efectoras; diferenciación de TH17 y Treg Linfocitos B: inhibición de proliferación; producción de IgA Macrófagos: inhibición de la activación; estimulación de factores angiógenos Fibroblastos: mayor síntesis de colágeno

APRIL, ligando inductor de la proliferación; BAFF, factor activador del linfocito B perteneciente a la familia del TNF; BCMA, proteínas de maduración del linfocito B; CPH, complejo principal de histocompatibilidad; CSF, factor estimulador de colonias; HVEM, mediador de la entrada del virus herpes; IFN, interferón; lg, inmunoglobulina; linfocito NK, linfocito citolítico natural; TACI, interactuador activador transmembranoso, modulador del calcio y ligando de la ciclofilina; TNF, factor de necrosis tumoral; TNFRSF, superfamilia del receptor para el TNF; TNFSF. superfamilia del TNF; Treg, linfocito T regulador. *La mayoría de los receptores para citocinas son dímeros o trímeros compuestos de diferentes cadenas polipeptídicas, algunas de las cuales comparten receptores para diversas citocinas. Se enumera el grupo de polipéptidos que componen un receptor funcional (unión a citocina más envío de señales) para cada citocina. No se indican las funciones de cada subunidad polipeptídica. fTodos los miembros de la superfamilia del TNF (TNFSF) se expresan como proteínas transmembranosas en la superficie celular, pero en la tabla solo se enumeran los subgrupos que adquieren actividad como citocinas solubles que se liberan mediante proteólisis. No han sido incluidos en la tabla otros miembros de la TNFSF que actúan, sobre todo, unidos a la membrana y no son estrictamente citocinas.

APÉNDICE

Principales características de algunas moléculas CD

La siguiente lista abarca algunas moléculas CD men­ cionadas en el texto. A muchas citocinas y recepto­ res para citocinas se les han asignado números del «grupo de diferenciación» o CD (del inglés cluster

of differentiation), pero nos referiremos a ellas por la designación de las citocinas, más descriptiva. Puede encontrarse una lista completa y actualizada de las moléculas CD en http://www.hlda8.org.

Número CD* (otros nombres)

Estructura molecular, familia

Principal expresión celular

CDIa-d

49 kD; superfamilia de IF similar a clase 1 del CPH; asociada a microglobulina p2

Timocitos, células dendríticas (incluidas células de Langerhans)

Presentación de antígenos no peptídicos (lípidos y glucolípidos) a algunos linfocitos T

CD1e

28 kD; similar a clase 1 del CPH; asociada a microglobulina (32

Células dendríticas

Igual que CD 1 a

CD2 (LFA-2)

50 kD; superfamilia de Ig

Linfocitos T, linfocitos NK

Molécula de adherencia (se une a CD58); activación del linfocito T; lisis celular mediada por LTC y linfocito NK

CD3-Y

25-28 kD; asociado a CD3S y CD3e en complejo TCR; superfamilia de Ig; ITAM en cola citoplásmica

Linfocitos T

Expresión en superficie celular y transducción de señales por el receptor del linfocito T para el antígeno

CD38

20 kD; asociado a CD38 y CD3e en complejo TCR; superfamilia de Ig; ITAM en cola citoplásmica

Linfocitos T

Expresión en superficie celular y transducción de señales por el receptor del linfocito T para el antígeno

CD3e

20 kD; asociado a CD38 y CD3e en complejo TCR; superfamilia de Ig; ITAM en cola citoplásmica

Linfocitos T

Requerida para expresión en superficie celulary transducción de señales por el receptor del linfocito T

Función(es) conocida(s) o propuesta(s)

(Continúa) © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

287

288 Apéndice III - Principales características de algunas moléculas CD

Número CD* (otros nombres)

Estructura molecular, familia

Principal expresión celular

CD4

55 kD; superfamilia de Ig

Linfocitos T restringidos por la clase II del CPH; algunos macrófagos

Correceptor en activación del linfocito T inducida por el antígeno y restringida por la clase II del CPH (se une a moléculas de la clase II del CPH); desarrollo del timocito; receptor para el VIH

CD5

67 kD; familia de receptores escoba

Linfocitos T; subgrupo de linfocitos B B-1

Molécula transmisora de señales; se une a CD72

CD8a

34 kD; expresada como homodímero o heterodímero con CD8p

Linfocitos T restringidos por la clase I del CPH

Correceptor de adhesión en activación del linfocito T inducida por el antígeno y restringida por la clase I del CPH (se une a moléculas de la clase I del CPH); desarrollo del timocito

CD8p

34 kD; expresada como heterodímero con CD8a; superfamilia de Ig

Igual que CD8a

Igual que CD8a

CD10

100 kD; proteína de membrana de tipo II

Linfocitos B inmaduros y algunos maduros; progenitores linfoides, granulocitos

Metaloproteinasa; función desconocida en el sistema inmunitario

180 kD; unido de forma no covalente al CD18 para formar la integrina LFA-1

Leucocitos

Adherencia intercelular; se une a ICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD 102) e ICAM-3 (CD50)

CD11 b (Mac-1; CR3)

165 kD; unido de forma no covalente al CD18 para formar integrina Mac-1

Granulocitos, monocitosmacrófagos, células dendríticas, linfocitos NK

Fagocitosis de partículas cubiertas de iC3b; adhesión de neutrófilo y monocito al endotelio (se une al CD54) y a proteínas de la matriz extracelular

CD11 c (pl50,95; cadena a de CR4)

145 kD; ligado de forma no covalente al CD18 para formar la integrina pl 50,95

Monocitos-macrófagos, granulocitos, linfocitos NK

Funciones análogas a las del CD 11 b

CD14

53 kD; ligada a GPI

Células dendríticas, monocitos, macrófagos, granulocitos

Se une al complejo LPS y proteína ligadora de LPS y muestra LPS al TLR4; requerida para la activación de macrófagos y células dendríticas inducida por LPS

CD 16a (Fc'yRIIIA)

50-70 kD; proteína transmembranosa; superfamilia de Ig

Linfocitos NK, macrófagos

Se une a la región Fe de IgG; fagocitosis y citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos

CD16b (Fc^RIIIB)

50-70 kD; ligado a GPI; superfamilia de Ig

Neutrófilos

Se une a la región Fe de IgG; sinergia con FC7RII en la activación del neutrófilo mediada por inmunocomplejos

CD18

95 kD; ligada de forma no covalente al CD11 a, CD11 b o CD11 c para formar las integrinas p2

Leucocitos

Véanse CD11a, CD11b, CDIIc

Función(es) conocida(s) o propuesta(s)

CD11 a (cadena a de LFA-1)

Apéndice III - Principales características de algunas moléculas CD

289

Número CD* (otros nombres)

Estructura molecular, familia

Principal expresión celular

Función(es) conocida(s)

CD19

95 kD; superfamilia de lg

La mayoría de los linfocitos B

Activación del linfocito B; forma un complejo correceptor con CD21 y CD81 que produce señales que actúan de forma sinérgica junto con las del complejo receptor del linfocito B para el antígeno

CD20

35-37 kD; familia de tetraspán (TM4SF)

Linfocitos B

¿Intervención en la activación 0 regulación del linfocito B?; canal del ión calcio

CD21 (CR2; receptor para C3d)

145 kD; reguladores de la activación del complemento

Linfocitos B maduros, dendríticas foliculares

CD22

130-140 kD; superfamilia de lg; familia de sialoadesina; ITIM en cola citoplásmica

Linfocitos B

Regulación de activación del linfocito B; molécula de adherencia

CD23 (FceRIIB)

45 kD; lectina de tipo C

Linfocitos B activados, monocitos, macrófagos

Receptor para Fee de afinidad baja, inducido por IL-4; función poco clara

CD25 (cadena a de receptor para IL-2)

55 kD; se une de forma no covalente a cadenas IL-2R(3 (CD122) e IL-2R7 (CD132) para formar el receptor de afinidad alta para la IL-2

Linfocitos T y B activados, linfocitosT reguladores (Treg)

Se une a la IL-2 y promueve respuestas a bajas concentraciones de IL-2

CD28

Homodímero de cadenas de 44 kD; superfamilia de lg

Linfocitos T (todos CD4+ y >50% CD8+; todos linfocitos T maduros en ratones)

Receptor del linfocito T para moléculas coestimuladoras CD80 (B7-1) y CD86 (B7-2)

CD29

130 kD; se une de forma no covalente a cadenas CD49a-d para formar integrinas VLA (pi)

Linfocitos T, linfocitos B, monocitos, granulocitos

Adhesión del leucocito a proteínas de la matriz extracelular y del endotelio (v. CD49)

CD30

120 kD; superfamilia de TNFR

Linfocitos T y B activados; linfocitos NK, monocitos, células de Reed-Sternberg en enfermedad de Hodgkin

No establecida

CD31 (molécula de adherencia celular plaquetaria/ endotelial 1 [PECAM-1])

130-140 kD; superfamilia de lg

Plaquetas; monocitos, granulocitos, linfocitos B, células endoteliales

Molécula de adherencia implicadas en la transmigración del leucocito a través del endotelio

CD32 (FC7RII)

40 kD; superfamilia de lg; ITIM en cola citoplásmica; las formas A, B y C son productos de genes diferentes pero homólogos

Linfocitos B, macrófagos, células dendríticas, granulocitos

Receptor para la región Fe de IgG agregada; actúa como receptor inhibidor que termina las señales de activación en el linfocito B y otras células

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

0 propuesta(s)

células

Receptor para el fragmento C3d del complemento; forma un complejo correceptor con CD21 y CD81 que produce señales activadoras en los linfocitos B; receptor para el virus de Epstein-Barr

(Continúa)

290 Apéndice III - Principales características de algunas moléculas CD

Número CD* (otros nombres)

Estructura molecular, familia

Principal expresión celular

CD34

105-120 kD; sialomucina

Precursores de células hematopoyéticas; células endoteliales en vénulas de endotelio alto

¿Función en adhesión intercelular?

CD35 (receptor para el complemento de tipo 1 [CR1 ])

190-285 kD (cuatro productos de alelos polimórficos); familia del regulador de activación del complemento

Granulocitos, monocitos, eritrocitos, linfocitos B, células dendríticas foliculares, algunos linfocitos T

Se une al C3b y C4b; promueve la fagocitosis de partículas cubiertas de C3b o C4b y de inmunocomplejos; regula la activación del complemento

CD36

85-90 kD

Plaquetas, monocitos y macrófagos, células endoteliales

Receptor escoba para lipoproteína de densidad baja oxidada; adhesión plaquetaria; fagocitosis de células apoptósicas

CD40

Homodímero de cadenas de 44-48 kD; superfamilia delTNFR

Linfocitos B, macrófagos, células dendríticas, células endoteliales

Se une al CD154 (ligando para el CD40); función en activación de linfocitos B dependiente del linfocito T, macrófagos y células dendríticas

CD43

95-135 kD; sialomucina

Leucocitos (excepto linfocitos B circulantes)

¿Función en adhesión intercelular?

CD44

De 80 a >100 kD, muy glucosilada

Leucocitos, eritrocitos

Se une al hialuronano; implicado en la adhesión del leucocito a las células endoteliales y a la matriz extracelular

CD45 (antígeno leucocítico común [LCA])

Múltiples isoformas, 180-220 kD (v. CD45R); familia de receptor tirosina-fosfatasa de proteína; familia de fibronectina de tipo III

Células hematopoyéticas

Tirosina-fosfatasa que regula activación de linfocitos T y B

CD45R

CD45R0:180 kD CD45RA: 220 kD CD45RB: isoformas de 190,205 y 220 kD

CD45R0: linfocitos T de memoria; subgrupo de linfocitos B, monocitos, macrófagos CD45RA: linfocitos T vírgenes, linfocitos B, monocitos CD45RB: linfocitos B, subgrupo de linfocitosT

Véase CD45

CD46 (proteína cofactor de membrana [MCP])

52-58 kD; familia de reguladores de la activación del complemento

Leucocitos, células epiteliales, fibroblastos

Regulación de la activación del complemento

CD47

47-52 kD; superfamilia de Ig

Todas las células hematopoyéticas, células epiteliales, células endoteliales, fibroblastos

Adhesión, migración y activación del leucocito; señal de «No comer» para los fagocitos

CD49d

150 kD; se une de forma no covalente al CD29 para formar VLA-4 (integrina a4pi)

Linfocitos T, monocitos, linfocitos B, linfocitos NK, eosinófilos, células dendríticas, timocitos

Adhesión del leucocito al endotelio y a la matriz extracelular; se une a VCAM-1 y MadCAM-1; se une a fibronectina y colágenos

Función(es) conocida(s) o propuesta(s)

Apéndice III - Principales características de algunas moléculas CD

291

Número CD* (otros nombres)

Estructura molecular, familia

Principal expresión celular

Función(es) conocida(s)

CD54 (ICAM-1)

75-114 kD; superfamilia de Ig

Linfocitos T, linfocitos B, monocitos, células endoteliales (inducible por citocina)

Adhesión intercelular; ligando para CD11aCD18 (LFA-1) y CD11 bCD18 (Mac-1); receptor para rinovirus

CD55 (factor acelerador de la degradación [DAF])

55-70 kD; ligado a GPI; familia de reguladores de la activación del complemento

Amplia

Regulación de la activación del complemento

CD58 (antígeno asociado a la función del leucocito 3 [LFA-3])

55-70 kD; ligado a GPI 0 proteína integral de la membrana

Amplia

Adhesión del leucocito; se une a CD2

CD59

18-20 kD; ligado a GPI

Amplia

Se une a C9; inhibe la formación del complejo de ataque de la membrana del complemento

CD62E (selectina E)

115 kD; familia de selectinas

Células endoteliales

Adhesión del leucocito al endotelio

CD62L (selectina L)

74-95 kD; familia de selectina

Linfocitos B, linfocitos T, monocitos, granulocitos, algunos linfocitos NK

Adhesión del leucocito al endotelio; alojamiento de linfocitosT vírgenes en ganglios linfáticos periféricos

CD62P (selectina P)

140 kD; familia de selectinas

Plaquetas, células endoteliales (presente en gránulos, pasa a la superficie celular con la activación)

Adhesión del leucocito al endotelio y a plaquetas; se une a CD162 (PSGL-1)

CD64 (FC7RI)

72 kD; superfamilia de Ig; asociado de forma no covalente a la cadena 7 común del FcR

Monocitos, macrófagos, neutrófilos activados

Receptor de afinidad alta para el FC7; participación en fagocitosis, CCDA, activación del macrófago

CD66e (antígeno carcinoembrionario [CEA])

180-220 kD; superfamilia de Ig; familia de CEA

Células epiteliales del colon y otras

¿Adhesión?; marcador clínico de carga carcinomatosa

CD69

23 kD; lectina de tipo C

Linfocitos B activados, linfocitos T, linfocitos NK, neutrófilos

Reduce expresión de S1PR1 en la superficie y la salida de linfocitos activados recientemente a los tejidos linfáticos; ¿otras funciones en la activación del linfocito T?

CD74 (cadena invariable de la clase II del CPH [1,])

Isoformas de 33,35 y 41 kD

Linfocitos B, monocitos, macrófagos; otras células que expresan la clase II del CPH

Se une a y dirige la clasificación intracelular de las moléculas de la clase II del CPH recién sintetizadas

CD79a (Iga)

33,45 kD; forma dímero con CD79b; superfamilia de Ig; ITAM en cola citoplásmica

Linfocitos B maduros

Requerida para expresión en superficie celular del complejo receptor del linfocito B para el antígeno y para la transducción de señales

CD79b (Igp)

37-39 kD; forma dímero con CD79a; superfamilia de Ig; ITAM en cola citoplásmica

Linfocitos B maduros

Requerida para expresión en superficie celular del complejo receptor del linfocito B para el antígeno y para la transducción de señales

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

0 propuesta(s)

(Continúa)

292 Apéndice III - Principales características de algunas moléculas CD

Número CD* (otros nombres)

Estructura molecular, familia

Principal expresión celular

CD80 (B7-1)

60 kD; superfamilia de lg

Células dendríticas, linfocitos B activados y macrófagos

Coestimulador en la activación del linfocito T; ligando para CD28 y CD152 (CTLA-4)

CD81 (diana del antígeno a ntip rol iterativo [TAPA-1])

26 kD; tetraspán (TM4SF)

Linfocitos T, linfocitos B, linfocitos NK, células dendríticas, timocitos, endotelio

Activación del linfocito B; forma un complejo correceptor con CD19 y CD21 que produce señales que actúan de forma sinérgica junto con las del complejo del receptor del linfocito B para el antígeno

CD86 (B7-2)

80 kD; superfamilia de lg

Linfocitos B, monocitos; células dendríticas; algunos linfocitos T

Coestimulador para activación del linfocito T; ligando para CD28 y CD152 (CTLA-4)

CD88 (receptor para C5a)

43 kD; acoplado a proteína G, familia de receptores de 7 dominios membranosos

Granulocitos, monocitos, células dendríticas, mastocitos

Receptor para fragmento del complemento C5a; función en inflamación inducida por el complemento

CD89 (receptor para Fea [FcaR])

55-75 kD; superfamilia de lg; asociado de forma no covalente a cadena 7 común de FcR

Granulocitos, monocitos, macrófagos, subgrupo de linfocitos T, subgrupo de linfocitos B

Se une a IgA; media citotoxicidad celular dependiente de IgA

CD90 (Thy-1)

25-35 kD; ligado a GPI; superfamilia de lg

Timocitos, linfocitos T periféricos (ratones), células progenitoras hematopoyéticas CD34+, neuronas

Marcador de linfocitos T; función desconocida

CD94

43 kD; lectina de tipo C; en linfocitos NK, se ensambla de forma covalente con otras moléculas de lectina de tipo C (NKG2)

Linfocitos NK; subgrupo de linfocitos T CD8+

El complejo CD94/NKG2 funciona como un receptor inhibidor para el linfocito NK; se une a moléculas HLA-E de la clase I del CPH; ¿es solo un receptor

CD95 (Fas)

Homotrímero de cadenas de 45 kD; superfamilia del TNFR

Amplia

Se une al ligando del Fas; media señales que conducen a la muerte por apoptosis

CD 103 (subunidad de integrina aE)

Dímero de subunidades de 150 y 25 kD; se une de forma no covalente a la subunidad p7 de la integrina para formar la integrina aEp7

Linfocitos intraepiteliales, otros tipos celulares

Función en el alojamiento del linfocito T en mucosas y su retención allí; se une a la cadherina E

CD 106 (molécula de adherencia vascular celular 1 [VCAM-1])

100-110 kD; superfamilia de lg

Células endoteliales, macrófagos, células dendríticas foliculares, células estromales medulares

Adhesión de células al endotelio; receptor para integrina CD49dCD29 (VLA-4); función en tráfico y activación del linfocito

CD150 (molécula de activación de la señal del linfocito [SLAM])

37 kD; superfamilia de lg

Timocitos, linfocitos activados, células dendríticas, células endoteliales

Regulación de interacciones entre linfocito T y B y activación del linfocito

Función(es) conocida(s) 0 propuesta(s)

inhibidor?

Apéndice

III - Principales características de algunas moléculas CD 293

Número CD* (otros nombres)

Estructura molecular, familia

Principal expresión celular

Función(es) conocida(s)

CD152 (proteína asociada al linfocito T citotóxico 4 [CTAL-4])

33,50 kD; superfamilia de Ig

Linfocitos T activados, linfocitosT reguladores

Media función supresora de linfocitosT reguladores; inhibe respuestas de linfocitos T; se une a CD80 (B7-1) y CD86 (B7-2) en la célula presentadora de antígenos

CD154 (ligando de CD40 [CD40L])

Homotrímero de cadenas de 32-39 kD; superfamilia delTNFR

Linfocitos T activados CD4+

Activa a linfocitos B, macrófagos y células endoteliales; ligando para CD40

CD158 (receptor de tipo Ig citolítico)

50,58 kD; superfamilia de Ig; familia de KIR; ITIM o ITAM en cola citoplásmica

Linfocitos NK, subgrupo de linfocito T

Inhibición o activación de linfocito NK en la interacción con la clase apropiada de moléculas de la clase I del HLA

CD 159a (NKG2A)

43 kD; lectina de tipo C; forma heterodímero con CD94

Linfocitos NK, subgrupo de linfocitos T

Inhibición o activación de linfocito NK en la interacción con moléculas de la clase I del HLA

CD 159c (NKG2C)

40 kD; lectina de tipo C; forma heterodímero con CD94

Linfocitos NK

Activación de linfocito NK en la interacción con las moléculas apropiadas de la clase I del HLA

CD162 (ligando glucoproteínico de selectina P [PSGL-1])

Homodímero de cadenas de 120 kD; sialomucina

Linfocitos T, monocitos, granulocitos, algunos linfocitos B

Ligando para selectinas (CD62P, CD62L); adhesión de leucocitos al endotelio

CD178 (ligando de Fas [FasL])

Homotrímero de subunidades 31 kD; superfamilia del TNF

Linfocitos T activados

Ligando de CD95 (Fas); desencadena muerte por apoptosis

CD206 (receptor para mañosa)

166 kD; lectina de tipo C

Macrófagos

Se une a estructuras ricas en mañosa en microorganismos patógenos; media en la endocitosis de glucoproteínas y fagocitosis de bacterias, hongos y otros microorganismos patógenos por el macrófago

CD247 (cadena £ del complejo TCR)

18 kD; ITAM en cola citoplásmica

Linfocitos T; linfocitos NK

Cadena de transmisión de señales del TCR y de receptores activadores del linfocito NK

CD252 (ligando de 0X40)

21 kD; superfamilia del TNF

Células dendríticas, macrófagos, linfocitos B

Ligando de CD134 (OX40,TNFRSF4); coestimula a los linfocitos T

CD267 (TACI)

31 kD; superfamilia del TNFR

Linfocitos B

Receptor para citocinas BAFF y APRIL; media en la supervivencia del linfocito B

CD268 (receptor para BAFF)

19 kD; superfamilia del TNFR

Linfocitos B

Receptor para BAFF; media en la supervivencia del linfocito B

CD269 (antígeno de maduración del linfocito B [BCMA])

20 kD; superfamilia del TNFR

Linfocitos B

Receptor para BAFF y APRIL; media en la supervivencia del linfocito B

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

o propuesta(s)

de

(Continúa)

294 Apéndice III - Principales características de algunas moléculas CD

Número CD* (otros nombres)

Estructura molecular, familia

Principal expresión celular

CD273 (PD-L2)

25 kD; superfamilia de Ig; estructuralmente homólogo a B7

Células dendríticas, monocitos, macrófagos

Ligando de PD-1; inhibición de la activación del linfocito T

CD274 (PD-L1)

33 kD; superfamilia de Ig; estructuralmente homólogo a B7

Leucocitos, otras células

Ligando de PD-1; inhibición de activación del linfocito T

CD275 (ligando de ICOS)

60 kD; superfamilia de Ig; estructuralmente homólogo a B7

Linfocitos B, células dendríticas, monocitos

Se une a ICOS (CD278); coestimulación del linfocito T

55-60 kD; superfamilia de Ig; estructuralmente homólogo a CD28

Linfocitos T activados

CD279 (PD-1)

55 kD; superfamilia de Ig; estructuralmente homólogo a CD28

Linfocitos T activados, linfocitos B activados

Se une a PD-L1 y PD-L2; inhibe la activación del linfocito T

CD314 (NKG2D)

42 kD; lectina de tipo C

Linfocitos NK, linfocitos T CD8+ activados, linfocitos T NK, algunas células mielocíticas

Se une a la clase I del CPH y moléculas similares a la clase I MIC-A, MIC-B, Rae1 y ULBP4; activación de linfocitos NK y LTC

CD357 (GITR)

26 kD; superfamilia del TNFR

Linfocitos T CD4+ y CD8+, Treg

¿Función en tolerancia del linfocito T o función de Treg?

CD363 (receptor 1 para esfingosina-1-fosfato de tipo 1 [S1PR1])

42,8 kD; acoplado a proteína G, familia de receptores de 7 dominios membranosos

Linfocitos, células endoteliales

Se une a 1-fosfato de esfingosina y media en la quimiotaxia de los linfocitos cuando salen de los órganos linfáticos

Función(es) conocida(s) o propuesta(s)

CD278 (coestimulador [ICOS])

inducible

Se une a ICOS-L (CD275); coestimulación T

APRIL, ligando inductor de la proliferación; BAFF, factor activador del linfocito B perteneciente a la familia del TNF; CCDA, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos; CPH, complejo principal de histocompatibilidad; FcR, receptor para el Fe; GITR, receptor del factor de necrosis tumoral inducido por glucocorticoides; gp, glucoproteína; GPI, glucofosfatidilinositol; HLA, antígeno leucocítico humano; ICAM, molécula de adherencia intercelular; Ig, inmunoglobulina; IL, interleucina; ITAM, estructura de activación del receptor inmunitario basada en tirosinas; ITIM, estructura de inhibición del receptor inmunitario basada en tirosinas; LFA, antígeno asociado a la función del linfocito; linfocitos NK, linfocitos citolíticos naturales; LPS, lipopolisacárido; LTC, linfocito T citotóxico; MadCAM, molécula de adherencia celular de adresina mucosal; PAMP, patrones moleculares asociados a microorganismos patógenos; PD-1, proteína de muerte (celular) programada 1; TACI, interactuador activador transmembranoso, modulador del calcio y ligando de la ciclofilina; TCR, receptor del linfocito T; TLR, receptor de tipo toll; TNF, factor de necrosis tumoral; TNFR, receptor para el TNF; I/CAM, molécula de adherencia celular vascular; I//A/, virus de la inmunodeficiencia humana; VLA, proteína de activación muy tardía. * Las letras en minúscula añadidas a algunos números CD se refieren a moléculas del complejo CD que codifican múltiples genes o que pertenecen a familias de proteínas relacionadas estructuralmente.

IV Casos clínicos

El presente apéndice incluye cinco casos clínicos que ilustran varias enfermedades que afectan al sistema inmunitario. Estos casos no pretenden enseñar habilidades clínicas, sino demostrar el modo en el que los fundamentos de la inmuno­ logía contribuyen a facilitar nuestra comprensión de las enfermedades que afectan al ser humano. Cada caso expone las formas típicas en las que un trastorno se manifiesta, qué pruebas se usan en el diagnóstico y los modos más frecuentes de trata­ miento. El apéndice se compiló con la ayuda del Dr. Richard Mitchell y el Dr. Jon Aster, Department of Pathology, del Brigham and Women's Hospital, Boston; del Dr. George Tsokos, Department of Me­ dicine, del Beth Israel-Deaconess Hospital, Boston; del Dr. David Erie, Department of Medicine, de la University of California, San Francisco, y del Dr. James Faix, Department of Pathology, de la Stanford University School of Medicine, Palo Alto. CASO 1: LINFOMA

E. B. era un ingeniero químico de 58 años que había estado bien toda la vida. Una mañana notó un bulto en la ingle izquierda mientras se du­ chaba. No era doloroso y la piel que lo cubría pa­ recía normal. Después de unas semanas empezó a preocuparse porque no desaparecía y, finalmente, 2 meses después, concertó una cita con un médi­ co. En la exploración física, el médico identificó un nodulo subcutáneo duro y móvil de unos 3 cm © 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

de diámetro en la región inguinal izquierda. El médico preguntó a E. B. si había notado recien­ temente alguna infección en el pie o la pierna izquierdos; E. B. respondió que no. Refirió que se había estado despertando con frecuencia por la noche empapado en sudor. El médico también encontró algunos ganglios linfáticos ligeramente agrandados en el lado derecho del cuello de E. B. Por lo demás, los hallazgos de la exploración física eran normales. El médico explicó que la masa inguinal probablemente fuera un ganglio linfático que había aumentado de tamaño debido a algún tipo de infección. Sin embargo, extrajo sangre para realizar pruebas y remitió a E. B. a un ciru­ jano, que realizó una aspiración con aguja fina de células del ganglio linfático. El examen de los frotis preparados de las células aspiradas reveló, sobre todo, linfocitos pequeños e irregulares. El estudio con citometría de flujo puso de manifies­ to que el número de células que expresaban la cadena ligera X de las inmunoglobulinas (lg) había aumentado hasta ser 10 veces mayor que el de las células que expresaban la cadena ligera k. Debido a la sospecha de un linfoma de linfo­ citos B, el cirujano optó por extirpar todo el gan­ glio linfático. El estudio histológico reveló una expansión del ganglio por estructuras foliculares compuestas de grupos monótonos de linfocitos de tamaño pequeño a intermedio, con contornos nu­ cleares irregulares o escindidos, mezclados con un menor número de linfocitos grandes con nucléo­ los prominentes (fig. A-l). El análisis mediante 295

296 Apéndice IV-Casos clínicos

traron la regresión del tamaño de las lesiones, y E. B. se sintió lo suficientemente bien como para seguir trabajando. 3. ¿Mediante qué mecanismos ayudó el anti­ cuerpo anti-CD20 a este paciente? 4. ¿Cuáles son las ventajas de usar como fár­ maco un anticuerpo «humanizado», como el rituximab, en lugar de un anticuerpo de ratón?

Respuestas a las preguntas del caso 1 FIGURA A-1 Biopsia de ganglio linfático con linfoma folicular. Se muestra el aspecto microscópico del ganglio linfático inguinal del paciente. Las estructuras foliculares están alteradas, com­ puestas de un grupo monótono de células neoplásicas. Por el con­ trario, un ganglio linfático con una hiperplasia reactiva tendría folículos con la formación de centros germinales, que contienen una mezcla heterogénea de células.

citometría de flujo de estas células mostró una población de linfocitos B que expresaban IgM, cadena ligera X, CD10 y CD20, y las tinciones inmunohistoquímicas realizadas en los portas mos­ traron una fuerte tinción citoplásmica de Bcl-2. En función de ello se estableció un diagnóstico de linfoma folicular de grado histológico bajo. 1. ¿Por qué la presencia de una población de linfocitos B en la que una mayoría de las células expresan la cadena ligera X es indi­ cativa de neoplasia y no de respuesta a una infección? 2. Si las células del ganglio linfático se anali­ zaran mediante reacción en cadena de la polimerasa (RCP) para determinar reorde­ namientos de cadena pesada de Ig, ¿qué hallazgo anómalo esperaría encontrar? Las pruebas sanguíneas realizadas a E. B. indi­ caron que estaba anémico (bajo número de eri­ trocitos). El paciente se sometió a pruebas de tin­ ción para determinar la extensión de su linfoma. La tomografía por emisión de positrones (PET) y la tomografía computarizada (TC) evidenciaron un aumento de tamaño de los ganglios linfáticos hiliares y mediastínicos, esplenomegalia y lesio­ nes hepáticas. Una biopsia de médula ósea reveló también la presencia del linfoma. E. B. fue tratado con inyecciones de un anticuerpo IgG monoclonal quimérico murino-humano denominado rituximab, que es específico contra el CD20 humano. Los estudios de imagen realizados 6 meses después de empezar el tratamiento con rituximab mos­

1. Cada clon de linfocitos B tiene un reordena­ miento único de sus genes de cadenas pesadas y ligeras de Ig, que codifican una sola proteína compuesta de dos cadenas pesadas idénticas y dos cadenas k o X idénticas (v. capítulo 4). En una infección se activan muchos clones de linfocitos distintos. Más de un clon puede ser específico contra el mismo antígeno mi­ crobiano, y diferentes clones pueden estar res­ pondiendo a antígenos distintos producidos por el microbio. Además, incluso en un ganglio linfático que drena el lugar de infección, hay muchos clones de linfocitos B normales que no son específicos contra el microbio. De este modo, las reacciones inmunitarias en un gan­ glio linfático que drena una zona de infección contienen mezclas policlonales de linfocitos B entre las que, de media, existe un número igual de células que expresan cadenas ligeras k o X, que pueden teñirse con anticuerpos es­ pecíficos. Los tumores de linfocitos B, como el linfoma folicular, surgen de una sola célula transformada, cuya progenie comparte el mis­ mo grupo de genes de Ig reordenados y expresa la misma Ig que la célula de origen. Debido a que el ganglio linfático de E. B. estaba lleno de linfocitos B derivados del mismo clon, las células producen la misma cadena ligera de Ig, que puede mostrarse mediante tinción, en este caso la cadena ligera X, lo que indica que es una proliferación monoclonal (p. ej., neoplásica). 2. Como se explicó antes, los linfomas de linfo­ citos B son monoclonales, es decir, están com­ puestos por células que contienen los mismos reordenamientos de cadenas pesadas y ligeras de Ig. Los linfocitos B pueden teñirse con anti­ cuerpos específicos frente a diferentes tipos de cadenas pesadas de Ig (p. ej., IgG, IgM), aunque con este método no es posible distinguir de mo­ do fiable proliferaciones policlonales reactivas y tumores monoclonales de linfocitos B. Un

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Apéndice IV-Casos clínicos

método diferente que resulta eficaz consiste en utilizar la amplificación mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR de segmentos gé­ nicos reordenados de cadena pesada de lg (IgH). Este método usa cebadores de consenso de PCR que se hibridan con casi todos los segmentos génicos variables (V) y segmentos génicos de unión (J, del inglés joining) de IgH. Estos ceba­ dores se usan con la PCR para amplificar casi todos los reordenamientos de genes de cadenas pesadas en una muestra (p. ej„ ADN preparado a partir de ganglio linfático aumentado de tama­ ño). El tamaño de los productos amplificados se analiza a continuación mediante electroforesis capilar, que puede separar productos de la PCR que difieren en un tamaño de tan solo un nucleótido. Recuérdese que cuando los segmentos V, D y J de los genes IgH (así como otros genes de receptor para el antígeno) se unen durante el reordenamiento del receptor para el antígeno en los prelinfocitos B, los segmentos reordena­ dos tienen una longitud diferente, debido a la acción de enzimas que eliminan (nucleasas) y añaden (una polimerasa de ADN especializada denominada desoxirribonucleótido-transferasa terminal [TdT]). Dentro de una población normal de linfocitos B se generan muchos productos de la PCR de diferentes tamaños, y estos aparecen como una distribución amplia de fragmentos de diferente tamaño. En el caso de un linfoma de linfocitos B, todos los linfocitos B tienen la misma reordenación VDJ, y el pro­ ducto de la PCR tiene un solo tamaño, lo que aparece como un solo pico afilado. 3. El CD20 se expresa en la mayoría de los linfo­ citos B maduros y también lo hace de forma uniforme en todas las células tumorales en los linfomas foliculares. En consecuencia, el rituximab inyectado se unirá a las células linfoma tosas y facilitará su destrucción, probablemente por medio de mecanismos similares a los que suelen emplear los anticuerpos para destruir a los microbios. Estos mecanismos consisten en la unión de la porción Fe del rituximab a diferentes proteínas en el paciente, incluidos los receptores para el Fe de los macrófagos, lo que conduce a la eliminación por los fagocitos de las células linfomatosas, y la unión de la porción Fe a proteínas del complemento, lo que lleva a la muerte mediada por el complemento de las células linfomatosas (v. capítulo 8). Mu­ chos linfocitos B normales también serán des­ truidos por el rituximab, aunque las células

297

plasmáticas secretoras de anticuerpos, que no expresan el CD20, no se verán afectadas. 4. Los anticuerpos monoclonales (mAb, del inglés monoclonal antibodies) derivados de linfo­ citos B no humanos (p. ej., murinos) parecen ex­ traños al sistema inmunitario del ser humano. Cuando se inyectan múltiples veces estos mAb, los individuos generan respuestas inmunitarias humorales y producen anticuerpos específi­ cos contra el mAb extraño inyectado. Estas respuestas contra los anticuerpos promoverán la eliminación de los mAb de la circulación y así reducirán los beneficios terapéuticos de los mAb. Además, las regiones Fe de la IgG humana se unen mejor que la IgG murina a los receptores humanos para el Fe y a las proteínas del complemento, ambos importantes para la eficacia de los mAb terapéuticos (v. respuesta 3). Por estas razones, la mayoría de los mAb tera­ péuticos usados se han diseñado con técnicas genéticas para que contengan, sobre todo o completamente, secuencias de aminoácidos de lg humanas. Los pacientes tolerarán estas sustancias terapéuticas, igual que toleran sus propios anticuerpos. El rituximab es un mAb quimérico, con las regiones variables que se unen al CD20 procedentes de la IgG murina, mientras que el resto del anticuerpo incluida la región Fe se origina de la IgG humana. La pequeña cantidad de secuencias murinas del rituximab no parece inducir respuestas anti­ anticuerpo en los pacientes, quizás porque los linfocitos B potencialmente reactivos son des­ truidos por la sustancia terapéutica. CASO 2: TRASPLANTE CARDÍACO COMPLICADO CON RECHAZO DEL ALOINJERTO

C. M., un vendedor de programas informáticos, tenía 48 años cuando acudió a su médico de aten­ ción primaria refiriendo astenia y disnea. No había visto a un médico de forma regular antes de esta vi­ sita y se sintió bien 1 año antes, cuando empezó a experimentar dificultad para subir escaleras o jugar al baloncesto con sus hijos. En los últimos 6 meses había tenido problemas para respirar al tumbarse en la cama. No recordaba haber experi­ mentado nunca un dolor torácico significativo ni presentaba antecedentes familiares de cardiopatía. Recordaba que hacía unos 18 meses había estado de baja laboral por un proceso gripal intenso.

298 Apéndice IV-Casos clínicos

En la exploración tenía un pulso de 105 latidos por minuto, una frecuencia respiratoria de 32 res­ piraciones por minuto y una presión arterial de 100/60 mmHg; no presentaba fiebre. Su médico escuchó crepitantes (signo de acumulación de líquido) en las bases de los dos pulmones. Los pies y los tobillos estaban hinchados. Una radio­ grafía de tórax mostró edema pulmonar y derra­ mes pleurales, así como un ventrículo izquierdo significativamente aumentado de tamaño. C. M. ingresó en el servicio de cardiología del hospital universitario. Sobre la base de nuevas pruebas diagnósticas, incluidas una angiografía coronaria y una ecocardiografía, se estableció un diagnóstico de miocardiopatía dilatada. El médico le dijo que mejoraría con un tratamiento médico intensivo que incluyera fármacos inótropos, una reducción de la poscarga y diuréticos, pero que, si su cardiopatía continuaba progresando, la mejor opción sería recibir un trasplante de corazón. Lamen­ tablemente, a pesar de un tratamiento médico óptimo, sus síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva continuaron empeorando hasta que no fue capaz de realizar ni tan siquiera sus actividades rutinarias de la vida diaria, por lo que entró en la lista de espera para el trasplante de corazón. Se realizó un estudio de un grupo de anticuer­ pos reactivos (PRA, del inglés panel-reactive anti­ body) en el suero de C. M„ con el fin de determinar si estaba sensibilizado a aloantígenos. Esta prueba demostró que el paciente no tenía anticuerpos circulantes contra antígenos leucocíticos huma­ nos (HLA, del inglés human leukocyte antigens), y no se realizaron más pruebas inmunológicas. Dos semanas después, en una ciudad cercana, se extrajo un corazón de una víctima mortal de un accidente en una obra. El donante tenía el mismo grupo sanguíneo ABO que C. M. El tras­ plante, realizado 4 h después de que se extrajera el corazón donante, transcurrió sin complicaciones y el aloinjerto funcionó adecuadamente tras la intervención. 1. ¿Qué problemas podrían surgir si el receptor del trasplante y el donante tuvieran diferen­ tes tipos de sangre, o si el receptor tuviera concentraciones altas de anticuerpos antiHLA? A C. M. se le prescribió un tratamiento inmunodepresor el día después del trasplante, que incluyó dosis diarias de ciclosporina, ácido micofenólico y prednisona. La biopsia endomiocárdica realizada 1 semana después de la cirugía no mostró ningún indicio de lesión miocárdica ni

' 'v

'i 'V;.w“ ?,<#,.V ¿¿y.?

fj£*',||li¿l
» ' '■ <*>. *i¿ . '

células inflamatorias. El paciente fue enviado a su domicilio 10 días después de la intervención y al cabo de 1 mes era capaz de hacer ejercicio ligero sin problemas. Una biopsia endomiocárdica habitual programada al cabo de 3 meses del tras­ plante fue normal, aunque una realizada 14 se­ manas después de la cirugía mostró la presencia de numerosos linfocitos dentro del miocardio y algunas fibras musculares apoptósicas (fig. A-2). Los hallazgos se interpretaron como prueba de un rechazo alógeno agudo del injerto. 2. ¿A qué estaba respondiendo el sistema in­ munitario del paciente y cuáles fueron los mecanismos efectores en el episodio de re­ chazo agudo? La concentración sérica de creatinina de C. M., un indicador de la función renal, era elevada (2,2 mg/dl; normal, <1,5 mg/dl). Su médico no quiso, por tanto, aumentar la dosis de ciclospori­ na, debido a que este fármaco es tóxico para los riñones. Se le administraron tres dosis más de un esteroide a lo largo de 18 h, y una nueva biopsia endomiocárdica, realizada 1 semana después, solo mostró algunos macrófagos dispersos y un pequeño foco de tejido cicatricial. C. M. se fue a su domicilio sintiéndose bien y fue capaz de llevar una vida relativamente normal tomando ciclos­ porina, ácido micofenólico y prednisona a diario. 3. ¿Cuál es el objetivo del tratamiento farma­ cológico inmunodepresor? Las angiografías coronarias realizadas anual­ mente desde el trasplante mostraron un estre­ chamiento gradual de las luces de las arterias coronarias. A los 6 años del trasplante, C. M. em­ pezó a experimentar disnea tras hacer un ejercicio

Apéndice IV-Casos clínicos

FIGURA A-3 Arteria coronaria con arterioesclerosis asociada al trasplante. Esta sección histológica se tomó de una arteria coronaria de un aloinjerto cardíaco que, debido a su fracaso, se extirpó de un paciente 5 años después del trasplante. La luz está muy estrechada por la presencia de células del músculo liso en la íntima. (Por cortesía del Dr. Richard Mitchell, Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston.)

ligero y mostró cierta dilatación del ventrículo izquierdo en el estudio radiográfico. Una ecografía intravascular mostró un engrosamiento significativo de las paredes y un estrechamiento de la luz de las arterias coronarias (fig. A-3). Una biopsia endomiocárdica reveló zonas de necrosis isquémica. En la actualidad, C. M. y sus médicos están considerando la posibilidad de un segundo trasplante de corazón. 4. ¿Qué proceso ha llevado al fracaso del in­ jerto tras 6 años?

2.

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Respuestas a las preguntas del caso 2

1. Si el receptor y donante del corazón tuvie­ ran diferentes tipos de sangre, o si el primero tuviera cantidades altas de anticuerpos antiHLA, podría producirse un rechazo hipera­ gudo después del trasplante (v. capítulo 10). Las personas con sangre de los tipos A, B u O tienen anticuerpos IgM circulantes contra los antígenos que no poseen (B, A o ambos, res­ pectivamente). Los sujetos que han recibido transfusiones sanguíneas o trasplantes, o las mujeres que han estado embarazadas, pueden tener anticuerpos circulantes anti-HLA. Los antígenos del grupo sanguíneo y los del HLA están en las células endoteliales. Los anticuer­ pos preformados, ya presentes en el receptor en el momento del trasplante, pueden unirse a estos antígenos de las células endoteliales del injerto, lo que produce una activación del

3.

299

complemento, un reclutamiento de leucocitos y una trombosis. Debido a ello, el riego san­ guíneo del injerto resulta afectado, y el órgano puede sufrir rápidamente una necrosis isqué­ mica. La prueba PRA se realiza siempre para determinar si un paciente que precisa un tras­ plante tiene anticuerpos específicos frente a un grupo amplio de antígenos del HLA. La prueba se realiza mezclando el suero del paciente con un grupo de microesferas cubiertas de HLA; la unión del anticuerpo se detecta mediante citometría de flujo de las esferas, tras la adición de anticuerpos fluorescentes dirigidos contra la Ig humana. Los resultados se expresan en forma de porcentaje (0-100%) de las diversas esferas cubiertas de HLA que se han unido a los anticuerpos del suero del paciente. Cuanto mayor sea el valor de PRA obtenido, mayor será la probabilidad de que el receptor tenga un anticuerpo que pudiera reaccionar con un injerto y producir un rechazo hiperagudo. En el episodio de rechazo agudo, el sistema inmunitario del paciente está respondiendo a aloantígenos en el injerto. Es probable que entre estos antígenos se encuentren moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) del donante codificadas por alelos que no comparte el receptor, así como variantes alélicas no compartidas de otras proteínas (an­ tígenos de histocompatibilidad secundarios). Estos aloantígenos pueden expresarse en las células endoteliales, los leucocitos y las células parenquimatosas dentro del corazón donado. Los mecanismos efectores en el episodio de rechazo agudo abarcan respuestas inmunitarias humorales y celulares. Los linfocitos T CD4+ del receptor secretan citocinas que promueven la activación del macrófago y la inflamación, y pueden causar una lesión y disfunción del miocito o de la célula endotelial, así como es posible que los linfocitos T CD8+ citotóxicos maten directamente a las células del injerto. Los anticuerpos del receptor, producidos en respuesta a los antígenos del injerto, se unen a las células del mismo, lo que conduce a la activación del complemento y al reclutamiento de los leucocitos. El objetivo del tratamiento farmacológico inmunodepresor es reducir la respuesta inmu­ nitaria del receptor frente a los aloantígenos presentes en el injerto, lo que evita el rechazo. Los fármacos actúan bloqueando la activación del linfocito T (ciclosporina), la proliferación del

300 Apéndice IV-Casos clínicos

linfocito (ácido micofenólico) y la producción de citocinas inflamatorias (prednisona). Se intenta conservar parte de la función inmuni­ taria para combatir las infecciones. 4. El injerto ha fracasado como resultado del re­ chazo crónico manifestado como un engra­ samiento de las paredes y un estrechamiento de las luces de las arterias del injerto (v. capí­ tulo 10). Este cambio vascular, denominado arterioesclerosis del injerto o arterioesclerosis asociada al trasplante, lleva a una lesión is­ quémica del corazón y es la razón más frecuen­ te del fracaso del injerto a largo plazo. Puede deberse a una reacción inflamatoria crónica mediada por linfocitos T contra aloantígenos de la pared vascular, lo que provoca una mi­ gración de células del músculo liso estimulada por citocinas a la íntima, así como una prolife­ ración de dichas células. CASO 3: ASMA ALÉRGICA

I. E., una niña de 10 años, fue llevada a la con­ sulta del pediatra en noviembre por presentar tos frecuente en los últimos 2 días, sibilancias y sensación de opresión torácica. Los síntomas eran especialmente intensos por la noche. Además de sus revisiones habituales, en el pasado había vi­ sitado al médico por infecciones ocasionales de oídos y de las vías respiratorias, pero nunca había presentado antes sibilancias ni opresión torácica. Aunque se observaba eccema, por lo demás tenía buena salud y mostraba un desarrollo normal. Sus vacunaciones estaban al día. Vivía en una casa con su madre, su padre, sus dos hermanas, de 12 y 4 años, y un gato. El padre y la madre fumaban cigarrillos, el padre sufría rinitis alérgica al polen y su hermana mayor tenía antecedentes de sinusitis. En el momento de la exploración, I. E. tenía una temperatura de 37 °C, una presión arterial de 105/65 mmHg y una frecuencia respiratoria de 28 respiraciones por minuto. No parecía disneica. No había signos de infección de oídos ni de farin­ gitis. La auscultación del tórax reveló sibilancias difusas en los dos pulmones sin signos de insufi­ ciencia cardíaca congestiva (crepitantes). No había signos de neumonía. El médico hizo un diagnóstico de presunción de broncoespasmo y remitió a la paciente a un alergólogo-inmunólogo pediátrico. Mientras tanto dio a la paciente una prescripción para un broncodilatador agonista p, de acción corta inhalado y le indicó su administración cada 6 h

para aliviar los síntomas. Este fármaco se une a los receptores adrenérgicos f>2 situados en las células del músculo liso bronquiales y hace que se relajen, lo que provoca la dilatación de los bronquíolos. 1. El asma suele ser una enfermedad atópica. ¿Cuáles son las diferentes formas en las que la atopia puede manifestarse? Una semana después, un alergólogo vio a I. E. Le auscultó los pulmones y confirmó la presencia de sibilancias. Se enseñó a I. E. a soplar por un medidor de flujo, y el médico determinó que el flujo espiratorio máximo era del 65% de lo nor­ mal, lo que es indicativo de obstrucción de las vías respiratorias. Le administró, entonces, un broncodilatador nebulizado y 10 min después repitió la prueba. El flujo repetido fue del 85% del normal, sugestivo de una reversibilidad de la obstrucción respiratoria. Se extrajo sangre y se envió para determinar un recuento diferencial de células sanguíneas y las concentraciones de IgE. Además, se realizó una prueba cutánea para es­ tablecer la hipersensibilidad a varios antígenos y se vio un resultado positivo frente a epitelio de gato y polvo doméstico (fig. A-4). Se enseñó a la paciente a empezar a usar corticoesteroides inhalados, así como su broncodilatador solo cuando fuera ne­ cesario para los síntomas respiratorios. Se indicó a los padres que volvieran a las 2 semanas para una reevaluación de I. E. y discutir los resultados de la prueba sanguínea. 2. ¿Cuál es la base inmunitaria de una prueba cutánea positiva? Cuando I. E. acudió de nuevo a consulta a las 2 semanas, las pruebas de laboratorio revelaron que

FIGURA A-4 Resultado positivo en la prueba cutánea frente a antígenos ambientales. Se inyectan pequeñas dosis de antígenos por vía intradérmica. Si hay mastocitos con inmunoglobuli­ na E (IgE) específica unida contra el antígeno de prueba, el antígeno en­ trecruzará los receptores para el dominio Fe a los que está unida la IgE. Esto induce la desgranulación de los mastocitos y la liberación de mediadores, que provocan una reacción de habón y eritema.

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Apéndice IV-Casos clínicos

tenía una concentración sérica de IgE de 1.200 IU/m] (límites normales, 0-180 IU/ml) y una cifra de leucocitos de 7.000/mm3 (normal, 4.300-10.800/mm3) con un 3% de eosinófilos (normal, <0,5%). Cuando volvió a la consulta del alergólogo 1 sema­ na después, su estado respiratorio en la explora­ ción física había mejorado significativamente, sin sibilancias audibles. El flujo espiratorio máximo de I. E. había mejorado hasta un 90% del valor predicho. Se le dijo a la familia que I. E. tenía una obstrucción reversible de las vías respiratorias, posiblemente desencadenada por una enfermedad vírica y probablemente relacionada con la alergia al gato y al polvo doméstico. El médico le aconsejó que al menos el gato se mantuviera fuera del dor­ mitorio de I. E. Se le indicó a la madre que fumar en la casa probablemente estuviera contribuyen­ do a los síntomas que presentaba I. E. El médico recomendó que la paciente continuara usando el inhalador de acción corta en los episodios agudos de sibilancias o disnea. Se pidió a I. E. que volviera en 3 meses, o antes si usaba el inhalador más de dos veces al mes. 3. ¿Cuál es el mecanismo del aumento de las concentraciones de IgE que se observa en los pacientes que tienen síntomas alérgicos? La familia regaló su gato a un vecino e I. E. evolucionó bien con el tratamiento durante unos 6 meses; tan solo presentó ligeras sibilancias al­ gunas veces. La siguiente primavera empezó a tener episodios más frecuente de tos y sibilancias. Durante un partido de fútbol, un sábado, sintió disnea intensa y sus padres la llevaron al depar­ tamento de urgencias (DU) del hospital local. Tras confirmar que tenía sibilancias y mostraba signos de uso de músculos respiratorios accesorios, el médico del DU la trató con un broncodilatador nebulizado agonista (32 y un corticoesteroide oral. Pasadas 6 h, los síntomas se resolvieron y la pa­ ciente fue enviada a casa. La siguiente semana, I. E. fue a su alergólogo, que aumentó la dosis de mantenimiento del corticoesteroide inhalado. Después de eso evolucionó bien, con crisis leves ocasionales que desaparecían con el inhalador broncodilatador. 4. ¿Cuáles son los abordajes terapéuticos del asma alérgica? Respuestas a las preguntas del caso 3

1. Las reacciones atópicas frente a antígenos que son, en esencia, inocuos están mediadas por la IgE presente en los mastocitos, pero pueden manifestarse de diversas maneras (v. capítu­

301

lo 11). Los signos y síntomas suelen reflejar el lugar de entrada del alérgeno. La fiebre del heno (rinitis alérgica) y el asma suelen ser res­ puestas a alérgenos inhalados, mientras que la urticaria y el eccema a menudo aparecen con la exposición cutánea. Las alergias alimentarias pueden causar síntomas digestivos en los niños pequeños, pero en los adultos también suelen provocar urticaria sistémica. La presentación más llamativa de la alergia al veneno de los insectos, los alimentos o los fármacos es la anafilaxia, una reacción alérgica caracterizada por vasodilatación sistémica, aumento de la permeabilidad vascular y broncoconstricción. Los pacientes con anafilaxia pueden progresar a asfixia y colapso cardiovascular. 2. La liberación inmediata de histamina de los mastocitos activados produce un habón central de edema (por la salida de plasma) y enroje­ cimiento alrededor de la congestión vascular (por la dilatación vascular). Sin embargo, en la reacción de fase tardía posterior hay infiltrados de células inflamatorias en los tejidos afectados por las reacciones alérgicas (v. capítulo 11). La prueba cutánea de la alergia no debe con­ fundirse con la prueba cutánea utilizada para evaluar la sensibilización previa a ciertos mi­ croorganismos infecciosos, como Mycobacterium tuberculosis. Una prueba cutánea positiva de la tuberculosis es un ejemplo de reacción de hi­ persensibilidad de tipo retardado (HTR), me­ diada por linfocitos T cooperadores estimulados por el antígeno, que liberan citocinas como el interferón y, lo que activa al macrófago y conduce a la inflamación (v. capítulo 6). 3. Por razones desconocidas, los pacientes con atopia montan respuestas de linfocitos T coope­ radores del tipo Th2 frente a diversos an­ tígenos proteínicos en esencia inocuos, y los linfocitos TH2 producen interleucina 4 (IL-4) e IL-5. La IL-4 induce la síntesis de IgE por los linfocitos B, y la IL-5 promueve la producción y la activación del eosinófilo (v. capítulos 5 y 11). La atopia parece ocurrir en familias, y la par­ ticipación de la predisposición génica resulta clara. La atención se ha centrado, en especial, en genes del brazo largo del cromosoma 5 (5q) que codifican varias citocinas TH2 y en llq, donde se localiza el gen de una cadena del receptor para la IgE. 4. Un enfoque terapéutico importante en la alergia es la prevención mediante la evitación de los alérgenos precipitantes, si se conocen.

302 Apéndice IV-Casos clínicos

Aunque el tratamiento farmacológico se había centrado antes en el abordaje de los síntomas de broncoconstricción mediante la elevación de las concentraciones intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) (usando fármacos adrenérgicos e inhibidores de la degradación del AMPc), el equilibrio se ha des­ plazado hacia el uso de fármacos antiinflama­ torios. Entre ellos están los corticoesteroides (que bloquean la liberación de citocinas) y los antagonistas de los receptores de los mediado­ res lipídicos (p. ej., leucotrienos). Un nuevo tratamiento que también se ha aprobado para el asma es el anticuerpo anti-IgE. CASO 4: LUPUS ERITEMAT0S0 SISTÉMICO

N. Z., una mujer de 25 años, acudió a su médico de atención primaria con dolor articular en las muñecas, los dedos y los tobillos. Cuando se le atendió en la consulta del médico, N. Z. tenía la temperatura corporal, la frecuencia cardíaca, la presión arterial y la frecuencia respiratoria normales. Se apreciaba una erupción rojiza en las mejillas, más marcada alrededor de la nariz, que respetaba los pliegues nasolabiales, y al pregun­ tarle dijo que el enrojecimiento empeoraba tras exponerse al sol durante 1-2 h. Las articulaciones de las manos y las muñecas estaban inflamadas y eran dolorosas. Los hallazgos de la exploración física eran normales. El médico extrajo una muestra de sangre para realizar varias pruebas. El hematócrito era del 35% (normal, 37-48%). El recuento total de leu­ cocitos era de 9.800/mm3 (dentro de los límites normales) con un recuento diferencial normal. La velocidad de sedimentación globular (VSG) era de 40 mm/h (normal, 1-20 mm/h). La prueba de anticuerpos antinucleares (ANA, del inglés antinu­ clear antibodies) séricos fue positiva a una dilución de 1:256 (normalmente, negativa a una dilución de 1:8). Los demás hallazgos de laboratorio eran normales. En función de estos datos, se realizó un diagnóstico de lupus eritematoso sistémico (LES). El médico de N. Z. recetó prednisona oral, un corticoesteroide, y con este tratamiento el do­ lor articular desapareció. 1. ¿Cuál es el significado del resultado positivo de la prueba de ANA? Tres meses después, N. Z empezó a sentirse inu­ sualmente cansada y pensó que tenía gripe. Du­ rante alrededor de 1 semana notó que los tobillos

se hinchaban, y tenía dificultades para ponerse los zapatos. Volvió a su médico de atención primaria. Los tobillos y los pies mostraban un edema intenso (tumefacción como resultado de líquido adicional en el tejido). El abdomen parecía levemente dis­ tendido, con una matidez cambiante leve a la per­ cusión (un signo de una cantidad alta de líquido en la cavidad peritoneal). El médico solicitó varias pruebas de laboratorio. El resultado de la prueba de ANA era aún positivo, con un título de 1:256, y la VSG era de 120 mm/h. La albúmina sérica era de 0,8 g/dl (normal, 3,5-5 g/dl). La medida de las proteínas séricas del complemento reveló un C3 de 42 mg/dl (normal, 80-180 mg/dl) y un C4 de 5 mg/dl (normal, 15-45 mg/dl). Un análisis de orina mostró una proteinuria de 4+ , eritrocitos y leucocitos, y numerosos cilindros hialinos y gra­ nulares. Una muestra de orina de 24 h contenía 4 g de proteínas. 2. ¿Cuál es la razón más probable de la dis­ minución de las concentraciones reducidas del complemento y de las anomalías de las proteínas sanguíneas urinarias? Debido a los hallazgos anómalos del análisis de orina, el médico recomendó una biopsia renal, que se realizó 1 semana más tarde. La muestra de biopsia se examinó mediante métodos histológicos habitua­ les, inmunofluorescenda y microscopía electrónica (fig. A-5). 3. ¿Cuál es la explicación de los cambios anatomopatológicos que se observan en el riñón? El médico hizo el diagnóstico de glomerulo­ nefritis proliferativa lúpica, prescribió una dosis mayor de prednisona y recomendó el tratamien­ to con un fármaco citotóxico (micofenolato). La proteinuria y el edema de N. Z. desaparecieron en un período de 2 semanas, y las concentraciones séricas de C3 volvieron a la normalidad. La dosis de corticoesteroides se redujo progresivamente hasta alcanzar una baja. En los siguientes años tuvo reactivaciones intermitentes de la enferme­ dad, con dolor articular y tumefacción tisular, y las pruebas de laboratorio indicaron concentraciones reducidas de C3 y proteinuria. Estas fueron trata­ das eficazmente con corticoesteroides, y N. Z. ha sido capaz de llevar una vida activa. Respuestas a las preguntas del caso 4

1. Una prueba de ANA positiva revela la pre­ sencia de anticuerpos séricos que se unen a componentes de los núcleos celulares. La

Apéndice IV-Casos clínicos

303

Depósitos granulares de inmunoglobulinas y complemento en la membrana basal A-5 Glomerulonefritis con depósito de inmunocomplejos en el lupus eritematoso sistémico. A. Microfotografia óptica de una muestra de biopsia renal en la que puede observarse una infiltración de neutrófilos en un glomérulo. B. Microfotografía con inmunofluorescencia que muestra depósitos granulares de inmunoglobulina G (IgG) a lo largo de las membranas basales. (En esta técnica, denominada microscopía con inmunofluorescencia, se incuba una sección congelada de riñón con un anticuerpo conjugado con fluoresceína frente a la IgG; el lugar de depósito de la IgG se define determinando dónde se localiza la fluorescencia.) C. Microfotografía electrónica del mismo tejido que revela el depósito de inmunocomplejos. (Por cortesía del Dr. Helmut Rennke, Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston.)

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

FIGURA

prueba se realiza colocando diferentes dilu­ ciones del suero del paciente en la parte su­ perior de una monocapa de células humanas sobre un portaobjetos de cristal. Se añade un segundo anti-Ig fluorescente y las células se examinan con un microscopio fluorescente para detectar cualquier anticuerpo sérico unido a los núcleos. El título de ANA es la máxima dilución del suero que aún produce alguna tinción nuclear detectable. Los pacientes con LES suelen (98%) tener ANA, que pueden ser específicos frente a las histonas, otras proteínas nucleares o el ADN bicatenario. Se trata de autoanticuerpos, y su producción es signo de autoinmunidad. Los autoanticuerpos también pueden producirse frente a varios antígenos de proteínas de la membrana celular. Puede haber autoanticuerpos durante 5 años o más antes del establecimiento formal del diagnóstico de LES. Los títulos de autoanticuerpos no reflejan la actividad de la enfermedad y no deben usar­ se para ajustar el tratamiento. 2. Algunos de los autoanticuerpos forman inmu­ nocomplejos circulantes al unirse a antígenos en la sangre. Los antígenos nucleares pueden aumentar en la circulación de los pacientes con LES por el incremento de la apoptosis de varios tipos de células (p. ej., leucocitos, queratinocitos) y la eliminación defectuosa de células apoptósicas. Cuando estos inmunocom­ plejos se depositan en las membranas basales de las paredes vasculares, pueden activar la vía clásica del complemento, lo que conduce a la

3.

inflamación y a la reducción de las proteínas del complemento debido a su consumo. La inflamación causada por los inmunocomplejos en el riñón conduce a la fuga de proteínas y eritrocitos en la orina. La pérdida de proteínas en la orina reduce la albúmina plasmática y la presión osmótica del plasma, con la pérdida de líquido de los tejidos. Esto explica el edema de los pies y la distensión abdominal. El cambio anatomopatológico en el riñón se debe al depósito de inmunocomplejos circulan­ tes en las membranas basales de los glomérulos renales. Además, los autoanticuerpos pueden unirse directamente a los antígenos tisulares y formar inmunocomplejos in situ. Estos depósi­ tos pueden observarse por inmunofluorescen­ cia (lo que indica el tipo de anticuerpo deposi­ tado) y microscopía electrónica (que muestra la localización exacta). Los inmunocomplejos activan al complemento, y se reclutan leucoci­ tos gracias a los productos derivados del com­ plemento (C3a, C5a) y la unión de receptores para el dominio Fe del leucocito a las molécu­ las de IgG de los complejos. Estos leucocitos se activan y producen especies reactivas del oxígeno y enzimas lisosómicas que dañan la membrana basal glomerular. Tales hallazgos son característicos de la lesión tisular mediada por inmunocomplejos, y los complejos pueden depositarse en las articulaciones y los vasos sanguíneos pequeños del cuerpo, así como en el riñón. El LES es un prototipo de enfermedad por inmunocomplejos (v. capítulo 11).

304 Apéndice IV-Casos clínicos

CASO 5: INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA Y SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA

J. C. era un ayudante de carpinteo de 28 años con antecedente de consumo de heroína por vía in­ travenosa e infección por el virus de la inmunode­ ficiencia humana (VIH). Durante su ingreso en el hospital de la ciudad 7 años antes por una sobredosis, se obtuvo un resultado positivo en la prueba de anticuerpos anti-VIH y anticuerpos del virus de la hepatitis B mediante un enzimoinmunoensayo de adsorción (ELISA). Tras el alta hospitalaria, el paciente fue remitido a una clínica de VIH, donde las pruebas de Western blot confirmaron la presen­ cia de anticuerpos anti-VIH. Una prueba de RCP con transcriptasa inversa en busca de ARN vírico en la sangre reveló 15.000 copias/ml de genoma de virus. La cifra de linfocitos T CD4+ fue de 800/mm3 (normal, 500-1.500/mm3). No había indicios de infecciones oportunistas en ese mo­ mento. El paciente también fue remitido a un programa de rehabilitación de toxicómanos. 1. ¿Cuál era el principal factor de riesgo de este paciente para adquirir la infección por el VIH? ¿Qué otros factores de riesgo de infección por el VIH tenía? A J. C. se le recetaron medicamentos antiVIH después del diagnóstico de infección por el VIH, incluidos dos inhibidores nucleosídicos de la

transcriptasa inversa y un inhibidor de la proteasa vírica (tratamiento antirretrovírico [TAR]). Un año después de empezar el triple tratamiento farmacológico, la cifra de linfocitos T CD4+ de J. C. seguía siendo de unos 800/mm3, y una prueba de la carga vírica indicó menos de 100 copias/ml. Aproximadamente en ese momento, J. C. volvió a consumir heroína en múltiples ocasiones y no se sabe con seguridad si tomó los fármacos que se le prescribieron. En los siguientes años, su cifra de linfocitos T CD4+ declinó gradualmente hasta 300/mm3. Sus médicos cambiaron el tratamiento a diferentes inhibidores de la transcriptasa inversa en tres ocasiones y, en una, a un inhibidor dis­ tinto de la proteasa, en un intento de detener la re­ ducción de la cifra de linfocitos T CD4+. J. C. tam­ bién empezó a tomar profilaxis antibiótica frente a la neumonía por Pneumocystis jiroveci. El único signo de enfermedad por VIH en ese momento era la presencia de múltiples ganglios linfáticos aumentados de tamaño. 2. ¿Qué causó el descenso gradual de la cifra de linfocitos T CD4+? Después de 6 años del diagnóstico inicial de in­ fección por el VIH, J. C. empezó a perder peso. En su visita a la clínica en ese momento refería dolor faríngeo y presentaba placas blancas en la boca. La citometría de flujo indicaba una cifra de CD4+ de 64/nxm3 (ñg. A-6), y la carga vírica era mayor de 500.000 copias/ml. Se hizo un diagnóstico de sín­ drome de inmunodeficiencia adquirida (sida).

Individuo normal

Paciente con infección por VIH

1.395 linfocitos T CD4+/mm3

66 linfocitos T CD4+/mm3

FIGURA A-6 Análisis mediante citometría de flujo de linfocitosT CD4+ y CD8+ en la sangre de un paciente con una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se incubó una suspensión de los leucocitos del paciente con anticuerpos monoclonales específicos frente a CD4 y CD8. El anticuerpo anti-CD4 se marcó con el fluorocromo aloficocianina (APC) y el anticuerpo anti-CD8 con el fluorocromo ficoeritrina (PE). Ambos fluorocromos emiten luz de diferentes colores cuando son excitados con la longitud de onda adecuada. Las suspensiones celulares se analizaron en un citómetro de flujo, que puede enumerar el número de células teñidas por cada anticuerpo marcado de forma diferente. De esta forma, puede determinarse el número de linfocitosT CD4+ y CD8+. Aquí se muestran dos gráficos de dos colores de

(cuadrante superior izquierdo), (cuadrante inferior derecho). (Obsérvese que estos no son los colores de luz emitidos por los fluorocromos APC y PE.)

una muestra de sangre de control (A) y de la del paciente (B). Los linfocitosT CD4+ se muestran en naranja linfocitosT CD8+, en verde

y los

Apéndice IV-Casos clínicos

¿Cuál es la razón más probable por la que los fármacos contra el VIH administrados a este paciente dejaron de ser eficaces con el tiempo? Seis meses después, J. C. acudió al DU con una temperatura de 39 °C, una presión arterial de 160/55 mmHg y respiraciones superficiales, con una frecuencia respiratoria de 40 respiraciones por minuto. Había perdido 10 kg de peso corporal des­ de la última visita a la clínica. Tenía varios nodulos rojos en el tórax y los brazos. Una radiografía de tórax mostró una neumonía difusa. Se le adminis­ traron antibióticos intravenosos por una probable neumonía por P. jiroveci, y el paciente ingresó en el servicio de enfermedades infecciosas. Esa noche se recogió una muestra de esputo, y al día siguiente se tomaron muestras de biopsia cutánea del tórax de J. C. La tinción de la muestra de esputo reveló numerosos microorganismos P. jiroveci. Las muestras de la biopsia cutánea mos­ traron sarcoma de Kaposi. A pesar de los cuidados intensivos que recibió el paciente, la neumonía progresó y J. C. murió 3 días más tarde. 4. ¿Por qué los pacientes con sida tienen un mayor riesgo de sufrir infecciones oportu­ nistas como las provocadas por Pneumocystis jiroveci y neoplasias malignas como el sarco­ ma de Kaposi? 3.

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Respuestas a las preguntas del caso 5

1. El consumo de drogas por vía intravenosa es el principal factor de riesgo de la infección por VIH en este paciente. Las agujas compartidas entre los adictos a las drogas transmiten par­ tículas víricas presentes en la sangre de una persona infectada a otras. Otros factores de riesgo importantes de infección por el VIH son las relaciones sexuales con una persona infectada, la transfusión de hemoderivados contaminados y el nacimiento de una madre infectada (v. capítulo 12). 2. Tras la infección inicial, el VIH entra con ra­ pidez en varios tipos de células, incluidos los

305

linfocitos T CD4+, las células dendríticas, los fa­ gocitos mononucleares y otros. Una vez en una localización intracelular, el virus está a salvo de los anticuerpos neutralizantes. El descenso gradual de linfocitos T CD4+ en este paciente se debió a ciclos repetidos de infección por el VIH de dichas células en los órganos linfáticos, lo que condujo a su muerte. Los síntomas de sida no suelen aparecer antes de que la cifra de linfocitos T CD4+ sea inferior a 200/mm3, lo que refleja una pérdida acentuada de linfoci­ tos T en los órganos linfáticos. 3. El VIH tiene una tasa de mutación muy alta. Las mutaciones del gen de la transcriptasa inversa que hacen a la enzima resistente a los inhibidores nucleosídicos son frecuentes en los pacientes que reciben estos fármacos. La resistencia a los inhibidores de la proteasa puede deberse a mecanismos análogos. El triple tratamiento farmacológico reduce mucho la probabilidad de que el virus muestre resisten­ cia a los fármacos, pero el mal cumplimiento, como se observó en este paciente, permite la emergencia de cepas mutadas resistentes a varios fármacos. 4. Las deficiencias de la inmunidad mediada por los linfocitos T en los pacientes con sida re­ ducen la inmunidad frente a las infecciones por virus, hongos y protozoos, que un sistema inmunitario normal controlaría fácilmente. Pneumocystis jiroveci es un hongo que suele erradicar la acción de los linfocitos T CD4+ activados. Muchas de las neoplasias malignas frecuentes en los pacientes con sida se deben a virus oncógenos a los que los pacientes son más propensos debido a sus defectos inmunitarios. Por ejemplo, el sarcoma de Kaposi se asocia a la infección por el virus herpes humano 8. Muchos de los linfomas que se producen en los pacientes con sida se asocian al virus de Epstein-Barr, y un gran número de los carci­ nomas cutáneos y cervicales que aparecen en estos pacientes están producidos por el virus del papiloma humano.

INDICE ALFABETICO

ABO, antígenos del grupo sanguíneo ABO, 202-203, 203f, 249. Véase también Antígenos. Ácido desoxirribonucleico (ADN), vacunas, 281. Véase también Vacunas, ribonucleico bicatenario (ARNbc), 25, 38-40 Activadores policlonales, 247 ADN, vacunas. Véase Ácido desoxirribonucleico (ADN), vacunas. Adyuvantes, 45, 101, 247 Afinidad alta, linfocitos B, 146-148, 147f definición, 247 maduración definición, 21, 76, 145, 266 inmunidad humoral, 132, 132f, 145-146, 146f reconocimiento del antígeno, 76. Véase también Antígenos. Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, 227-229, 247 Agrupamiento inducido por antígeno, 135 AID. Véase Desaminasa inducida por la activación (AID). AIRE. Véase Reguladores de la autoinmunidad (AIRE). Alelos definición, 247 exclusión, 88 , 257 Alérgenos, 247 Alergias, 247

Nota: Los números de página seguidos de una «f» indican figuras.

Aloanticuerpos, 248. Véase también Anticuerpos. Aloantígenos, 248. Véase también Antígenos. Aloantisuero, 248. Véase también Antisuero. Aloinjertos. Véase Injertos alógenos. Alojamiento del linfocito, 121, 248 Alorreactividad, 248. Véase también Reactividad. Alorreconocimiento directo, 270 Amiloide sérico A (SAA), 248 Aminas biógenas, 248 Anafilaxia, 248 Anafilotoxinas, 248 Anergia clonal, 248 definición, 175-177, 248 Anticuerpos. Véase también Inmunoglobulinas (Ig). afinidad, 133-135, 134f aloanticuerpos, 248 autoanticuerpos, 250 características, 77f células secretoras de anticuerpos, 252 citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA), 35, 253 definición, 72, 248 humanizados, 248 maternos, 166-167 mecanismos efectores, 151 monoclonales, 76-78, 79f, 249 naturales, 249 propiedades, 72, 73f reducción, 276 repertorio, 275 retroalimentación, 276

© 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Antígeno(s), 4 afinidad, 76 agrupamiento inducido por antígeno, 135 aloantígenos, 248 asociado a la fundón del leucocito 1 (LFA-1), 99-100 captura, 49-69 células presentadoras de antígenos (CPA). Véase Células presentadoras de antígenos (CPA). definición, 249 dependientes de T, 249 del grupo sanguíneo ABO, 202-203, 203f, 249 Rh, 249 independientes de T, 249 leucocíticos humanos (HLA) definición, 55, 196-197, 249 molécula de intercambio de péptidos HLA-DM, 261 tipificación, 279 trasplante, 196-197 no proteínico, 133 oncofetal, 249 presentación, 49-69 definición, 269 directa, 270 procesamiento, 270 propio, 177-178, 180 proteínicos introducidos por endocitosis, 137 purificado, vacunas, 281. Véase también Vacunas, reconocimiento, 71-91 respuestas inmunitarias al trasplante, 196-198. Véase también Respuestas inmunitarias al trasplante.

307

308 Indice alfabético

Antígeno(s) (cont.) superantígenos, 99, 278 tolerógeno, 280 transportador asociado a procesamiento del antígeno (TAP), 280 tumor, 190-191, 191f, 249. Véase también Respuestas inmunitarias a tumores, xenoantígenos, 282 Antisuero aloantisuero, 248 definición, 249 AP-1. Véase Proteína de activación 1 (AP-1). Apoptosis, 115, 249-250 AR. Véase Artritis reumatoide (AR). ARNbc. Véase Ácido ribonucleico bicatenario (ARNbc). ART. Véase Tratamiento antirretrovírico (TAR). Arterioesclerosis del injerto, 250. Véase también Injertos. Arthus, reacción, 272 Artritis reumatoide (AR), 185f, 250 Asas hipervariables, 250 Asma bronquial, 250 Ataxia-telangiectasia, 233 Ateroesclerosis, 27-28 Atopia, 250 ATP. Véase Trifosfato de adenosina (ATP). Autoanticuerpos, 250. Véase también Anticuerpos. Autofagia, 250 Autoinmunidad, 250 Avidez definición, 250 reconocimiento del antígeno, 76 B

Bacterias piógenas, 250 BAFF. Véase Linfocitos B. Basófilos, 250 Bazo, 233f, 250 Bcl-2, proteínas de la familia, 271 BCR. Véase Linfocitos B. complejo. Véase Linfocitos B. Beta2 (p2 )-microglobulina, 267 Bruton agammaglobulinemia, 247 tirosina cinasa (BTK), 227-229, 279 BTK. Véase Bruton, tirosina cinasa (BTK). Burkitt, linfoma, 266

c-Jun, cinasa amino (N) terminal (JNK), 104-105 c-kit, ligando, 264 Cl, 159f-160f, 250 inhibidores (Cl INH), 261 C3, 136-137, 250-251 proteína, 36-38 C3-convertasa, 159f-160f, 251 C5-convertasa, 251 Cadena(s) cambio de clase de cadena pesada, 21, 76, 132, 152-154 invariable (L), 251 peptídica invariable asociada a clasell (CLIP), 251 polipeptídicas, 74 polipéptido, 74 sustituto de cadena ligera, 87-88, 278 unión (J), 251 zeta (£), 97-99, 251 Calcineurina, 103, 251 Calmodulina, 103 CAM. Véase Complejo de ataque a la membrana (CAM). Cambio de clase, 76, 142-145, 143f, 152-154 de cadena pesada, 21, 76, 132, 152-154, 251 de isotipo de cadena ligera, 142-145, 143f Cáncer, tratamientos, 194-196, 195f Captura de antígeno, 49-69. Véase también Antígenos. Cascadas definición, 104-105 enzimáticas, 36-38 proteína cinasa activada por mitógeno (MAP), 251 Caspasas caspasa, 1, 27-28 definición, 126, 251 tolerancia inmunitaria, 178-179 Catelicidinas, 29-30, 251 Catepsinas, 252 CCDA. Véase Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA). CCR7, 17, 140 CD. Véase Células dendríticas (CD).

CD, moléculas, 267. Véase también Grupo de diferenciación (CD), moléculas. CD40L, señales mediadas, 142 CDF. Véase Células dendríticas foliculares (CDF). CDR. Véase Regiones determinantes de la complementariedad (CDR). Célula(s) dañadas, 25 dendríticas (CD), 252 foliculares (CDF), 146, 252 plasmocitoides, 44 efectoras, 252 epiteliales tímicas, 279 extraña, inmunidad, 189-205 inductoras de tejido linfático, 252 de memoria, 18. Véase también Linfocitos de memoria, definición, 252 inmunidad humoral, 152 linfocitos B, 131, 132f, 146 linfocitos T, 96 plasmáticas, 152 definición, 252 diferenciación, 132 presentadoras de antígenos (CPA) definición, 252 funciones, 13, 50-51 profesionales, 252 troncal (es), 252 factores (ligando de c-kit), 264 hematopoyética definiciones, 252 trasplante, 280 Células M, 252 Centro germinal, 15, 139, 142, 252253 reacciones, 139, 141-142, 272 Cepas congénicas de ratones, 253. Véase también Cepas múridas. endogámicas de ratones, 253. Véase también Cepas de ratones, de ratones congénicas, 253 desnudos, 272 endogámicas, 253 con genes inactivados, 272 transgénicas, 272 respecto a receptor del linfocito T (TCR), 272 Chédiak-Higashi, síndrome, 232, 232f, 277

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

índice alfabético

Ciclosporina, 253 Cinasa Jano y transductor y activador de la transcripción (JAK-STAT), vía de transmisión de señales, 281-282 Cinasa regulada por señal extracelular (ERK), 104-105 Citidina, 254 Citocinas abreviaturas, 283t-286t definición, 253 factor transformador de crecimiento (3 (TGF-P), 283t-286t familia de la interleucina 1 (IL-1), 283t-286t del tipo 1, 283t-286t del tipo 2, 283t-286t generalidades, 283-286 principales, 283-286 respuesta inmunitaria, 283-286 superfamilia de factor de necrosis tumoral (TNFSF), 283t-286t Citomegalovirus, 128f Citometría de flujo, 253 Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA), 35, 253 Clasificador celular activado por fluorescencia (FACS), 253 CLIP. Véase Cadena peptídica invariable asociada a clase II (CLIP). Clones, 72, 253 Coestimulación, 260 Coestimuladores, 46, 100-101, 253 Colectinas, 38, 253 Complejo de ataque a la membrana (CAM) definición, 253 inmunidad humoral, 161 principal de histocompatibilidad (CPH) definición, 253 moléculas clase I, 267 clase n, 267 definición, 267 reconocimiento del antígeno, 50-51, 50f restricción, 276 tetrámero, 279

Complemento, 158, 253-254 activación, 158-161. Véase también Sistema del complemento, definición, 158 regulación, 162-164 vías, 158-161 alternativa, 36-38, 37f, 158160, 281 clásica, 36-38, 37f, 160-161, 247 comparaciones, 158, 159f-160f definición, 249 lectina, 36-38, 37f, 161 receptores (CR) definición, 273 tipo 1 (CR1), 273 tipo 2 (CR2), 273 Componente secretorio, 254 Controladores de élite, 239 Correceptores, 254 CPA. Véase Células presentadoras de antígenos (CPA). CPH. Véase Complejo principal de histocompatibilidad (CPH). propio (complejo principal de histocompatibilidad), restricción, 276 CR. Véase Complemento, receptores (CR). Crohn, enfermedad, 185f Cromosoma X, trastornos ligados agammaglobulinemia, 227-229, 228f, 247 inmunodeficiencia combinada grave (IDCG), 226-229, 227f-228f poliendocrinopatía y enteropatía (IPEX), 185f síndrome de hipergammaglobulinemia M, 142, 229, 277 CSF. Véase Factores estimuladores de colonias (CSF). CXCR5, 15-17, 140 D

D. Véase Diversidad (D). DAG. Véase Diacilglicerol (DAG). DAL. Véase Deficiencias de la adherencia del leucocito (DAL). DAMP. Véase Patrones moleculares asociados a la lesión (DAMP). Dectinas, 27, 254 Defensinas, 29-30, 122, 254

309

Deficiencia (s) de la adherencia del leucocito (DAL), 42, 231, 232f, 254 selectiva de inmunoglobulinas (Ig), 254 Definiciones, 247-282 Desaminasa inducida por la activación (AID), 142-143, 143f, 254 Desencadenantes ambientales, 182-183 Desensibilización, 254 Desoxirribonucleótido-transferasa terminal (TdT), 83-84 Desviación inmunitaria, 254 Determinantes definición, 254 reconocimiento del antígeno, 76 Diabetes mellitus tipo 1, 183f, 185f, 254 definición, 254 tipo 2, 27-28 Diacilglicerol (DAG), 254 Diana de rapamicina en células de mamífero (mTOR), 105 Diferenciación, 96 Difosfato de guanosina (GDP), 104-105 DiGeorge, síndrome, 228f, 277 Discriminación entre propio y ajeno, 171-187. Véase también Tolerancia inmunitaria. Distribución clonal, 71-72 Diversidad (D) anticuerpos frente a receptor del linfocito T (TCR), 72, 73f combinatoria, 83-84, 255 definición, 254-255 inmunidad adaptativa, 82-87 mecanismos, 83-84, 86 f producción de receptor para el antígeno, 82-87 segmentos, 276 en la unión, 83-84, 255 Dominios, 72 Donantes, 196 Dos señales, hipótesis, 260 Drosophila, proteína, 26 E

EAE. Véase Encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE). Edema angioneurótico hereditario, 164

310 índice alfabético

EGC. Véase Enfermedad granulomatosa crónica (EGC). EICH. Véase Enfermedad de injerto contra huésped (EICH). Eli. Véase Enfermedad inflamatoria intestinal (Eli). Eliminación clonal, 255 ELISA. Véase Enzimunoensayo de adsorción (ELISA). Élite, controladores, 239 EM. Véase Esclerosis múltiple (EM). Encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE), 255 Endocitosis, antígenos proteínicos, 137. Véase también Antígenos. Endosomas, 26, 27f, 255 Endotoxinas, 25, 255, 266 Enfermedad(es) autoinmunitarias, 183-184, 255 con complejidad génica, 185f granulomatosa crónica (EGC), 44, 230-231, 232f, 255 inflamatoria inmunitaria, 255 intestinal (EH), 255-256 de injerto contra huésped (EICH), 203-204, 256. Véase también Injertos, del suero, 256 Entrecruzamiento de receptores, 135, 136f Enzimoinmunoensayo de adsorción (ELISA), 256 Eosinófilos, 43, 256 Epítopos, 20-21, 76, 78, 276 inmunodominantes, 78, 256 Epstein-Barr (VEB), virus, 128f, 282 ERK. Véase Cinasa regulada por señal extracelular (ERK). ERO. Véase Especies reactivas del oxígeno (ERO). Esclerosis múltiple (EM), 185f Especies reactivas del oxígeno (ERO), 43-44, 256 Especificidad, 256 Estados antivíricos, 44 Estallido respiratorio, 256 Estructuras tirosínicas de activación del receptor inmunitario (ITAM), 35-36, 102, 135, 257 de inhibición del receptor inmunitario (ITIM), 257

Exclusión alélica, 88 , 257 Expansión clonal, 96, 132, 257 F

Fab (fragmento de unión al antígeno), 74 FACS. Véase Clasificador celular activado por fluorescencia (FACS). Factor(es) autocrino, 257 estimulador(es) de colonias (CSF) definición, 257 de granulocitos (G-CSF), 257, 283t-286t y monocitos (GM-CSF), 257-258, 283t-286t inmunidad innata, 31 de monocitos (M-CSF), 258, 283t-286t hereditarios, 183-184 de necrosis tumoral(es) (TNF) factor(es) asociados al receptor para el factor de necrosis tumoral (TRAF), 258 de necrosis tumoral (3 (TNF-p), 266 superfamilia de factor de necrosis tumoral (TNFSF), 278 de receptores para el factor de necrosis tumoral (TNFRSF), 278 superfamilia 1 (TNFSF1), 283t-286t superfamilia, 13B (TNFSF 13B), 283t-286t TNF-a, 283t-286t TNF-P, 283t-286t nuclear de linfocitos T activados (NFAT), 103, 258 kB (NF-kB), familia, 26-27, 105, 258 paracrino, 258 reguladores del interferón (IFR), 26-27, 258 de transcripción maestros, 112-113 Fagocitos mononucleares, 258 Fagocitosis, 258 Fagolisosomas, 43-44 Fagosomas, 43-44, 122-124, 258

Familia de receptores acoplados a la proteína G, 258 Fas (CD95), ligando, 126, 184, 258 FAS, 185f Fase efectora, 258 Fe, receptores, 273 FceRI, receptores, 259 Fc-y, receptores (Fc-yr), 157, 273 Fc-yRIIB, receptores, 157 Ficolinas, 259 Fitohemaglutinina (PHA), 99 definición, 259 inmunidad celular, 99 Flagelina, 26 Folicular, linfocitos T cooperadores (TFH), 142, 265 Folículos, 15, 259 linfáticos, 259 JV-formilmetiomna, 259 Fosfatasa, 259 Fosfatidilinositol-3 (PI-3)-cinasa, 105 Fosfolipasa C-y (PLC--y) definición, 259 Fosfolípido de esfingosina 1 -fosfato (SIP), 119 Fosforilación, 72 FoxP3, 184, 185f, 259 Funciones efectoras, 72, 73f G

G-CSF. Véase Factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF). GALT. Véase Tejido linfático asociado al intestino (GALT). Ganglios linfáticos, 120f-12lf, 259 GATA-3 definición, 259 inmunidad celular, 112-113 GDP. Véase Difosfato de guanosina (GDP). Genes activadores de la recombinasa (RAG) definición, 259 RAG-1, 83-84, 259 RAG-2, 83-84, 259 Glomerulonefritis, 259-260 Glosario, 247-282 Glucanos micóticos, 27 GM-CSF. Véase Factor estimulador de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF). Gota, 27-28 Granulomas, 260

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

índice alfabético

Granzima(s), 126, 260 Grupo de diferenciación (CD), moléculas, 287-294 CD1, 36, 287t-294t CD3, 73f, 287t-294t CD4, 25, 287t-294t CD5, 287t-294t CD8 , 25, 287t-294t CD16, 35, 156f, 287t-294t CD 18, 232f, 287t-294t CD 19, 137f, 287t-294t CD20, 194, 216, 287t-294t CD21, 136-137, 287t-294t CD25, 177-178, 185f, 287t-294t CD28, 98f-99f, 100-101, 287t-294t CD32, 156f, 287t-294t CD35, 161, 164f-165f, 287t-294t CD40, 55f, 101, 287t-294t CD46, 164f-165f, 287t-294t CD59, 164f-165f, 287t-294t CD62L (selectina L), 119, 287t-294t CD64, 156f, 287t-294t CD69, 103f, 287t-294t CD80, 100-101, 287t-294t CD81, 137f, 287t-294t CD86 , 100-101, 287t-294t CD94, 35-36, 287t-294t CD95, 126, 178, 287t-294t CD 152, 175-176, 287t-294t CD 154, 101, 122-124, 287t-294t antígeno asociado a la función del leucocito 2 (LFA-2), 287t-294t características, 287-294 definición, 267 generalidades, 287-294 listado completo, 287-294 de movilidad alta 1 (HMGB1), 268 sanguíneo ABO, antígeno, 202-203, 203f, 249 GTP. Véase Trifosfato de guanosina (GTP). H-2, moléculas, 267 Habón y eritema, reacción, 272-273 Haemophilus influenzae, 141, 281 Haplotipos, 260 Haptenos, 141, 260

Helmintos definición, 260 enfermedades, 157-158 parásitos, 111 , 11 lf Hematopoyesis, 260 Hemoglobinuria paroxística nocturna, 164 Hendidura de unión al péptido, 260 Hibridomas, 76, 79f, 260 Hipermutación somática, 146, 260 Hipersensibilidad, 207-223 autoinmunidad, 207 características, 207 definición, 207 enfermedades, 256 autoinmunitarias, 207 inmediata, 260 respuesta inmunitaria, 207-223 tipo(s) de reacción clasificación, 207-209, 208f definición, 207 retardado (HTR), 124, 260 tipo 1 (hipersensibilidad inmediata), 209-214 activación de anticuerpos IgE, 209-211 de linfocitos TH2, 209-211 definición, 208f, 209 secuencias de acontecimientos, 209, 210f-211 f Histamina, 261 HLA. Véase Antígenos leucocíticos humanos (HLA). HMGB1. Véase Grupo de movilidad alta 1 (HMGB 1). Homeostasis, 21, 115, 261 HTR. Véase Hipersensibilidad, tipo retardado (HTR). Huéspedes, 196 I

IC. Véase Inmunidad celular (IC). ICAM-1. Véase Molécula de adherencia intercelular 1 (ICAM-1). IDCG. Véase Inmunodeficiencia combinada grave (IDCG). ratones. Véase Ratones con inmunodeficiencia combinada grave (IDCG). IDCV. Véase Inmunodeficiencia común variable (IDCV). IFN. Véase Interferones (IFN).

311

IFR. Véase Factores reguladores del interferón (IFR). Ig. Véase Inmunoglobulinas (lg). IGIV. Véase Inmunoglobulinas intravenosas (IGIV). Ignorancia clonal, 261 IL. Véase Interleucinas (IL). Imitación molecular, 184, 261 Immunoblots, 261 Infecciones bacterianas piógenas recurrentes, 232f Inflamación, 124, 261 inmunitaria, 261 Inflamasomas, 27-28, 261 Injertos alógenos, 196, 248 arterioesclerosis, 250 autógenos, 261 definición, 261 enfermedad de injerto contra huésped (EICH), 203-204, 256 rechazo, 275 agudo, 201 crónico, 201 hiperagudo, 199-201 mecanismos, 199-201, 200f-201f prevención, 201-202 tratamiento, 201 -202 , 202 f singénico, 196, 261-262 xenógenos. Véase Xenoinjertos. xenoinjertos, 196, 282 Inmunidad, 262 activa, 262 adaptativa, 71-91 antígeno, 71-91 definición, 71, 262 frente a inmunidad innata, 23-24. Véase también Inmunidad innata. generalidades, 71-72, 90-91 reconocimiento del antígeno, 71-91. Véase también Antígenos. anticuerpos, 73f, 74-78, 75f características, 82f desarrollo del repertorio inmunitario, 80-90, 8 lf diversidad (D), 82-87. Véase también Diversidad (D). sistema del complemento, 158-164, 159f-160f. Véase también Sistema del complemento.

312 Indice alfabético

Inmunidad (cont.) celular (IC) definición, 4, 5f, 117, 262 mecanismos efectores, 117-130 generalidades, 117, 129-130 linfocitos T citotóxicos (LTC), 117-118 migración, 118-122, 120 f-12 lf macrófagos, activación, 122-124, 123f microbios patógenos, resistencia, 127-129, 128f tipos de reacción, 117-118, 118f respuestas inmunitarias, 93-116 antígenos coestimulación, 97-102, lOOf reconocimiento, 97-102 células efectoras, 108-114, 109f declinación, 114-115 expansión clonal, 107-108, 108f funcionales, 105-115 linfocitos T diferenciación, 108-114 fase de respuesta, 94-97, 94f-96f moléculas de adherencia, 99-100 transducción de la señal, 104f transformada, 189-205 frente a célula no infecciosa, 189-205 humoral definición, 131, 151, 262 mecanismos efectores, 151-170 citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA), 157, 157f evasión microbiana, 167-168, 167f fagocitosis, 15 6 f, 156-157 funciones de anticuerpo, 152-154, 153f-154f, 164-167 generalidades, 151 inmunidad de las mucosas, 166, 166f neonatal, 166-167 secretoria, 166

neutralización de microbios, 154-156, 155f de toxina, 154-156, 155f opsonización mediada por anticuerpos, 156f, 156-157 reacciones eosinófilo, 157-158, 158f inmunoglobulina E (IgE), 0, 157-158, 158f mastocito, 157-158 sistema del complemento, 158-164, 159f-160f. Véase también Sistema del complemento, vacunas, 168-169. Véase también Vacunas, respuestas inmunitarias, 131-150 activación del linfocito B, 132-138, 132f de linfocitos T cooperadores, 139-140 antígenos independientes de T, 146-148 cambio de isotipo de cadena pesada, 142-145, 143f-144f fases, 132-135, 132f funciones de linfocitos T cooperadores, 138-146, 139f generalidades, 131-132, 149-150 maduración de la afinidad, 145-146, 145f mecanismos de linfocitos T cooperadores, 141, 141 f migración de linfocitos T cooperadores, 139-140 presentación de antígenos, 140-141, 140f primaria, 133-135, 134f reconocimiento de antígenos, 132-135, 132f regulación, 148-149 respuestas de anticuerpos, 146-148 retroalimentación, anticuerpos, 148-149, 149f revisiones, 150

secundaria, 133-135, 134f señales inducidas por el antígeno, 135, 136f tipos, 132-135 innata, 23-48 características, 24-26, 24f componentes, 25, 29-40 barreras epiteliales, 29-30, 3lf células dendríticas, 34 citocinas, 38-40, 38f-39f fagocitos, 31-33, 32f linfocitos, 36 citolíticos naturales (NK), 34-36, 34f-35f macrófagos, 31-33, 31f-33f mastocitos, 34 monocitos, 31-33, 3lf neutrófilos, 31-33, 3 lf proteínas plasmáticas, 38 sistema del complemento, 36-38, 37f definición, 23, 262 especificidad, 24-26, 24f evasión microbiana, 44-45, 46f frente a inmunidad adaptativa, 23-25. Véase también Inmunidad adaptativa. fundamentos, 23-24, 47 reacciones, 40-44 defensa antivírica, 24-25, 44 destrucción microbiana, 43-44, 43f fagocitosis, 43-44, 43f inflamación, 24-25, 40-44, 41f reclutamiento, 41-43, 42f regulación de la respuesta inmunitaria, 44, 45f receptores celulares, 26-29, 27f dectinas, 29 para mañosa, 29 del tipo NOD (NLR), 27-29 toll (TLR), 26-27, 28f-29f respuesta inmunitaria, 23-48 nativa, 3-4, 23. Véase también Inmunidad innata, natural, 3-4, 23. Véase también Inmunidad innata, neonatal, 262 pasiva, 262 Inmunocomplejo(s), 262 enfermedad, 256

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

índice alfabético

Inmunodeficiencia (s) adquirida, 225-240, 262 frente a congénitas, 225-240 combinada grave (IDCG) autosómica, 227, 227f-228f común variable (IDCV), 229 congénita causas, 225-226 defectos de la inmunidad innata, 230-233, 232f definición, 262, 263 linfocitos. Véase también Linfocitos. anomalías, 233 defectos de la activación, 229-230, 230f-23 lf en la función, 229-230 en la maduración, 226-229, 227f definición, 262 enfermedades, 225, 226f primaria, 225-240, 263. Véase también Inmunodeficiencia congénita. secundaria, 233-234, 263. Véase también Inmunodeficiencia adquirida. Inmunodepresión, 263 Inmunofluorescencia, 263 Inmunógenos, 263 Inmunoglobulinas (Ig). Véase Anticuerpos. A (IgA), 77f cadenas. Véase Cadenas, ligeras, 251 pesadas, 251 características, 77f D (IgD), 73f, 74-78, 75f, 77f, 132 definición, 72, 263 dominios, 74, 255 E (IgE), 77f expresión, 83-84, 85f, 87f G (IgG), 77f intravenosas (IGIV), 157 M (IgM), 73f, 74-78, 75f, 77f, 132 recombinación, 83-84, 85f superfamilia, 74, 278 Inmunohistoquímica, 257 Inmunología, fundamentos captura/presentación del antígeno, 49-69 citocinas principales, 283-286 hipersensibilidad, 207-223

inmunidad celular (IC) mecanismos efectores, 117-130 respuestas inmunitarias, 93-116 humoral mecanismos efectores, 151-170 respuestas inmunitarias, 131-150 innata, 23-48 inmunodeficiencias adquiridas frente a congénitas, 225-240 moléculas del «grupo de diferenciación» (CD), 287-294 nomenclatura, 247-282 reconocimiento del antígeno, 71-91 respuestas inmunitarias frente a tumor/trasplante, 189-205 sistema inmunitario, 1-22 tolerancia inmunitaria, 171-187 Inmunoperoxidasa, técnica, 278 Inmunoprecipitación, 263 Inmunoterapia, 263 iNOS. Véase Óxido nítrico sintasa inducible (iNOS). Integrinas, 41-42, 99, 263 Interferones (IFN), 24-25. Véase también Citocinas. definición, 263 interferón a (IFN-a), 38f-39f, 44, 283t-286t interferón p (IFN-|3), 38f-39f, 44, 283t-286t interferón 7 (IFN--y), 32f, 33-35, 38f-39f, 106f, 110-111, 122-124 Interleucinas (IL) definición, 263 interleucina 1 (IL-1), 38f-39f, 40, 113, 114, 123f interleucina 1 |3 (IL-13), 27-28, 3Of, 283t-286t interleucina 2 (IL-2), 96f, 103, 105-107, 177-178, 283t-286t interleucina 4 (IL-4), 33, 33f, 106f, 111, 125, 283t-286t interleudna 5 (IL-5), 106f, 125, 158f, 283t-286t interleudna 6 (IL-6 ), 38f-39f, 46, 53f, 113, 114, 283t-286t

313

interleucina 7 (IL-7), 81, 88-90, 283t-286t interleucina 10 (IL-10), 44, 111 interleucina 12 (IL-12), 34-35, 34f, 38f-39f, 113, 123f, 283t-286t interleucina 13 (IL-13), 33, 33f, 111, 125, 211, 283t-286t interleucina 15 (IL-15), 34-35, 38f-39f, 283t-286t interleucina 17 (IL-17), 106f, 110-112, 283t-286t interleucina 18 (IL-18), 38f-39f, 44 interleucina 21 (IL-21), 142, 283t-286t interleucina 22 (IL-22), 111-112, 113f, 283t-286t interleucina 23 (IL-23), 114, 283t-286t interleucina, 27B (IL-27B), 283t-286t IP-3. Véase 1,4,5-trifosfato de inositol (IP-3). IPEX. Véase Cromosoma X, trastornos ligados. Ir, genes. Véase Respuesta inmunitaria (Ir), genes. Isotipos cambio, 21, 76, 142-145, 143f, 152-154, 251 definición, 263 ITAM. Véase Estructuras tirosínicas de activadón del receptor inmunitario (ITAM). ITIM. Véase Estrurturas tirosínicas de inhibición del receptor inmunitario (ITIM). J

J. Véase Unión (J). JAK-STAT, vías transmisoras de señales. Véase Cinasa Jano y transductor y activador de la transcripción (JAK-STAT), vías transmisoras de señales. K

Kaposi, sarcoma, 276 KIR. Véase Receptores tipo inmunoglobulina del linfocito NK (KIR). L

Lámina propia, 166, 263 Langerhans, células, 252

314 Indice alfabético

Lck, i 02, 263 Lectina, 26-27 ligadora de manosa(MBL), 38, 264 de tipo C, 264 vía, 36-38, 37f, 281. Véase también Complemento, activación. Legionella pneumophila, 127-129 Leishmania, 264 Leishmania major, 125 LES. Véase Lupus eritematoso sistémico (LES). Lesión (DAMP), patrones moleculares, 25-26, 27f, 41, 268 Leucemia, 264 Leucocitos PMN. Véase Leucocitos polimorfonucleares (PMN). polimorfonucleares (PMN), 31, 264. Véase también Neutrófilos. Leucotrienos, 264 LFA-1. Véase Antígeno asociado a la función del leucocito 1 (LEA-1). Línea germinal codificación, 25-26 organización, 80f, 268 reconocimiento del patrón, codificado, 25-26 Linfa, 264 Linfocinas, 264 Linfocito(s) alojamiento, 248 anomalías, 233 B. Véase Linfocitos B. captura del antígeno, 49-69 generalidades, 49-50, 68-69 reconocimiento del antígeno, 50-51, 50f citolíticos activados por linfocina (LAK), 265 naturales (NK), 36 definición, 265 inmunidad humoral, 157, 157f defectos de activación, 229-230, 230f-23 lf en la función, 229-230 de la maduración, 226-229, 227f definición, 265 desnudo, síndrome, 229-230, 277 granulares grandes, 264 inmunidad innata, 36. Véase también Inmunidad innata.

intraepitelial(es), 29-30, 266 definición, 266 linfocitos T, 29-30, 266 LAK. Véase Linfocitos citolíticos activados por linfocinas (LAK). maduración, 266-267 migración, 267 moléculas del grupo de diferenciación (CD). Véase Grupo de diferenciación (CD), moléculas. NFAT. Véase Factor nuclear de linfocitos T activados (NFAT). NK. Véase Linfocitos citolíticos naturales (NK). NK-T. Véase Linfocitos T citolíticos naturales (linfocitos NK-T). reactivos frente a lo propio, 184 recirculación, 275 repertorio, 275 T. Véase Linfocitos T. T„l, 110-111, 11 lf, 122-124, 265-266 T„2, 110-111, 125, 266 Th17, 110-112, 124-125, 266 vírgenes B, 45, 132 definición, 265 T, 45 Linfocitos B complejo receptor del linfocito B (BCR), 135 definición, 251 funciones, 72 factor activador del linfocito B (BAFF), 283t-286t inmaduros, 88 , 264 maduros, 88 , 264 receptores (BCR), 253 para el antígeno, 72-80 subgrupos, 133, 133f Linfocitos B B-l, 36, 133, 133f definición, 265 folicular, 133, 133f zona marginal, 133, 133f Linfocitos T, 72-80, 264-265 citolíticos naturales (linfocitos NK-T), 78, 265 citotóxico/citolítico (LTC), 190-191, 192f, 265 cooperadores, 265 activación, 139-140 funciones, 138-146, 139f

mecanismos, 141, 141f migración, 139-140 doblemente negativos, 89 positivos, 90 folicular (TFH), 142, 252 reguladores, 266 de una sola positividad, 90 supresores, 266 Linfornas, 266 Linfotoxina a (LTa), 283t-286t Linfotoxina a(3 (LTafS), 283t-286t Linfotoxinas (LT), 266 Lipopolisacárido (LPS), 25, 266. Véase también Endotoxinas. Lisosomas, 266 Listeria monocytogenes, 44, 121, 122f, 127-129 LIT. Véase Tumores, linfocitos infiltrantes (LIT). LPS. Véase Lipopolisacárido (LPS). LT. Véase Linfotoxinas (LT). LTC. Véase Linfocito T citotóxico/ citolítico (LTC). Lugares con privilegio inmunitario, 282 Lupus eritematoso sistémico (LES), 185f, 266 M

M-CSF. Véase Factor estimulador de colonias de monocitos (M-CSF). Macrófago(s) activación alternativa, 33, 125, 247, 266 clásica, 33, 125, 247, 266 definición, 266 MI, 266 M2, 266 MALT. Véase Tejido linfático asociado a mucosas (MALT). Manosa(s) receptores, 27, 274 residuos terminales, 25 terminales, 25 MAP-cinasa, cascadas. Véase Proteína cinasa activada por mitógeno (MAP), cascadas. Mastocitos, 267 MBL. Véase Lectina ligadora de mañosa (MBL). MCIA. Véase Muerte celular inducida por la activación (MCIA). Mecanismos efectores de inmunidad

índice alfabético

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

celular (IC), 117-130 humoral, 151-170 Médula ósea definición, 267 maduración y selección del linfocito B, 87-88 trasplante, 280 Memoria, 267 inmunitaria, 25, 267 linfocitos, 265 Microbios atenuados, 168-169 Microglobulina p2, 267 Microorganismos patógenos (PAMP), patrones moleculares, 25-26, 27f, 41, 268 Mieloma múltiple, 267 Modificadores de la respuesta biológica, 267 Molécula(s) de adherencia definición, 267 inmunidad celular, 99-100 intercelular 1 (ICAM-1), 99 de grupo de diferenciación (CD), respuesta inmunitaria, 287-294 Monocitos, 267 mTOR. Véase Diana de rapamicina en células de mamíferos (mTOR). Muerte celular inducida por la activación (MCIA), 267 programada, 267 Multivalencia, 268. Véase también Polivalencia. Mycobacterium, especies, 128f, 268 M. leprae, 125 M. tuberculosis, 127-129, 260, 268 N

Neisseria meningitidis, 46f Neutrófilos, 268 NF-kB, familia. Véase Factor nuclear kB (NF-kB), familia. NLR. Véase Receptores, tipo NOD (NLR). NLRP. Véase Prototípicos, receptores de tipo NOD (NLRP). NO. Véase Óxido nítrico (NO). NOD. Véase Nucleótido, dominio de oligomerización (NOD). Nomenclatura, 247-282 NOS. Véase Óxido nítrico sintasa (NOS).

Nucleótido, dominio de oligomerización (NOD), 27 Nucléotidos CpG, 268 Nucleótidos N, 268 Nucleótidos P, 268 0

Oligonucleótidos GpC sin metilar, 25-27 Opsoninas, 156, 268 Opsonización, 38, 156f, 156-157, 268 Órgano(s) linfático(s) generador, 268 terciarios, 268 tejidos linfáticos periféricos, 139-140, 140f, 268 Oxidasa del fagocito, 43-44 Óxido nítrico (NO), 43-44, 268 nítrico sintasa (NOS), 268 inducible (iNOS), 43-44, 268 P

Pacientes que no progresan a largo plazo, 239 PALS. Véase Vaina linfática periarteriolar (PALS). PAMP. Véase Patrones moleculares asociados a microorganismos patógenos (PAMP). Patogenicidad, 268 Patrones moleculares asociados a la lesión (DAMP), 268 a microorganismos patógenos (PAMP), 25-26, 27f, 41, 268 PCR. Véase Proteínas C-reactivas (PCR). PCR. Véase Reacciones en cadena de lapolimerasa (PCR). Pentraxinas, 269 Peptidoglucano, receptores, 25 Péptido(s) hendidura de unión, 260 moléculas de intercambio, 261 Perforina, 126, 269 Peyer, placas, 269 PHA. Véase Fitohemaglutinina (PHA). PI-3-cinasa. Véase Fosfatidilinositol-3 (PI-3)-cinasa. PKC. Véase Proteína cinasa C (PKC). Plasmoblastos, 146, 269 PLC--y. Véase Fosfolipasa C-y (PLC-7 ). Poli-Ig, receptores, 166, 274

315

Polimorfismos, 184, 269 Polivalencia, 268, 269 Potenciador, 269 Poxvirus, 128f Pre-Tot, 270 Predisposición, genes, 182-183 Prelinfocitos B, 87-88, 87f, 269 Prelinfocitos T, 88-90, 269 Prerreceptor del linfocito B (pre-BCR), 269 complejo, 87-88 del linfocito T, 269 Presentación cruzada, 65-66, 269 directa del antígeno, 270 indirecta del antígeno, 270 Profesionales, células presentadoras de antígenos (CPA), 252 Prolinfocitos B, 87-88, 87f, 270 Prolinfocitos T, 88-90, 270 Promotores, 270 Propio-ajeno, discriminación, 171187. Véase también Tolerancia inmunitaria. Prostaglandinas, 270 Proteasas lisosómicas, 43-44 Proteína(s) de activación 1 (AP-1), 104-105, 270 adaptadora, 270 antígenos, 133 proteínicos introducidos por endocitosis, 137 C-reactiva (PCR), 38, 270 cinasa C (PKC), 105, 271 activada por el mitógeno (MAP), cascadas, 104-105, 251 Drosophila, 26 familia Bcl-2, 271 fosfatasas, 259 malnutrition proteínico-calórica, 233f de membrana, 164f-165f, 166 plasmáticas, 164f-165í, 166 secretadas, 72-74 Proteínas G, 271 Proteosomas, 271 Prototípicos, receptores de tipo NOD (NLRP), 27-29 Protozoos, 271 Provirus, 271 Prueba cruzada, 271 Pseudomonas, 46f

316 índice alfabético

PTK. Véase Tirosina cinasas de proteínas (PTK). Puertas de entrada, 13, 26 Pulpa blanca, 271 roja, 271 Q

Quimiocinas, 15-16, 41, 271 Quimiotácticas, 41 Quimiotaxia, 271 Quimioterapia, efectos, 233f R

Rae, 271 Radiación, efectos, 233f Radioinmunoanálisis, 271 RAG. Véase Genes activadores de la recombinasa (RAG). Rapamicina, 272 Ras, 272 Ras/Rac-MAP cinasa, vías, 104-105 Ratones desnudos, 272. Véase también Cepas de ratones, con genes inactivados, 272. Véase también Cepas de ratones, con inmunodeficiencia combinada grave (IDCG), 272 Reacción(es) de Arthus, 272 en cadena de la polimerasa (PCR), 272 cruzadas, 76 extraf oliculares, 141 -142 de fase tardía, 272 de hipersensibilidad, 207 linfocítica mixta (RLM), 273 de Shwartzman, 273 Reactantes de fase aguda, 273 Reactividad alorreactividad, 248 xenorreactividad, 282 Reaginas, 272 Receptor(es), 196 para el complemento (CR) definición, 273 tipo 1 (CR1), 273 tipo 2 (CR2), 273 edición, 88 definición, 255 tolerancia inmunitaria, 180 entrecruzamiento, 135, 136f escoba, 274

Fe, 273 FcRI, 259 Fe R, 157, 273 huérfano relacionado con retinoide 7 T (ROR-yT), 112-113, 276 del linfocito T (TCR) alfa-beta (ap), 274 complejo, 72 definiciones, 273, 274 estructuras, 80f propiedades, 72, 73f ratones transgénicos, 272. Véase también Cepas de ratones, para mañosa, 274 de membrana para el antígeno, 72-74 moléculas transmisoras de señales asociadas al receptor, 135, 136f neonatales para el Fe (FcRn), 142, 154, 154f, 274 poli-Ig, 166, 274 prelinfocito B (pre-BCR), 269 prelinfocito T, 269 para quimiocinas, 15-16, 274 de reconocimiento del patrón, 25 definición, 274 inmunidad celular, 101 tipo inmunoglobulina del linfocito NK (KIR), 274 NOD (NLR), 274 RIG (RLR), 274 toll (TLR), 137, 274 Rechazo agudo, 274 de injerto, 201. Véase también Injertos. crónico, 199-201, 200f-201f, 274 del injerto, 201. Véase también Injertos. hiperagudo, 199-201, 200f-201f, 274 injertos, 275. Véase también Injertos, mecanismos, 192-193, 192f de primer grupo, 275 de segundo grupo, 275 Recombinación de cambio, 142-145, 143f, 275 somática, 25-26, 83-84, 275 Reconocimiento del antígeno, respuesta inmunitaria, 71-91

directo, 198, 199f frente a indirecto, 198, 199f indirecto, 198, 199f Reducción, 276. Véase también Anticuerpos. Regiones, 72 bisagra, 74, 275 de cambio, 142-143, 143f, 275 constantes (C), 72, 78 definición, 275 reconocimiento del antígeno, 72, 78 segmentos génicos, 276 definiciones, 72 determinantes de la complementariedad (CDR), 72, 275 hipervariables, 72, 250 variable (V), 72, 78, 275 Regiones C. Véase Regiones constantes (C). Regiones V. Véase Regiones variables (V). Reguladores autoinmunitarios (AIRE), 275 Reordenamiento somático, 275 Repertorio de anticuerpos, 275 inmunitario, desarrollo, 80-90, 81 f Residuos de anclaje, 275 de mañosa terminales, 25 Respuesta(s) de fase aguda, 38-40, 275 inmunitaria(s) captura/presentación del antígeno, 49-69 citocinas principales, 283-286 defectuosas, 225-240. Véase también Inmunodeficiencias. genes, 259 hipersensibilidad, 207-223 inmunidad celular (IC) mecanismos efectores, 117-130 respuestas inmunitarias, 93-116 humoral mecanismos efectores, 151-170 respuestas inmunitarias, 131-150 innata, 23-48

índice alfabético

inmunodeficiencias adquiridas frente a congénitas, 225-240 moléculas del grupo de diferenciación (CD), 287-294 nomenclatura, 247-282 primaria, 276 reconocimiento del antígeno, 71-91 respuestas inmunitarias a tumores/trasplante, 189-205 sistema inmunitario, 1-22 secundaria, 276 tolerancia inmunitaria, 171-187 Retroalimentación, anticuerpos, 276 Rh, antígenos del grupo sanguíneo, 249. Véase también Antígenos. RIG, receptores del tipo (RLR), 27, 274 RLM. Véase Reacción linfocítica mixta (RLM). RLR. Véase Receptores, tipo RIG (RLR). Rodadura de leucocitos, 41 ROR7 T. Véase Receptor huérfano relacionado con retinoide 7 T (ROR7 T).

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

s

SAA. Véase Amiloide sérico A (SAA). Secuencias señal de la recombinación, 276 Segmentos génicos V, 276 Segundas señales, 45-47, 68 Selección clonal, hipótesis, 260-261 negativa, 172-173 definición, 276 tolerancia inmunitaria, 180 positiva, 276 Selectinas, 41, 277 selectina E, 287t-294t selectina L, 287t-294t selectina P, 287t-294t Sensibilidad de contacto, 277 cruzada, 269 Señal, 1, 260 Seroconversion, 277 Serología, 277 Serotipo, 277 Shock anafiláctico, 277 séptico, 40 síndrome del shock tóxico, 277

Shwartzman, reacción, 273 Sida. Véase Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida). Sinapsis inmunitaria, 102 Síndrome (s) autoinflamatorio, 27-28 de Chédiak-Eligashi, 232, 232f, 277 de DiGeorge, 228f, 277 de hipergammaglobulinemia M ligado al cromosoma X, 142, 229, 277 de inmunodeficiencia adquirida (sida), 234-239 definición, 1-2, 225, 277, 282 epidemiología, 234 estrategias terapéuticas, 239 manifestaciones clínicas, 237-239, 237f-238f patogenia, 234-237 respuesta inmunitaria, 238-239 virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), 234, 235f-236f linfocito desnudo, 229-230, 277 linfoproliferativo autoinmunitario (SLPA), 185f poliendocrino autoinmunitario (SPA-1), 185f shock tóxico, 277 de Wiskott-Aldrich, 233, 277 Singénico, 277 injertos, 196, 261-262. Véase también Injertos. SIP. Véase Fosfolípido de esfingosina 1-fosfato (SIP). Sistema del complemento, 136-137 definición, 158 funciones, 161-162, 162f-163f inmunidad adaptativa, 158, 159f-160f. Véase también Inmunidad adaptativa. vía(s), 158-161 de activación, 158-161. Véase también Complemento, activación, alternativa, 36-38, 37f, 158-160 clásica, 36-38, 37f, 160-161 281 comparaciones, 158, 159f-160f

317

lectina, 36-38, 37f, 161 regulación, 162-164 resultado, 161 inmunitario, 1-22 células, 7-13 comparaciones, 7-8, 9f efectoras, 9f, 13 linfocitos, 8-13, 9f-12f presentadoras de antígenos (CPA), 9f, 13 cutáneo, 15, 277 definición, 1, 277 eficacia de las vacunas, 1 -2 , 2 f. Véase también Vacunas, funciones fisiológicas, 1 fundamentos, 1-3, 21-22 importancia, 1 -2 , 2 f inmunidad, 1 adaptativa. Véase Inmunidad adaptativa. propiedades, 5-7, 6 f tipos, 4-5, 5f innata, 3-4, 3f. Véase también Inmunidad innata, inmunología, 1 de mucosas, 15, 278 respuestas inmunitarias, 18-21 captura del antígeno, 19 coestimuladores, 19 comparaciones, 1 , 18 declinación, 21 inmunidad celular, 19-20 humoral, 20-21 memoria inmunitaria, 21 moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (CPH), 19 muestra del antígeno, 19 respuesta inmunitaria adaptativa, 19-21, 20f innata temprana, 18-19 tejidos, 13-18 bazo, 14, 15f comparaciones, 13 ganglios linfáticos, 14, 14f linfa, 14 órganos linfáticos periféricos, 13-16 recirculación/migración del linfocito, 17-18, 18f

318 Indice alfabético

Sistema (cont.) sistema inmunitario cutáneo, 15 de las mucosas, 15, 16f linfático, 278 fagocítico mononuclear, 31, 32f SLPA. Véase Síndrome linfoproliferativo autoinmunitario (SLPA). SOCS. Véase Supresores de señales de citocinas (SOCS). SPA-1. Véase Síndrome poliendocrino autoinmunitario (SPA-1). Src, dominios homólogos, 255 Staphylococcus aureus, 277 STAT. Véase Transductor de la señal/ activador de la transcripción (STAT). Subunidades, vacunas, 281. Véase también Vacunas. Suero, 278 Superantígenos, 99, 278 Supresores de señales de citocinas (SOCS), 44 Sustituto de cadenas ligeras, 87-88, 278 Syk, 278 T

T-bet, 112-113, 278 Tacrolimús, 278 TAP. Véase Antígeno, transportador asociado a procesamiento (TAP). TARGA. Véase Tratamiento antirretrovírico de gran actividad (TARGA). TCR. Véase Receptor del linfocito T (TCR). TdT. Véase Desoxirribonucleótido-transferasa terminal (TdT). Tejido(s) fetales, tolerancia materna, 204 linfático asociado al intestino (GALT), 278-279 asociado a mucosas (MALT), 279 Terminología, 247-282 Timo, 279 Timocitos, 279 con doble negatividad, 279 positividad, 279 con una sola positividad, 279

Tipificación tisular, 279 Tirosina cinasas de proteínas (PTK), 279 TLR. Véase Receptores del tipo toll (TLR). TNF. Véase Factores de necrosis tumoral (TNF). Tolerancia central, 279 definición, 279 inmunitaria, 171-187 autoinmunidad, 171, 182-186 definición, 171, 182 factores génicos, 183-184 influencias ambientales, 184-186 mecanismos, 182-183, 182f patogenia, 182-183 definición, 171-172, 279 generalidades, 171, 186-187 linfocito(s) B, 179-181 central, 172-174, 173f-174f, 180, 1 S1 f periféricos, 181, 18 lf linfocitos T periféricos, 172, 173f, 174-179 anergia, 175-177, 176f apoptosis, 178-179, 179f definición, 174 eliminación, 178-179 inmunodepresión, 177-178 reconocimiento del antígeno, 174-175 mecanismos, 172 significado, 172 inmunitaria, 171-187. Véase también Tolerancia inmunitaria. oral, 279 periférica, 280 a lo propio, 279 Tolerógenos, 280 antígenos, 280. Véase también Antígenos. Toll, 26 Tóxico, síndrome del shock, 277 Transcriptasa inversa, 280 Transductor de la señal/activador de la transcripción (STAT), 112-113, 280 Transferencia adoptiva, 280 Transfusiones definición, 202-203, 280 reacciones, 273

Transmisión de señales en anticuerpos frente a receptor del linfocito T (TCR), 72, 73f mediada por CD40L, 142 secuencias de recombinación, 276 vías de señales de cinasa Jano y transductor y activador de la transcripción (JAK-STAT), 281-282 Transportador asociado a procesamiento del antígeno (TAP), 280. Véase también Antígenos. Trasplante, 280 respuestas inmunitarias, 189-205 antígenos, 196-198. Véase también Antígenos. comparaciones, 196-204, 196f complejo principal de histocompatibilidad (CPH), 196, 197f frente a respuestas a tumor. Véase Tumor, respuestas inmunitarias. generalidades, 189 inducción, 198-199 rechazo de injerto agudo, 201 crónico, 201 enfermedad de injerto contra huésped (EICH), 203-204 hiperagudo, 199-201 mecanismos, 199-201, 200 f-201 f prevención, 201-202 tratamiento, 201 -202 , 202 f tolerancia materna a tejidos fetales, 204 trasplante, célula sanguínea, 202-204 troncal hematopoyética, 202-204 xenotrasplante, 202 Tratamiento antirretrovírico (TAR), 239, 280 de gran actividad (TARGA), 239, 280 Trifosfato de adenosina (ATP), 27 de guanosina (GTP), 104-105 1,4,5-trifosfato de inositol (IP-3), 278 TSTA. Véase Tumor, antígenos de trasplante específico (TSTA).

índice alfabético

Tumor(es) antígenos de trasplante específicos (TSTA), 249 inmunidad, 262. Véase también Tumor, respuestas inmunitarias. linfocitos infiltrantes (LIT), 265 respuestas inmunitarias, 189-205 antígenos de tumor, 190-191, 19lf. Véase también Antígenos. frente a respuestas al trasplante. Véase Trasplante, respuestas inmunitarias. generalidades, 189 mecanismos de rechazo, 192-193, 192f resistencia, 193-194, 193f signos, 190-191, 190f tratamientos del cáncer, 194-196, 195f vigilancia inmunitaria, 190

u

Ubicuitina, 280 Ubicuitinación, 280 Unión (J) cadenas, 251 definición, 82-87 segmentos, 82-83, 86f, 276 Urticaria, 281 V

Vacunas, 168-169 ácido desoxirribonucleico (ADN), 168f, 281 antígeno purificado, 168f, 281 comparaciones, 168-169, 168f

conjugada, 141, 168-169, 168f, 281 definición, 281 desarrollo, 168, 239 eficacia, 1-2, 4-5 estrategias, 168-169, 168f inmunidad humoral, 168-169. Véase también Inmunidad humoral, para síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), 239 sintéticas, 168f, 281 subunidades, 168-169, 168f, 281 virus vivos, 168f, 281 Vaina linfática periarteriolar (PALS), 281 VDJ-recombinasa, 83-84, 281 VEA. Véase Vénulas de endotelio alto (VEA). VEB. Véase Virus de Epstein-Barr (VEB). Vénulas de endotelio alto (VEA), 17, 281 VHS. Véase Virus del herpes simple (VHS). Vías alternativas, 36-38, 37f, 281. Véase también Complemento, activación, clásicas, 36-38, 37f, 281. Véase también Complemento, activación. Vigilancia inmunitaria, 190, 282 VIH. Véase Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Viruela, 282

319

Virus citomegalovirus, 128f definición, 282 de Epstein-Barr (EVB), 128f, 282 del herpes simple (VHS), 128f de la inmunodeficiencia humana (VIH), 167-168, 167f, 234, 235f-236f, 282, 282 poxvirus, 128f viruela, 282 vivos, vacunas, 281. Véase también Vacunas.

w Western blot, 282

Wiskott-Aldrich, síndrome, 233, 277

x

Xenoantígenos, 282. Véase también Antígenos. Xenoinjertos, 196, 282. Véase también Injertos. Xenorreactividad, 282. Véase también Reactividad. Xenotrasplante, 202

z

ZAP-70. Véase Zeta (£), proteína de 70kD asociada (ZAP-70). Zeta (£) cadena, 97-99, 251 proteína de 70 kD (ZAP-70), 102-103, 135, 270 Zonas marginales definición, 282 linfocitos B, 36, 265 paraf oliculares, 139-140

ERRNVPHGLFRVRUJ