DASAR PERTIMBANGAN PENGGUNAAN OBAT SUPRESI ASAM LAMBUNG PADA PENYAKIT SALURAN CERNA
Budi Suprapti Departmen Farmasi Klinis Fakultas Farmasi, Universitas Airlangga
PERTANYAAN PRAKTIS- OBAT SUPRESI ASAM LAMBUNG Kapan digunakan antasida/H2RA/PPI? Kapan digunakan kombinasi H2RA – Antasida? PPI – Antasida? H2RA – PPI Berapa target capaian pH lambung? Berapa lamakah obat boleh digunakan? sering kita mendengar jangan gunakan PPI lebih dari 7 hari Æ bahaya Helycobacter !!! (OWA – penggunaan PPI tidak lebih dari 7 hari) Kapan PPI Æ 2dd, 1 dd ? Amankah digunakan bersama obat lain? Interaksi? Adakah ESO ? 2
GARIS BESAR PRESENTASI FISIOLOGIS SEKRESI ASAM LABUNG DESKRIPSI OBAT Æ PENGGUNAAN ANTASIDA H2RA PPI FARMAKODINAMIKA FARMAKOKINETIKA REGIMEN INTERAKSI, ESO DLL. TARGET CAPAIAN pH KOMBINASI PPI– H2RA 3
(Katzung et al, 2009)
FISIOLOGIS SEKRESI ASAM LAMBUNG
(Neenna et al, 2001)
4
FISIOLOGIS SEKRESI ASAM LAMBUNG
5
(Katzung et al, 2009)
Gb. Dist. sel parietal dalam lambung. Cat: tidak ada pada daerah antrum
Gb. Struktur anatomik lambung dan duodenum dan lokasi yang lazim terjadi ulser gastrik dan duodenal
(Neena, et al , Dipiro et al, 2008)
6
pH lambung setelah makan
Perubahan pH terkecil terjadi pada daerah antrum
G1- daerah fundus G2- daerah body G2- daerah antrum
Neena et al, 2001
7
Variasi circadian dalam keasaman lambung
Pola keasaman lambung nocturnal antar individu serupa Neena et al, 2001
8
Variasi dalam komposisi cairan gastrik dengan laju sekresi Basal 1-5 mEq/jam (vol.20 mL) Stimulasi maks. 40-60 mEq/jam (vol.200mL)
Neena et al, 2001
9
PERLINDUNGAN MUKOSA LAMBUNG
(Lullmann, 2000)
10
11
Obat supresi asam lambung dan target kerja
11
11 y (Richards , Aronson, 2005)
ANTASIDA
(Katzung, et al., 2006)
12
SEDIAAN ANTASIDA FDA : Acid neutralizing capacity (ANC) sediaan suspensi 5 mEq/dosis (uji in-vitro : pH > 3,5 selama 10 menit) ANC lebih besar – efek in-vivo lebih besar Mencantumkan dalam label : bila mengandung Kalium 25 mEq dosis per hari Magnesium 50 mEq dosis per hari Laktosa 5 g dosis per hari Natrium 0,2 mEq (5 mg) per dosis Waktu penggunaan 2 minggu – swa medikasi Perhatian untuk diare dan konstipasi 13
SEDIAAN ANTASIDA ANC suspensi lebih besar daripada sediaan tablet Tablet – dikunyah sebelum ditelan diikuti satu gelas air Tablet effervecent – biarkan melarut sempurna dalam air Biarkan >> gelembung hilang Æ minum Kemampuan penurunan keasaman Keadaan puasa : 20-30 menit 1 jam setelah makan : 3 jam Perhatian: Pada pasien gagal jantung, hipertensi, gangguan renal Interaksi dengan obat-obat lain (berkait dengan hambatan absorpsi dan peningkatan pH)
14
SEDIAAN ANTASIDA INTERAKSI OBAT Peningkatan pH Æ disintegrasi, dissol, kelarutan, ionisasi , GET Abs. obat asam turun (digoksin, fenitoin, CPZ, INH) Abs. obat basa naik (pseudo efedrin, levodopa) Adsorpsi atau ikatan obat (tetrasiklin) Mg(OH)2, Mg trisilikat Æ adsorpsi besar CaCO3, Al(OH)3 Æ adsorpsi intermediate Peningkatan pH urin –laju eliminasi obat Hambatan ekskresi-obat basa (kuinidin, amfetamin) peningkatan ekskresi –obat asam (salisilat, barbital)
15
H2 RESEPTOR ANTAGONISTS Hambatan kompetitif reseptor H2 pada sel parietal - reversibel Terjadi toleransi setelah 72 jam pemakaian, tidak teratasi dengan peningkatan dosis Potensi dibanding simetidin Ranitidin 5 – 12 kali Famotidin 30 – 60 kali potensi lebih besar tidak menawarkan keuntungan yang lebih baik
16
Profil Farmakokinetik H2 Reseptor Antagonists Characteristic
Cimetidine
Ranitidine
Famotidine
Nizatidine
Tmax
0,5-1,5 hours
1-3 hours
1-3 hours
0,5-3 hours
Bioavailability
60-70 %
40-45%
>90
FPM
50-60% (90-100 IM) FPM
Protein binding
13-25%
15%
15-20%
30-35%
Half-life
2hr
2-3hr
2,5-3,5hr
1-2hr
Excretion (UC)
Urine, 48%
Urine, 30-35%
Urine, 25-30%
Urine, 60%
FPM
Renal impairment
Need dosage adjustment
Hepatic impairment
No dosage adjustment is needed but monitor
Profil farmakokinetika berkorelasi dengan farmakodinamika
(Katsrup, 2001)
17
18
H2 Receptor A ntagonist in low GFR Manufacter’s recommended dose reduction for common H2 Receptor Antagonist in the presence of reduced glomerular filtration rate __________________________________________________________________________ Clcr (mL/min) Cimetidin Famotidin Nizatidin Ranitidin Roxatidin >50
10-50
Oral: 300mg q6h 400 mg q6h 800 mg q12h IV 300 mg q6h
Oral 30mg q12h 40mg q12h
Oral 300mg q24h
Oral 300 mg q 12h
Oral 75mg q 12h
Oral 150mg q24h
Oral 150 mg q 24h Oral 75 mg q 24h IV 50 mg q12-24 jam
IV 20mg q12h
Oral: 300mg q8-12h Oral: 20mg q12h IV: 300mg q8-12h IV: 20mg q12h
<10
Oral 300mg q12h Oral 20mg q 48h Oral 150 mg q 48h Oral 150mg q 24h Oral 75mg q 48 h IV 300 mg q 12 h IV 20mg q 48 h IV 50mg q 24h ________________________________________________________________________________________________ Recommended dose for acute management of gastroesophageal reflux disease
19
Cimetidine Berinteraksi dengan cytochrome P450, menurunkan klirens: warfarin, teofilin, fenitoin, lidokain, claritromycin (Ranitidin kecil, Famotidin dan Nizatidin tidak –Cyt P45 Mempunyai efek anti-androgen Æ ginekomastia (Tx 1 bulan) Efek CNS – mental confusion, halusinasi, agitasi Perhatian penggunaan pada: pasien gangguan fungsi liver gangguan fungsi ginjal ibu menyusui Cara pemberian: intravena – infusi 30 menit IV bolus lambat 5 menit
20
PROTON PUMP INHIBITOR
Senyawa prodrug (tetap inaktif selama proses absorpsi dan distribusi) Akumulasi pada kanalikuli sel parietal (terjadi proses aktivasi) Menghambat secara selektif dan irreversibel H+/K+-exchanging ATPase gastric Æ hambatan sekresi asam lambung Restorasi bergantung sintesis H+K+ATPase endogen ( t1/2 50 jam) Æ 3-5 hari Tidak ada fakta terjadi toleransi
21
LAJU AKTIVASI PROTON PUMP INHIBITOR
pKa 1 Æ menentukan akumulasi pada sel parietal pKa 2 Æ menentukan laju aktivasi maksimum Semua PPI berikatan dengan residu sistein 813 (ikatan pada residu sistein lain, berbeda antar PPI Onset of action rabeprazole lebih cepat Beda lansoprazole vs pantoprazole ???
22
Inaktivasi oleh PPI Æpompa proton yang teraktivasi Stimulasi makanan : pompa teraktivasi 70-80% 20-30 % pompa tidak dapat dihambat pada dosis pertama Æ akan dihambat pada dosis berikutnya (termasuk pompa regenerasi baru) Kondisi tunak hambatan H 3-4 Penggunaan PPI : 30 menit sebelum makan 23
Proton Pump Inhibitor Characteristic
Omeprazole
Lansoprazole
Pantoprazole
Rabeprazole
Esomeprazole
OoA
1hr
1hr
1,75 hr
1,75 hr
1,5hr
DoA
72hr
>1day
>1 day
24 hours
Bioavailability
30-40%
80-85%
77%
52%
64%
Protein binding
95%
98%
97%
94,8-97,5%
97%
Half-life
0,5-1hr
1hr
2hr
1-2hr
1-1,5 hr
Excretion
Urine(77%); feces
Urine (33%) Feces (67%)
Urine (71%); feces(18%)
Urine (90%); feces
Urine (80%); feces (20%)
Renal impairment
No dosage adjustment is needed (no significant changes)
Hepatic AUC meningkat sampai 100% ( penurunan FPM) impairment Turunkan dosis
24
Cara Penggunaan • intravena Omeprazol infusi dengan pengenceran 100 ml dalam NaCl 0,9% atau dextrose 5% , diberikan dalam waktu 20-30 menit • P.O. - 30 menit sebelum makan - Tablet/kapsul ditelan utuh (salut enterik-rusak oleh asam) ?? Pasien anak-anak/tidak bisa menelan ?? Pasien dengan nasogastric tube 25
INTERAKSI OMZ, lansoprazol – sulcralfat : penundaan abs. PPI gunakan 30 menit sebelum sulcralfat OMZ – BDZ, diazepam, flurazepam, triazolam, fenitoin, warfarin Æmeningkatkan t1/2 eliminasi—hambat metabolisme ADVERSE REACTION Kardiovaskular: Nyeri dada, palpitasi, takhikardia CNS: anxietas, confusion, depreesi, halusinasi Dermatologik: urticaria, rash, pruritus Hepatik: Peningkatan AST, ALT, Alkali fosfatase Penggunaan jangka panjang (> 7 tahun) – osteoporosis (5 tahun) – hip fracture (Targownik et al. 2008) 26
(Dipiro, 2008)
27
(Dipiro, 2008)
28
(Dipiro, 2008)
Bila dosis lebih besar diperlukan ÆMembagi dosis menjadi 2 ddÆ seb.makan pagi dan malam menghasilkan kontrol pH intragastrik lebih superior, terutama malam hari Dibanding 1 dd (Katz PO, Tutuian R, 2001)
29
(Dipiro, 2008)
30
(Welage, 2005)
31
Illustrates intragastric pH control ( percent time intragastric pH >4) on once daily omeprazole 20 mg (Ome 20mg), lansoprazole 30 mg (Lanso 30 mg), pantoprazole 40 mg (Panto 40 mg), rabeprazole 20 mg (Rabe 20mg)bas well as baseling. (Katz PO, Tutuian R, 2001)
32
KOMBINASI PPI-H2RA Nocturnal Acid Breakthrough (NAB) terjadi pada 70% pasien dengan terapi PPI 2dd pH < 4 paling sedikit 1 jam/malam NAB terjadi 6-7 jam setelah dosis sore PPI jam 1-4 am Bila PPI diberikan 1dd Æ NAB terjadi lebih awal, jam 11 pm
33
KOMBINASI PPI-H2RA
(Katz PO, Tutuian R, 2001)
34
KOMBINASI PPI-H2RA 10 orang pasien - gastritis erosiva Æ dibagi 2 kelompok Kelompok I Æ rabeprazole po. 20mg/hari -30-60 menit ac.pagi Kelompok IIÆ rabeprazole po. 20mg/hari -30-60 menit ac.pagi + famotidin po. 40 mg/hari seb tidur malam Satu bulan terapi Æ monitor 24 jam pH intragastrik Hitung waktu 24 jam pH < 4 Hasil : Sebelum terapi : pH < 4 Æ83,5+5,9% waktu 24 jam Setelah 1 bulan terapi: Kelompok I : 81,4% Æ 27,6% Kelompok II : 86,3% Æ 4,5% (Katz PO, Tutuian R, 2001)
35
(Katz PO, Tutuian R, 2001)
36
(Katz PO, Tutuian R, 2001)
37
38
39
REFERENCES •Berardi RR., Welage LS., 2008, Peptic Ulcer, in Dipiro et al., Pharmacotherapy. A Pathophysiologic Approach, 7th ed. New York: Mc Graw Hill •Devlin J.W., 2005, Treatment options and formulary considerations in the management of acid suppression in critically ill patients, Am J Health-Syst Pharm, Vol.2, Suppl 2: S2-S3 •Kastrup E., 2001, Drug Facts and Comparison, USA: Facts and Comparison, p.1160-1182 •Katz PO., Tutuian R., 2001, Histamine Receptor antagonists, proton pump inhibitor and their combination in the treatment of gastro-oesophageal reflux disease, Best Practice & research Clinical Gastroenterology, Vol 15 (3): 371-384. •Katzung, B.G., Masten SB., Trevort AJ., 2009. Basic and Clinical Pharmacology, 11thEd. New York: McGraw-Hill. •Katzung, B.G., 2006. Basic and Clinical Pharmacology, 10thEd. New York: McGraw-Hill. •Lullmann, H., et al. 2000. Color Atlas of Pharmacology, 2ndEd. Georg Thieme Verlag. Stuttgart. •Richards D., Aronson J., 2005. Oxford Handbook of Practical Drug Therapy, 1st ed. Oxford : Oxford University Press. •Sachs J.M., Shin J.M., Howden C.W., 2006, Review article: The Clinical Pharmacology of Proton Pump Inhibitors, Aliment Pharmacol Ther 23 (Suppl.2): 2-8 •Stedman C.A.M, Barclay M.L., 2000, Review article: Comparison of the pharmacokinetics, acid suppression and efficacy of proton pump inhibitors, Aliment Pharmacol Ther, 14: 963-978 •Targownik LE., Lix LM., Metge CJ., Prior HJ., Leung S., Leslie WD, 2008, Use of proton pump inhibitor and risk of Osteoporosis-related fracture, CAMJ, 179 (4): 319-326 •Toruner M., Bektas M., Centinkaya H., Ozden A., Soykan I., The effect of rabeprazole alone or in combination with H2 receptor blocker on intragastric pH: A pilot study, Turk J Gastroenterol 2004, 15 (4): 225-228. •Washington, Washington, Wilson, 2001, Physiological Pharmaceutical Barrier to drug absorption, New York: Taylor and Francis Inc. •Welage LS., 2005, Overview of Pharmacologic agents for acid suppression in critically ill patients, Am J Health-Syst Pharm, Vol.2, Suppl 2: S4-S16 •William DB., Schade RR., 2008, Gatroesophageal Reflux Disease, in Dipiro et al., Pharmacotherapy. A Pathophysiologic Approach, 7th ed. New York: Mc Graw Hill
40
41
CARA MEREVIEW DATA TERAPI PASIEN Endang Martiniani Instalasi Farmasi RSUD Dr. Soetomo, Surabaya
z Tahu
apa yang dicari z Tahu dimana mencari z Tahu mengapa mencari
Ø Identifikasi DRP
Ø Mengatasi DRP
Pharmaceutical Care z Identify
actual & potential problems z Solve actual problems z Prevent potential problems
Tahapan Mereview 1. 2. 3. 4. 5. 6.
Data demografi Px (jenis kelamin, usia, BB, diagnosa) Gejala / alasan MRS Obat yg diminum sblm MRS & lamanya Terapi yg diberikan Indikasi ada Pemilihan obat Æ efficacy, safety, cost
Tahapan Mereview 7. Regimen Dosis 8. Duplikasi 9. ESO 10. Interaksi obat
Tahapan Mereview : Indikasi 1. 2. 3. 4.
Korelasi antr kond klinis & terapi Adakah terapi tanpa indikasi ? Adakah indikasi tanpa terapi ? Apakah kond klinis memang memerlukan terapi ?
Tahapan Mereview : Pemilihan Obat 1. 2. 3. 4.
Adakah obat yg lbh efektif ? (pertimbangkan alergi obat) Adakah obat yg lbh aman ? Apakah obat sudah sesuai dg kondisi klinis pasien ? Apakah ada obat yg lbh murah ?
Tahapan Mereview : Dosis, Rute Apakah dosis dan frekuensi sdh sesuai / disesuaikan dg kond klinis Px ? 2. Apakah rute dan btk sediaan sdh sesuai dg kondisi klinis Px ? (efficacy, safety, ptn limitation, cost) 3. Apakah frekuensi sdh memenuhi tepat ? (efficacy, safety, drug interaction, regimen complexity) 4. Apakah durasi sdh tepat ? 1.
Tahapan Mereview : Duplikasi z Adakah
duplikasi terapi ?
Tahapan Mereview : ESO z Apakah
ESO mrp drug induced ? z Adakah faktor kond klinis yg mempermudah timbulnya ESO ?
Tahapan Mereview : Interaksi Obat Adakah interaksi obat ? obat – obat obat – minuman obat – makanan Significancy dr interaksi tsb ? Adakah efek dari interaksi tsb ? merugikan / menguntungkan Solusi ?
Tahapan Mereview : Recreational Drugs z Apakah
Px pengguna NAPZA ? z Apakah Px perokok, peminum kopi / alkohol ?
LATIHAN KASUS Endang Martiniani Instalasi Farmasi RSUD Dr. Soetomo, Surabaya
Patient’s Data Base Initial : Mr. A (55 years old) Hospitalized on : May 10th - May 25th 2010 Clinical symptoms : Bloody liquid stool 3 times since 10 hours before admission (@ ±600 ml), fatigue and abdominal pain (+), nausea (+), vomiting (-), fever (-), polyphagia (+) polydipsia (+) polyuri(+), weight loss (-) History of illness : Patient has never been suffered from this kind of disease before, stroke 1 year ago, HT and DM (+) since ± 10 years ago (captopril & glibenclamide) Diagnosis :Problem during hospitalized : Melena obs hematochezia, sepsis, anemia, hyperglycemia
Clinical Data Date
10 13 14 15 16 17 20 21 22 23 24
Parameter Tibia Edema
BP
HR
RR
T
Melen a
150/7 0 170/9
112
24
38
+
120
34
(-)
+
0 150/9 0 160/8
92
25
39, 6-
+
+
100
24
-
2x
-
0 180/8 0-
100
24
-
+
-
-
-
-
+
+
160/7 0 150/7
92
20
-
-
+
84
19
-
0 150/8 0 120/8
92
20
-
+
-
100
20
-
+
+
96
20
-
+
+
0 110/6 0
Vomit Nause a
Endoscopy: Bleeding focused in esophagus and duodenum Erotion was found in esophagus and gastroduodenum
-
12 x
Laboratory Data Parameter
Date 10
13
14
15
Blood Fasting Glu
16
20
23
133
Blood Random Glu 204
250
174
208
Creatinin/BUN
1,3/12,1
1
0,6/2,5
AST/ALT
8/9
Albumin
2,5
Leucocyte Platelet
13,3 4,7/14, 3 331
Na
143,8
136
135
135
K
3,56
3,1
3,1
3,1
Cl
91,2
Hb/HCT
22
23/28 3,1
103
pH aPPT ESR
32,4(29,5 ) 60
30
50
60
Medication
Dose
Date of Administration 10
11
12
13
14
15
16
17
√
√
√
√
√
√
√
√
Inf PZ
14 tts/mnt
Maltose+protakol
1:1
Ceftazidim
3x1 g
√
√
√
√
√
√
√
√
Antrain
3x1 g
√
√
√
√
√
√
√
√
√
√
√
√
√
√
√
√
√
√
√
√
√
√
√
√
√
√
√
√ √
Transfusi PRC Vit K inj
3x1 amp
Transamin inj
3x1 amp
Humulin-R
3x4 U
Actrapid
3x4 U
Captopril
3x12,5 mg
KSR tab
3x1
Paracetamol
3x1 prn
√
Ranitidin
2x50 mg
√
Antasida syr
3xIC
√
OMZ/PZ drip* Albumin 20%
√
Medication
Dose
Date of Administration 18
19
20
21
22
23
24
√
√
√
√
√
√
//
Inf PZ
14 tts/mnt
Maltose+protakol
1:1
Ceftazidim
3x1 g
√
√
√
√
√
//
Antrain
3x1 g
√
√
√
√
√
√
√ √ √
Transfusi PRC √
√
√
Vit K inj
3x1 amp
Transamin inj
3x1 amp
Humulin-R
3x4 U
Actrapid
3x4 U
√
√
√
√
√
√
√
Captopril
3x25 mg
√
√
√
√
√
√
√
KSR tab
3x1
√
√
√
√
√
√
√
Paracetamol
3x1 prn
Ranitidin
2x50 mg
√
√
√
√
√
√
//
Antasida syr
3xIC
OMZ/PZ drip*
√
√ √
24
PROFIL PENDERITA z z z z z
z z z z
Inisial Pasien : Ny. Juri Umur/ BB : 53 tahun MRS : 6 Okt 2008 Riwayat sosial : JPS Keluhan Utama : Mual muntah selama 4x sehari @ 1 gelas, gangren pecah + Bau, BB terus turun 2 tahun terakhir Diagnosis : DM + Ulkus Pedis kiri + Sepsis Riwayat Penyakit : DM Riwayat Pengobatan : Glibenclamid Riwayat Allergi : -
DATA KLINIK & LABORATORIUM SERTA DATA LAIN YANG MENDUKUNG 7
8
9
10
110/70
100/70
100/70
125/75
SUHU
37
37
37
37
NADI
90
90
90
88
RR
20
20
24
32
+
+
127
367
DATA KLINIK TEK. DRH
6/10
Nyeri, mual, muntah
11
12
13
DATA LAB Hb
9,2
WBC
14.100
Platelet
430.000
GDA
446
7,8
293
359
118
Albumin K
2,6 5
3,7
Na
127
125
Cl
94
89
LED
115
40
14
PROFIL PENGOBATAN RUTE
DOSIS
TANGGAL PEMBERIAN OBAT
CATATAN FARMASIS
OBAT
PZ
IV
DIET G PRC
6
7
8
9
10
20 TTS/MNT
+
+
+
+
+
2100 KKAL
+
+
+
+
+
2 KOLF
11
12
13
14
+
+
+
19 00
+ +
IV
1 FLS/6JAM
RCI
IV
4X4U
+
+
+
+
+
+
+
+
+
7-14 : 3 X 4 U
ACTRAPID
SC
3 X 10 U
+
+
+
+
+
+
+
+
+
7-14 : 3 X 8 U
CEFTRIAZONE
IV
2 X 1 GR
+
CEFTAZIDIM
IV
3 X 1 GR
+
+
+
+
+
+
+
+
IV
3 X 500 MG
+
+
+
+
+
+
+
+
ONDANCENTRON
IV
2 X 1 AMP
+
+
+
+
+
+
OMEPRAZOL
IV
1 AMP
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
ALBUMIN 20 %
METRONIDAZOL
RANITIDIN
KP
GABAPENTIN
2X1
DIPIRIDAMOL
3 X 75 MG
VENOSMIL
3 X 2 TAB
SULFAS FERROS
1 X 1 TAB
+ +
+
+
+ +
+
+
+
1 TAB= 200 MG
CATATAN z
1. Rawat Luka z z z
z
2. Hasil Kultur 14 Okto 08 z z
z
Ceftazidim 3 x 750 mg IV Venosmil 3 x 2 tab Kaltrofen 3 x 1 amp IV PUS : Ceftazidim sensitif URIN : Ceftazidim resisten
3. Tanggal 14 Okto Px. KRS z z z z z z z z
Moxifloxacin 1 x 400 mg PO Metronidazol 3 x 500 mg PO Dipiridamol 3 x 100 mg PO Sucralfat 3 x 1 C Deoderm salep PZ Humulin R 3 x 10 U Humulin N 8 U
