Tema 11. Anomalies del sistema immunitari Bio 2n BAT. INS Julio Antonio.













Jose L. Mesado Espín

L’autoimmunitat ! Condicions normals → aparell immunològic d’un animal capaç reconèixer les molècules del seu cos, distingir-les d’aquelles estranyes i produir Ac només contra aquestes. De vegades aparell immunològic es pot tornar contra un mateix, fabricant Ac contra elements del propi organisme = autoimmunitat. Autoimmunitat = Error del sistema immunitari → incapaç de reconèixer com a pròpies determinades molècules, originant-se malalties greus que poden arribar a causar la mort del animal. Autoimmunitat pot ser originada per factors genètics, que passen de pares a fills.

Molècules del propi organisme que provoquen autoimmunitat = autoantígens. Algunes proteïnes confinades en òrgans concrets de l’animal poden actuar com a autoantígens → proteïnes cristal·lí de l’ull, teixit cerebral o als espermatozoides. Quan s’alliberen aquestes proteïnes a la circulació sanguínia per lesió en els seus teixits → resposta autoimmunitària. Durant desenvolupament sistema immunitari es poden formar limfòcits que no saben distingir els Ag forans (heteroantígens) de les molècules pròpies. En condicions normals aquests limfòcits autoreactius → són eliminats al tim. Excepcionalment poden arribar a la circulació sanguínia i arribar a alguns òrgans del cos, on desenvolupen autoimmunitat. Els limfòcits B autoreactius → formen anticossos específics per a molècules pròpies, en produir-se el complex autoantigen-anticòs, s’origina autoimmunitat. També s’han observat limfòcits T autoreactius.

Molts microbis → desenvolupat estratègia de formar complexos moleculars (proteïnes), molt semblants als que hi ha al cos de l’animal al que infectaran = mimetisme molecular. Exemple adenovirus tipus 2. Proteïnes de la seva càpsida → seqüències aminoacídiques molt semblants a proteïnes de la beina de mielina dels axons neuronals. Sistema immunitari que ataca els adenovirus del tipus 2, pot ser “enganyat” i arribar a atacar la seva beina de mielina.

Disfuncions i deficiències del sistema immunitari

! Reaccions immunològiques → tendeixen a ser de tipus protector, el seu objectiu = eliminar els antígens estranys sense produir cap dany a la persona. De vegades, respostes immunològiques → arriben a ser perjudicials induint danys en diferents teixits. El sistema immunitari pot, actuar de manera excessiva davant de molècules innòcues o poc perilloses = hipersensibilitat. Defectes en el mecanisme immunològic poden conduir a malalties d’autoimmunitat.

a)❩ Malalties d’autoimmunitat. Totes les cèl·lules humanes tenen antígens proteics localitzats a la superfície → identifiquen els teixits als quals pertanyen = antígens d’histocompatiblitat. Gens que sintetitzen aquests antígens = complex principal d’histocompatibilitat o MHC (del anglès major histocompatibility complex). Els antígens d’histocompatibilitat s’anomenen també molècules MHC. Només dos bessons univitel·lins tenen idèntics antígens d’histocompatibilitat. Majoria anomalies o malalties d’autoimmunitat → les sofreixen persones amb tipus determinats de proteïnes MHC associades a la membrana de les seves cèl·lules.

En l’espècie humana → les proteïnes MHC = proteïnes HLA (del anglès human leucocyte-associated antigen), per ser descobertes als leucòcits. Proteïnes HLA determinen quines porcions de les molècules dels m.o. infecciosos són presentades als limfòcits T, perquè quedin activats i iniciïn la resposta immunitària. Determinades proteïnes HLA (anòmales) s’uneixen a fragments mimètics del m.o. i es presenten als limfòcits T → a partir d’aquí, són incapaços de distingir les molècules pròpies que són semblants a les mimetitzades. D’aquesta manera es vulnera l’autotolerància i es produeix una anomalia per autoimmunitat. S’ha calculat que → entre el 5% i el 7% de les persones adultes d’Europa i Amèrica del Nord pateixen una malaltia d’autoimmunitat almenys una vegada a la vida.

Efectes autoimmunitat són molt variats → destrucció de l’òrgan fins a la hiperproducció d’hormones, destrucció unions neuromusculars. Malaltia per autoimmunitat més coneguda = esclerosi múltiple. Afecta la substància blanca del sistema nerviós i produeix, formiguejos i dolors a les cames i els braços, anomalies en la visió, problemes d’equilibri… Símptomes = deteriorament beina de mielina que recobreix els axons de les neurones → procés de desmielinització produït per autoimmunitat. En l’esclerosi múltiple → autoanticossos i els macròfags activats ataquen els autoantígens situats en la beina de mielina. Queda l’axó sense mielina → dificultant transmissió de l’impuls nerviós. Es creu que l’esclerosi múltiple es port originar per determinades molècules de virus infecciosos.

b)❩ Les al·lèrgies. Hipersensibilitat = reacció excessiva del sistema immunitari davant l’exposició d’un antigen innocu o poc perillós. Al·lèrgia → s’utilitza per referir-se a determinades reaccions d’hipersensibilitat. Al·lergen = antigen que provoca hipersensibilitat. Exemples d’al·lergens: • Pol·len d’algunes plantes • Espores fongs. • Determinades proteïnes, com les de sèrums sanguinis estranys i les d’algunes vacunes. • Substàncies que hi han en alguns aliments. • Alguns medicaments, com la penicil·lina i les sulfamides. • M.o. de la pols, com els àcars. • Algunes formacions animals, com els cabells i la caspa aliena. Animal que ha estat sotmès per primera vegada a un al·lergen s’anomena hipersensible o al·lèrgic.

! Hipersensibilitat pot produir efectes greus i fins i tot la mort de l’animal = anafilaxi (del grec ana “contra” i phylaxis “protecció”). Quan s’injecta per segona vegada a animals de laboratori un extracte d’anemones marines, els animals moren. Hi ha dos tipus principals de reaccions hipersensibles: • Immediata → Els efectes nocius apareixen al cap d’uns minuts d’estar en contacte amb l’al·lergen. • Retardada → Els efectes es noten al cap de diverses hores o dies.

Hipersensibilitat immediata. • El primer contacte entre l’al·lergen i l’aparell immunitari no produeix cap símptoma extern → sí indueix mecanismes bioquímics que resten en estat latent fins al segon contacte = sensibilització. • En la sensibilització → macròfags sanguinis capten els al·lèrgens, els degraden i exposen a l’exterior part de les seves molècules unides a complexos MHC. • Limfòcits T reconeixen aquests fragments presentats pels macròfags i segreguen interleucines-4 → actuant sobre els limfòcits B, maduren en cèl·lules plasmàtiques i segreguen Ac del tipus IgE (=reagines). • Anticossos destinats a unir-se a receptors específics de mastòcits i leucòcits basòfils de la sang.

• Segon contacte amb l’al·lergen → aquests s’uneixen a les IgE adherides als mastòcits i als basòfils, amb cascada reaccions enzimàtiques interior d’aquestes cèl·lules. • Com a resultat → alliberament exterior de mediadors químics al·lèrgics que hi ha als mastòcits i basòfils. • El més important dels mediadors al·lèrgics = histamina. • Altres mediadors són: serotonina, prostaglandina D, bradicinina i factor activador de les plaquetes. • Mediadors al·lèrgics provoquen efectes més o menys greus que poden conduir fins i tot a la mort de l’animal = xoc anafilàctic. • Xoc anafilàctic és un cas d’hipersensibilitat immediata.

En mamífers, xoc anafilàctic produeix: • Constricció dels bronquis. • Obstrucció dels capil·lars pulmonars per trombes constituïts per plaquetes i leucòcits. • Urticària. • Hemorràgies intestinals. • Insuficiència cardíaca. Altres exemples d’hipersensibilitat immediata: • Asma, febre del fenc, urticària, malaltia del sèrum, glomerulonefritis i incompatibilitats d’hematies maternofetals del sistema Rh. Quan s’injecten al·lèrgens per via intravenosa a individus hipersensibles es produeix anafilaxi generalitzada i el xoc anafilàctic. Si la injecció és per via subcutània, només es produeix intensa picor zona injectada, seguida de l’aparició d’un blau pàl·lid i irregular.

Hipersensibilitat retardada. • Quan els fenòmens d’al·lèrgia o hipersensibilitat apareixen al cap d’unes quantes hores o dies de la segona exposició a l’al·lergen. • Està mitjançada per cèl·lules • Els limfòcits T, activats pel segon contacte amb l’al·lergen → segreguen diversos tipus d’interleucines i interferó γ. • Interleucines i interferó γ → responsables de l’activació dels macròfags i de l’atracció d’aquests i altres cèl·lules, com monòcits i neutròfils, cap als teixits afectats. • Els macròfags activats tendeixen a adherir-se els amb els altres a la zona afectada, es formen nòduls granulosos i s’alliberen enzims hidrolítics que poden destruir els teixits circumdants.

Una de les reaccions d’hipersensibilitat més coneguda = quan s’injecten bacils de la tuberculosi (Mycobacterium tuberculosis), a cobais que prèviament ja havien passat la malaltia. Animals pateixen inflamació més gran a la zona on s’han injectat els bacils, que la inflamació que apareix en els animals que no havien estat malalts de tuberculosi. S’utilitza actualment per apreciar si una persona ha passat la tuberculosi = prova de la tuberculina. Altres m.o. que poden produir fenòmens d’hipersensibilitat retardada són: • Bacil de la lepra. • Fongs com Candida albicans. • Virus com l’Herpes. • Protozous com el Leishmania.

La immunodeficiència Immunodeficiència = incapacitat del sistema immunitari d'aturar les infeccions microbianes. Causes:

• Trastorns genètics. • Errors desenvolupament normal òrgans limfoides primaris o secundaris. • Infeccions víriques. Persones amb immunodeficiències --> extremadament sensibles a infeccions, i resultin malaltes de les síndromes d'immunodeficiència. Síndromes o malalties poden ser:

• Primàries o congènites: Si ja s'hi neix amb ella. • Secundàries o adquirides: es desenvolupen al llarg de la vida de la persona.

a)❩ La immunodeficiència congènita. És una anomalia immunitària de tipus genètic, s’hi neix i és hereditària. Diagnosi = malalties infeccioses greus i repetitives que apareixen en el nen des del naixement o quan té pocs mesos d’edat. Immunodeficiències d’aquest tipus són degudes a: • Defectes dels limfòcits B → no són capaços de produir Ac normals o en la quantitat necessària. • Error en la síntesi proteïnes que formen el complement. • Limfòcits T que no desenvolupen correctament les seves funcions. • Desenvolupament anormal dels òrgans limfoides durant el procés embrionari → error en la formació o maduració dels limfòcits. Si l’error de l’aparell immunològic és degut a la incapacitat en la producció d’Ac → anomalies d’immunodeficiències apareixen a partir dels sis mesos d’edat, quan s’han perdut majoria de les IgG rebudes de la mare a través de la placenta.

Si l’error té lloc en la immunitat inespecífica o està relacionat amb els limfòcits T → fenòmens d’immunodeficiència poden aparèixer des del mateix moment del naixement. Quan hi ha immunodeficiència congènita → m.o. molt variats, fins i tot alguns de no patògens, poden produir infeccions Els m.o. infecciosos es poden establir en diferents òrgans i originar malalties molt diverses, com meningitis, grip, pneumònies, otitis que poden portar a la mort.

b)❩ La immunodeficiència adquirida. És la que s’adquireix amb posterioritat al naixement. Es poden adquirir després d’una infecció microbiològica o a partir de malalties d’autoimmunitat. Molts tipus de càncer en estat avançat indueixen secundàriament algun estat d’immunodeficiència. Particularment importats els que afecten cèl·lules o òrgans de l’aparell immunològic com leucèmies i els limfomes. Leucèmia limfoide crònica → deguda a la proliferació d’un tipus de limfòcits B anormals, amb una mitjana de vida llarga que s’acumulen als vasos sanguinis perifèrics, a la medul·la òssia i als diferents òrgans limfoides. En aquests limfòcits B → producció Ac és molt inferior a la normal, persones amb aquesta malaltia estan més exposades a infeccions microbianes. Manifestacions clíniques → estat de cansament, inflamació ganglis limfàtics i infeccions, apareixen en general a partir dels 40 anys. Anèmies, hemorràgies i infeccions → condueixen a la mort de la persona al cap de 3 ó 5 anys, es donen casos de supervivència més prolongada. Invasió de determinats m.o. patògens com el virus de la sida → fenòmens d’immunodeficiència adquirida.

La sida i els seus efectes en el sistema immunitari

La sida o síndrome d’immunodeficiència adquirida → malaltia greu produïda per un virus que ataca cèl·lules del sistema immunitari (limfòcits T). Sida redueix la capacitat del sistema immunitari i provoca la seva destrucció. Funcionament sistema immunitari queda molt debilitat → persona afectada pel virus queda pràcticament indefensa davant infeccions m.o. i ↑ incidència d’algun tipus de càncer. Persones infectades poden estar sense manifestar cap símptoma de la malaltia durant mesos i fins i tot diversos anys → són seropositius. Durant aquest temps: • Debilitament progressiu del sistema defensiu. • Símptomes nerviosos i digestius. • Infeccions característiques. Símptomes condueixen a la mort de la persona → quan per efecte de la infecció els limfòcits T4, disminueixen per sota de 200 cèls/ml de sang.

1. Coneixement i evolució de la malaltia al món. Diversos casos de pneumònia detectats el 1981 en homosexuals de la ciutat de Los Angeles → detecció sida per primera vegada. En aquests pacients → pneumònia produïda pel protozou Pneumocystis carinii , generalment inofensiu, anava acompanyat de sarcoma de Kaposi, un tipus de càncer maligne de la pell. Poc després, se’n van detectar altres casos a Nova York i a San Francisco, en homes homosexuals. En tots els casos, quantitat anormalment baixa de limfòcits T4, es van associar aquests desordres amb una immunodeficiència. Al principi del 1982 el Centre de Control de Malalties de la salut pública dels Estats Units va proposar el nom d’AIDS (acquired immune deficiency syndrome).

Es van descobrir més casos de sida no només en homosexuals sinó també en drogoaddictes, hemofílics, persones que havien rebut transfusions de sang, persones que havien mantingut relacions sexuals amb malalts de la sida i en nens nascuts de mares afectades de la malaltia. Casos de sida es van anar multiplicant en proporcions ⇈ cada any que transcorria (es doblaven cada 6 mesos). Informe agost 2008 ONUSIDA → Any 2007 al món hi havia 33 milions de persones afectades pel virus sida. Distribució molt desigual → gran desproporció en el % d’afectats que viuen als països avançats i els que viuen als països poc desenvolupats. Nombre persones mortes al món a conseqüència dels efectes de la infecció → s’ha estabilitzat des de l’any 2002, gràcies a: • Avenços en la prevenció infecció. • Millores del tractament. • Augment del percentatge del nombre de persones que reben tractament antiretroviral.

A Espanya, des del principi dels anys vuitanta, han mort al voltant de 50.000 persones. El 2007 hi havia a Espanya unes 140.000 persones infectades pel virus. Es creu també que hi podria haver entre 30.000 i 40.000 persones més afectades i no han estat diagnosticades. Origen virus de la sida, es creu que ja existia des de fa temps en algunes poblacions africanes, que el toleraven relativament bé. Anàlisis de sang congelada al Zaire en 1959, amb presència d’Ac a la sang per al virus, demostren que el virus ja es trobava en poblacions humanes aïllades. Opinions → virus VIH, podria procedir de mutacions a partir d’altres virus que produeixen immunodeficiència en diversos primats = virus SIV. Expansió virus → primer lloc a l’Àfrica per migració de persones del medi rural a les ciutats = ↑ contactes sexuals. Cal afegir-hi → expansió viatges internacionals, promiscuïtat sexual, ↑ drogoaddicció per drogues injectables. Tot ha conduït a aquesta gran pandèmia que és la sida.

Actualment es coneix l’existència de dues soques o modalitats del virus: • VIH-1: La més generalitzada a tot el món i produeix els efectes més devastadors a les persones infectades. • VIH-2: Detectada en poblacions de l’Àfrica occidental, menys virulenta i es diferència del VIH-1 en algunes proteïnes de l’embolcall. Material genètic VIH → sotmès constantment a mutacions de l’RNA = modificacions proteïnes de membrana. Motius pels quals és extremadament difícil trobar una vacuna.

2. Acció del VIH sobre el sistema immunitari. VIH → capaç d’entrar a la persona a través de les ferides de la pell o de les mucoses de les obertures naturals del cos. Virus arriba a la circulació sanguínia i es distribueix per tot el cos. Proteïnes GP120 de l’embolcall del virus, s’uneixen amb les proteïnes CD4 → que es troben als limfòcits T4 (col·laboradors). Un cop el material genètic del virus ha quedat integrat en el de la cèl·lula immunitària → pot quedar inactiu en forma de provirus durant temps més o menys prolongat abans de començar a duplicar-se. Finalment → duplicació i producció de nous virus “fills” que surten de les cèl·lules infectades i n’infecten d’altres de sanes. Infecció per VIH produeix en les cèl·lules immunocompetents → pèrdua funcions defensives i pot arribar a destruir-les.

Començament infecció pel VIH → resposta immunològica intensa (semblant grip), els limfòcits B produeixen Ac específics contra molècules antigèniques del virus. Els limfòcits T citotòxics destrueixen cèl·lules infectades. Durant aquest temps, les persones infectades es troben bé i no tenen cap símptoma de la malaltia = fase asimptomàtica. Plasma sanguini d’aquestes persones hi ha grans quantitats d’Ac contra molècules del VIH → són seropositives. La proporció de limfòcits T4 va disminuint progressivament a mesura que avança la infecció. Finalment → arribarà el moment en què el sistema immunitari s’hagi debilitat tant que les infeccions microbianes seran generalitzades i es desenvoluparan tumors = fase simptomàtica (pot conduir a la mort).

3. Contagi del virus de la sida. Virus de la sida → malgrat els efectes devastadors que té, és fràgil, supervivència escassa fora de l’organisme i molt sensible a la calor (es destrueix a 60ºCO. No se sap com controlar-lo, ni neutralitzar-lo. Es coneix com es transmet en l’espècie humana → per via sanguínia, per contactes sexuals i per via maternofetal. Per mitja de la sang → sang d’una persona infectada es posa en contacte amb la sang d’una persona sana. Hi ha d’haver alguna lesió a la pell. Via d’infecció més freqüent: • Ús compartit de xeringues i agulles contaminades. • Transfusions de sang o injecció d’hemoderivats → actualment molt difícil, des del 1987 en totes les donacions de sang s’efectua prova de detecció d’Ac antiVIH, tan sols s’accepta sang de persones seronegatives.

Transmissió per relacions sexuals → més generalitzada avui dia. Presència de VIH en les secrecions vaginals i en l’esperma i fragilitat mucoses genitals, amb microlesions durant la penetració = VIH es posi en contacte amb la sang del receptor sa. Pràctiques anals més risc d’infecció → mucosa rectal molt més fina que la vaginal i és més fàcil que pateixi lesions. Infeccions causades per malalties de transmissió sexual en un membre de la parella (gonorrea, sífilis, herpes genital…) ↑ possibilitats d’infecció per VIH. Contagi maternofetal → només es produeix si la dona embarassada està infectada pel VIH, ja que és capaç de travessar la placenta i arribar a la sang del fetus. Fetus també es pot contagiar durant el part → durant aquest moment es produeixen microlesions tant al canal del part (vagina) com a la pell del nadó. Taxa de transmissió sense cap mesura preventiva = 20-30%, tractament antiretroviral en l’embarassada ha reduït el risc de transmissió a menys del 1%.

4. Fases i símptomes de la sida. Després de l’entrada del virus → fase d’incubació, dura entre una i sis setmanes, no s’aprecia cap símptoma de la seva presència. A continuació → proliferació virus en cèl·lules immunocompetents fase d’infecció aguda = símptomes semblants als gripals, estats febrils, dolors articulars, nàusees, vòmits… En algunes persones infectades, aquests símptomes no són apreciables. Al cap d’un a quatre mesos → persona infectada comença a produir Ac antiVIH, que mantenen a ratlla el virus transitòriament i redueixen la fase aguda d’infecció. A partir d’aquest moment, persones són portadores d’anticossos antiVIH o seropositives. S’inicia la fase asimptomàtica → pot durar fins a deu anys i els símptomes greus de la malaltia no apareixen.

Es poden detectar símptomes en aproximadament el 20% dels seropositius → inflamació ganglis limfàtics, febre, lleugera pèrdua de pes. Poden ser significatius, com a indicatiu de infecció pel VIH. Quan l’aparell immunològic ja està força deteriorat per infecció del VIH → fase simptomàtica amb manifestacions greus que caracteritzen malaltia de la sida. Al voltant del 60% dels portadors del VIH desenvolupen la malaltia en els deu anys següents a la penetració del virus en l’organisme. Manifestacions greus malaltia són: • Sistema nerviós: Afeccions neurològiques → encefalopatia per VIH (pèrdua força muscular, paràlisi, ↓ facultats mentals, ↓ agudesa visual i descoordinació). • Aparell digestiu: Diarrees continuades, gran pèrdua de pes, pèrdua de la gana, cansament i debilitat = caquèxia pel VIH. • Infeccions oportunistes. • Incidència de càncers malignes oportunistes → sarcoma de kaposi i limfomes. • Malaltia sida va evolucionant alternant etapes de millora i recaiguda, gràcies perfeccionament agents antiinfecciosos contra els m.o. oportunistes. Tres anys després de ser detectada la fase simptomàtica, mortalitat afectats arriba al 95%.

5. Diagnosi i tractament de la Sida. Diagnosi es realitza per mètodes indirectes mitjançant extracció de sang de la persona → sèrum es posa en contacte amb antígens del VIH. Es detecta la presència d’Ac antiVIH. Aquesta prova s’anomena mètode ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay = assaig per immunoabsorció lligat a enzims). Avui dia aquesta prova és obligatòria per a totes les persones que volen donar sang, òrgans, teixits, òvuls o esperma. S’aconsella fer-la voluntàriament si s’ha estat sotmès a situacions de risc o si s’establirà una nova relació sexual. No hi ha cap medicament que permeti atacar l’origen de la sida → no es pot destruir, ni eliminar-lo de l’organisme.

S’han descobert fàrmacs amb els quals es frena el progrés de la malaltia i s’allarga la supervivència dels malalts. Fàrmacs = antiretrovirals (ARV) → s’encarreguen d’inhibir els complexos enzimàtics del virus, com la transcriptasa inversa i la proteasa = es fa més lenta reproducció del virus. Entre els fàrmacs → AZT (azidotimidina), DDI (didanosina), DDC (zalcitabina) inhibidors de la transcriptasa inversa i indueixen a la formació de DNA incomplet impedint reproducció del virus. Les antiproteases → inhibeixen les proteases del virus i impedeixen la unió de les molècules proteiques dels nous virus. Tractament que s’acostuma a fer avui dia = barreges de diversos antiretrovirals, que solen retardar la multiplicació del virus i el deteriorament del sistema immunitari de la persona infectada.

Des del 1996 s’aplica la teràpia HAART → Consisteix en la combinació individualitzada de medicaments. Metge recepta medicaments segons la carga viral del pacient, contingut de limfòcits CD4 i símptomes clínics.

! S’han dut a terme molts estudis per intentar obtenir una vacuna eficaç contra el virus de la sida → tots els intents han resultat infructuosos, per: • Mutacions ràpides del material genètic del virus. • Sensibilitat diferent a les vacunes obtingudes de poblacions humanes a les quals s’ha sotmès a prova. Luc Montagnier i Françoise Barre-Sinousssi premis Nobel Medicina el 2008 pel descobriment virus de la sida el 1983 → indiquen que si es disposés del finançament que es necessita el 2012 podria haver una vacuna eficaç.

El càncer i el reconeixement immunitari Condicions normals → cèl·lules dels teixits animals tenen un funcionament perfectament controlat. De vegades un grup de cèl·lules es reprodueixen anàrquicament → generant un nucli de cèl·lules anormals. Motiva que l’òrgan on es troben quedi afectat en la morfologia, mida i en la fisiologia, i que les cèl·lules normals quedin danyades. Aleshores es parla de tumor o neoplàsia. Un tumor les cèl·lules del qual no es multipliquen indefinidament i queden localitzades en un òrgan determinat = benigne. És maligne → quan el tumor creix contínuament i les cèl·lules es comporten de manera anormal, de manera que són capaces d’envair òrgans propers. El terme de càncer és sinònim de tumor maligne. Metàstasi = cèl·lules anormals o canceroses que escapen del òrgan danyat i emigren per via sanguínia a altres òrgans on poden desenvolupar altres tumors.

Efectes del càncer → debilitament de l’individu i alteració d’algunes de les seves funcions, en molts casos condueixen a la mort de la persona. Risc de tenir càncer augmenta amb l’edat. Especialitat mèdica que estudia el càncer és l’oncologia.

1. Les cèl·lules canceroses. Cèl·lules normals dels teixits es poden transformar en canceroses quan → es modifica per mutació el material genètic original. Modificació pot passar per: • Agents químics: contaminació ambiental, fum del tabac, industria. • Agents físics: llum UV, radiacions ionitzants, radiacions nuclears. Agents que poden provocar càncer s’anomenen carcinògens o cancerígens. En altres ocasions cèl·lules es tornen de tipus cancerós per l’acció de determinats virus → el DNA dels quals s’integra en el de la cèl·lula hoste i d’aquesta manera determinen l’expressió dels oncogens. Els oncogens indueixen la formació de rèpliques de proteïnes virals i la duplicació incontrolada de cèl·lules canceroses. Exemple = virus del papil·loma humà (VPH).

VPH va ser descobert el 1983 per Harald Zur Hausen → va ser guardonat am el Nobel de medicina el 2008. Provoca berrugues a la zona genital, tant als homes com a les dones. També pot provocar a les dones càncer cervical o càncer de coll d’úter. Contagie es produeix pel contacte pell amb pell i no es pot evitar encara que s’utilitzi preservatiu. Actualment existeix una vacuna per a aquest tipus de càncer.

Característiques cèl·lules canceroses: • Origen clonal → origen a partir d’una sola cèl·lula. • Divisió indefinida. • Citosquelet anormal. • Anomalies cromosòmiques del tipus de les aneuploïdies. • Tenir a la membrana Ag tumorals → molècules antigèniques diferents de les que tenen les cèl·lules tumorals.

! Antígens tumorals → són específics per a cada tipus de cèl·lules canceroses. Determinen la posada en marxa del sistema immunitari, com la producció d’Ac específics i l’activitat dels limfòcits T citotòxics, de les cèl·lules assassines (NK) i dels macròfags. Tot i així → resposta immune a les cèl·lules cancerígenes és, en molt casos, ineficaç.

Mecanismes pels quals cèl·lules canceroses escapen a l’acció del sistema immunitari no són gens clars. Es postula → cèl·lules canceroses tenen capacitat de modular els seus antígens tumorals de manera que “desapareixen” de la superfície de les cèl·lules en presència d’Ac sanguinis específics. S’ha observat → cèl·lules canceroses tenen una quantitat molt baixa de molècules MHC a la membrana, pot determinar que limfòcits T citotòxics no aconsegueixen reconèixer-les.

2. El diagnòstic precoç del càncer i el seu tractament. Lluita contra els tumors malignes = diagnòstic precoç, quan estan ben localitzats i encara no ha començat metàstasi. En aquests moments cal intervenir quirúrgicament per extirpar el tumor. Cal tenir en compte el període preclínic o ocult de molts tipus de càncer → pot durar anys i quan es detecta, intervenció mèdica sol ser tardana i tant sols es pot retardar mesos l’evolució malaltia cancerosa. Mètodes preventius → control sanitari de substàncies que s’ha demostrat acció cancerígena, com: quitrans del tabac, anilines, radiacions ionitzants i determinades hormones. Per als càncers més comuns en l’home i dona mètodes preventius = anàlisis concrets a partir d’una edat determinada. Per exemple, per prevenir càncer de mama → Recomanable fer exploracions de pits freqüentment i a partir dels 40, fer-se una mamografia anual.

Per detectar càncer de còlon i recte → proves detecció a partir dels 50. A partir 50 anys també es fan per al càncer de pròstata (sexe masculí). Per prevenir i detectar el càncer cervical o de cull uterí → proves anuals a partir de l’inici de les relacions sexuals. Tractament del càncer → dependrà del tipus de càncer, la localització i extensió que tingui al cos. Cirurgia → Millor element de tractament si el càncer està confinat en un lloc concret del cos i no ha sofert metàstasi. Si no es pot extirpar quirúrgicament → Radioteràpia i quimioteràpia.

! Radioteràpia → Aplicar radiacions ionitzants, com rajos X, rajos γ, e- , p+ → localment sobre el teixit o zona on es localitza el càncer. Radiacions maten les cèl·lules malignes i impedeixen que es reprodueixen. Sessions radioteràpia → periòdicament durant un temps determinat, segons el tipus de càncer.

Efectes secundaris radioteràpia → cansament i fatiga, inflamació, envermelliment i sequedat pell a la zona tractada. Atenuació efectes secundaris → bona alimentació, descansa, activitat física lleugera.

! Tractament càncer per mitjà productes farmacèutics que maten o impedeixen creixement cèl·lules tumorals = quimioteràpia. Problema quimioteràpia= mètode de tractament inespecífic i que, actua sobre totes les cèl·lules, incloses les cèl·lules tumorals. Fàrmacs: • alquilants, com el clorambucil, danyen el DNA cel·lular i alteren reproducció cel·lular. • Antimetabòlics, com el metotrexat. • Alcaloides. • Antibiòtics antitumorals.

! Quimioteràpia debilita físicament la persona, ja que mata també moltes cèl·lules normals.

Efectes secundaris quimioteràpia → nàusees i vòmits, anèmia, caiguda de cabell, diarrea o restrenyiment, hemorràgies i immunosupressió. Immunoteràpia (en desenvolupament) → consisteix en estimular el sistema immune i tractar de desactivar l’escut que utilitzen les cèl·lules tumorals per camuflar-se i esquivar l’atac dels limfòcits T. Noticia diari El Pais sobre assajos en immunoteràpia: http://sociedad.elpais.com/sociedad/ 2013/09/03/actualidad/ 1378234979_745908.html

Els trasplantaments i els fenòmens de rebuig Trasplantament = procediment mèdic per substituir determinats òrgans o teixits malalts d’una persona pels d’una altra. Persona que rep trasplantament = receptor. Persona de la qual procedeix el trasplantament = donant. Els donants poden ser persones vives o que acaben de morir. Finalitat trasplantament → substituir un òrgan greument danyat d’una persona per un altre de sa, per salvar-li la vida o per millorar-li la qualitat de vida.

! Principals òrgans que es trasplanten = ronyó, cor, pulmó, fetge i pàncrees. Teixits = pell, còrnia, os i cabells. Casos especials de trasplantament → cèl·lules de pàncrees i cèl·lules mare de medul·la òssia.

!

1. Tipus de trasplantaments. Quan es procedeix a fer un empelt o trasplantament d’un òrgan → fenòmens en la persona receptora que condueixen sovint que l’empelt o l’òrgan sigui rebutjat. Causa rebuig → posada en marxa sistema immunitari del receptor, que reconeix molècules de l’empelt o l’òrgan com a estranyes i les ataca. Grau de resposta immunitària depèn de l’origen de l’òrgan trasplantat.

! Segons la procedència de l’òrgan: • Autoempelt: Si procedeix de la mateixa persona, ex.: pell d’una zona a una altra del cos. • Isoempelt: Si procedeix d’una altra persona diferent amb mateixa constitució genètica → entre bessons univitel·lins. • Al·loempelt: Procedeix d’una altra persona i de diferent constitució genètica. • Xenoempelt: Si l’òrgan trasplantat procedeix d’un individu d’una altra espècie diferent de la del receptor. Hi ha un augment progressiu de respostes immunitàries des dels autoempelts fins als xenoempelts → ja que disminueix la compatibilitat de teixits entre donant i receptor.

2. Tipus de rebuig. Rebuig primari → Quan sistema immunitari receptor entra en contacte per primera vegada amb els teixits trasplantats i aquests finalment no aconsegueixen inserir-se en el receptor. Si es duu a terme un segon trasplantament de teixits procedents del mateix donant → rebuig secundari, a causa memòria immunitària de la persona que rep el trasplantament. Rebuig secundari es molt més ràpid i amb efectes més greus. Segons els efectes i el moment en què esdevinguin els fenòmens de rebuig, tenim diversos tipus: • Rebuig hiperagut: Passa al cap d’uns quants minuts d’efectuar-se el trasplantament → per presència d’Ac preexistents en la sang del receptor, que reconeixen les molècules MHC estranyes i les destrueixen.

• Rebuig agut: Passa més tard, des d’uns quants dies fins a un mes després del trasplantament. Degut a l’acció dels limfòcits T i B, a la dels macròfags, formació de complexos Ac-complement a les arterioles renals i acció plaquetes sanguínies. • Rebuig tardà o crònic: Al cap de tres mesos o més. Degut a diferents reaccions d’hipersensibilitat contra els teixits trasplantats.

! Causa primària reaccions de rebuig es troba en les proteïnes MHC (HLA en humans) que hi han a la membrana dels limfòcits i gran majoria altres cèl·lules. Hi ha ⇈ variabilitat estructura de les HLA, cada individu té un tipus particular que és reconegut per les cèl·lules del seu sistema immunitari. Els sistema MHC dona lloc al mosaic antigènic característic de cada individu.

! Les molècules MHC de les cèl·lules del teixit trasplantat actuen com a antígens estranys i desencadenen el procés de rebuig.

No hi ha cap problema en els trasplantaments en què els sistemes d’histocompatibilitat del donant i del receptor són iguals. Només passa en persones amb constitució genètica idèntica = bessons univitel·lins. Tampoc en trasplantaments de teixits que no reben irrigació sanguínia o la tenen molt escassa → còrnia d’ull.

! ! Per disminuir probabilitat del rebuig s’intenta que hi hagi el màxim grau d’histocompatibilitat entre receptor i donant → s’analitza grup sanguini i tipus d’HLA.

! ! Abans del trasplantament → tractament amb fàrmacs immunosupressors per disminuir l’activitat del sistema immunològic i reconeixement de molècules estranyes. Ciclosporina → inhibeix l’activació dels limfòcits T i impedeix que aquests ataquin les cèl·lules de l’òrgan trasplantat.

Altres immunosupressors anul·len fenòmens inflamatoris, altres com l’azatioprina inhibeixen síntesi DNA i RNA

! Altres fàrmacs bloquegen alguns mecanismes del sistema immunitari

! ! Després del trasplantament receptors han de ser tractats per a tota la vida, amb fàrmacs per evitar fenòmens de rebuig tardà.

Immunoteràpia, anticossos monoclonals i enginyeria genètica Coneixement actual del sistema immunitari i manera com funciona ha permès posar en marxa procediments basats en el sistema de defensa per: • Vèncer els m.o. infecciosos. • Suplir les deficiències del sistema immunològic. • Tractar el càncer. • Evitar fenòmens de rebuig. El mètode s’anomena immunoteràpia. Tractament d’immunoteràpia contra malalties d’autoimmunitat. • S’ha de procurar la reducció de la resposta immunitària mantenint intacta la resposta immunitària normal. No s’ha pogut aconseguir fins ara. • Tractament inespecífic contra moltes malalties d’autoimmunitat = drogues immunosupressores → com corticosteroides, azatioprina i ciclosporina A, ↓ proliferació limfòcits i exposen pacient risc d’infeccions. • Extirpació glàndula tiroides i la plasmafèresi (= centrifugació plasma per eliminar complexos Autoantígens-Ac) → mètodes per pal·liar autoimmunitat. • Teràpies específiques → substàncies bloquejadores dels autoantígens o la inducció de la tolerància a aquests.

Administració antihistamínics o injecció periòdica de dosis creixents d’al·lèrgens específics → tractaments d’immunoteràpia per problemes de hipersensibilitat immediata.

! En les immunodeficiències → tractament = mantenir nivell adequat de IgG per injeccions periòdiques d’aquests Ac. En el cas de la SIDA → assajant diversos tipus de vacunes, fins ara sense resultat positiu, per ⇈ capacitat variació antigènica del virus. Fa a les vacunes inefectives al cap de poc temps.

! Lluita contra el rebuig en els trasplantaments → per mitjà d’agents immunosupressors específics = corticosteroides i ciclosporina A, o per irradiació rajos X òrgans limfoides, amb ⇊ limfòcits.

Immunoteràpia del càncer → molt desenvolupada. • Majoria tècniques tendeixen a augmentar mecanismes de defensa de l’organisme. • Substàncies injectades en el nucli cancerigen → estimulen activació dels macròfags i producció d’interleucina. • Interferó → es pot utilitzar per augmentar els atacs contra els antígens de les cèl·lules cancerígenes. • Actualment, teràpia gènica contra el càncer → inserint en el codi genètic de les cèl·lules canceroses gens que ↑ l’activitat del sistema immunitari o estratègies per inhibir activitat dels oncogens.

Anticossos mono i policlonals. Ac produïts pels limfòcits B contra un Ag de manera específica = Ac policlonals, ja que, tot i que són específics contra aquest Ag, són una mica diferents estructuralment, perquè els produeixen cèl·lules diferents.

! Els Ac monoclonals = Ac produïts per una cèl·lula híbrida resultant de la fusió d’un limfòcit B i d’una cèl·lula de tipus cancerós. • Cèl·lula resultant de la fusió = Cèl·lula híbrida o hibridoma. • Hibridoma → presenta la capacitat de produir Ac d’un sol tipus i de reproduirse constantment. • Totes les cèl·lules descendents d’un hibridoma: - Tenen mateixa constitució genètica (es formen clons de la mateixa cèl·lula mare). - Produeixen Anticossos idèntics.

Obtenció d’anticossos monoclonals L’obtenció d’Ac monoclonals es pot resumir en una sèrie de passos: 1. Provocar la resposta immunològica en un animal de laboratori → generalment una rata, amb els Ag contra els quals es vol produir Ac específics. 2. Extracció de la melsa de la rata immunitzada → contindrà nombrosos limfòcits B sensibilitzats contra aquest Ag. 3. Fusió dels limfòcits B amb cèl·lules plasmàtiques de mieloma múltiple → amb capacitat de dividir-se indefinidament. Cèl·lules resultants = hibridomes, tenen un nombre ⇈ de cromosomes (40 del limfòcit B i 72 de la cèl·lula del mieloma) → aniran reduint-se en les successives divisions cel·lulars, fins a estabilitzar-se al voltat de 70-80 cromosomes. 4. Els hibridomes es cultiven en un medi de cultiu → ric en hipoxantina, aminopterina i timidina (medi HAT) on es reprodueixen ràpidament i sintetitzen els Ac específics que es volien. Aquest procés requereix una selecció dels hibridomes i una purificació del medi per extreure aquests Ac.

Utilitats Ac monoclonals: • Investigació biomèdica → detecció i diagnòstic malalties. • Detecció al·lèrgens. No són útils per a l’ús en humans → el sistema immunitari de la persona acostuma a identificar-los com a estranys i els destrueix. Totes les proves efectuades per obtenir Ac monoclonals totalment humans han resultat negatives. Mitjançant enginyeria genètica s’han aconseguit humanitzar Ac monoclonals de la rata que no indueixen al rebuig del sistema immunitari quan s’introdueixen en persones. • Són els Ac monoclonals quimèrics. • Tenen una part: - Variable → originaria de la rata (≃30%) essencial perquè l’anticòs pugui reconèixer l’antigen estrany. - Fixa o estructural→ D’origen humà, causant que el sistema immunitari humà no el reconegui com a estrany → minimitzant rebuig.

Sèrums i vacunes. Importància industrial de fabricar-ne Durant segle XX, avenços per eradicar malalties infeccioses que afecten les poblacions humanes han estat espectaculars. Ha contribuït de manera important → descobriment de vacunes i sèrums, han permès immunitzar de manera activa o passiva milions de persones.

! Immunització passiva per mitjà de sèrums que porten Ac (IgG) tant sols s’ha d’efectuar en casos de necessitat extrema → hi pot haver respostes immunitàries en el pacient que rep el sèrum aliè. Si el sèrum amb Ac preformats procedeix d’un altre animal → receptor pot formar IgE específiques contra aquests Ac. Els complexos IgE-Ac del sèrum del cavall poden activar l’alliberació de mediadors químics, com la histamina i provocar una reacció anafilàctica.

! Injecció d’IgG humanes comporta menys risc de resposta immunitària de tipus hipersensible. S’utilitzen alguns sèrums per aconseguir immunització immediata en persones malaltes o amb toxines degudes a picades d’animals.

Les vacunes actuals estan constituïdes per: • Vacunes de m.o. atenuats: Alt poder immunogènic i s’administren en una sola dosi, tenen el risc que es poden convertir en virulentes. Ex.: Tuberculosi, xarampió, rubèola.

! • Vacunes de m.o. morts: Per calor, substàncies químiques o rajos γ → no són virulentes però se n’han d’administrar unes quantes dosis perquè produeixin els efectes desitjats. Ex.: Còlera, poliomielitis, ràbia. Polio → 4 dosis als 2 i 4 mesos, 6 a 18 mesos i 4 a 6 anys.

! • Vacunes de macromolècules antigèniques de m.o.: Inconvenient → difícil disposar d’una quantitat suficient del component purificat. Ex.: meningitis, diftèria, tètanus.

Actualment és possible aïllar gens que codifiquen determinants antigènics en els m.o. Aquests gens es poden introduir en bacteris, llevats o cultius de cèl·lules de mamífers → es clonen i produeixen grans quantitats d’un determinat Ag específic, que s’utilitza per elaborar la vacuna corresponent.

! Enginyeria genètica → s’utilitza per maximitzar les respostes immunològiques de les persones contra els Ag dels m.o. → dissenyant vacunes que fan ressaltar la immunitat cel·lular o la humoral, o facilitant a l’organisme la producció d’Ac.

! Immunització per mitjà de vacunes persegueix que sigui el mateix organisme el que dirigeixi la resposta immunològica → de manera que aquest mètode d’immunització és actiu.