RELAZIONE SPECIALISTICA RELATIVA ALLO STATO DI SALUTE DELLA SIGNORA GLORIA TICO’
Il Sottoscritto Prof. Giuseppe Genovesi, specialista in Endocrinologia, Psichiatria ed Immunologia, ricercatore presso il Dipartimento di Medicina Sperimentale, sezione di Fisiopatologia Medica, del Policlinico Umberto I dell’Università di Roma “La Sapienza”, dichiara che la signora Gloria Ticò, nata a Treviso, il 30.11.1980, è affetta da una Sindrome Immunoneurotossica ambientale tipica della Multiple Chemical Sensitivity o Sensibilità Chimica Multipla, definibile anche come intolleranza a xenobiotici ambientali, classificabile come “disturbo respiratorio non specificato in relazione all’esposizione ad agenti chimici, gas fumi vapori” (ICD10 J68.9), complicata da Sindrome da Fatica Cronica (CFS) o Encefalomielite Mialgica (ICD10 G93.3) e Fibromialgia.
Sensibilità chimica multipla La Sensibilità Chimica Multipla è caratterizzata da una disfunzione mitocondriale secondaria con deficit energetico cellulare e alterata produzione di ATP, bioaccumulo di metalli pesanti e xenobiotici nei tessuti, deficit sia dei principali enzimi che metabolizzano gli xenobiotici, sia dei principali enzimi dello stress ossidativo, disregolazione del sistema neuro-endocrino-immunitario con stato di infiammazione cronica diffusa e patologie multi organo che determinano principalmente: -
Coinvolgimento neurologico generale caratterizzato da: grave astenia, violenti cefalee, vertigini, iperosmia severa, fibromialgia, parestesie diffuse, tendenza alla spasmofilia, disturbi della concentrazione, attenzione e memorizzazione in seguito a esposizione anche minime quantità di xenobiotici.
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Complicanze respiratorie caratterizzate da dispnea associata a broncospasmo e laringospasmo con reazione anafilattoide in seguito a esposizione a fumi, xenobiotici Pag.1
ambientali, solventi, pesticidi, detergenti, vernici, VOC e colle.
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Coinvolgimento orofaringeo e gastroenterico caratterizzato da alterazioni del gusto, disfonia, disfagia, alterazioni della motilità, dispepsia con dolore e gonfiore addominale, gastro pirosi con reflusso, alterata permeabilità intestinale, alternanza di stipsi e diarrea.
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Disregolazione del sistema neuro endocrino immunitario caratterizzato da uno stato di infiammazione cronica diffusa a tutte le mucose con intolleranza a moltissimi xenobiotici e farmaci.
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Complicanze dermatologiche caratterizzate da lesioni eritematose pruriginose diffuse in seguito ad esposizione a xenobiotici.
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Tachicardia con extrasistoli sopraventricolari
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Disturbi dell’udito e della vista
Encefalomielite mialgica L’Encefalomielite Mialgica è un malattia sistemica caratterizzata dalla disfunzione del metabolismo energetico cellulare e del trasporto degli ioni. Porta ad una grave disregolazione del sistema immunitario con alterazioni del sistema nervoso centrale e anomalie cardiovascolari. In questa sindrome la “fatica” corrisponde al sintomo sistemico di un collasso fisiopatologico vero e proprio. Le complicanze cardiocircolatorie e pancreatiche sono tra le più significative e invalidanti. I sintomi più frequenti sono: i disturbi della concentrazione e della memoria a breve termine, i disturbi del sonno, la cefalea, i dolori articolari, il mal di gola persistente, le sindromi simil-influenzali, l’ipersensibilità a prodotti chimici, farmaci, cibi e odori vari, la tachicardia, l’intolleranza al freddo, l’ipersensibilità ai rumori e i disturbi gastrointestinali, respiratori e genitourinari. La diagnosi precoce è determinante per ottenere una regressione dei sintomi e la restitutio ad integrum. Attualmente, sono stati elaborati i Criteri Internazionali di Consenso che analizzano quattro categorie. Per la diagnosi devono essere presenti lo sfinimento Pag.2
neurologico post sforzo e almeno un sintomo di ciascuna delle altre tre categorie:
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1.
Lo sfinimento neurologico post-sforzo associato a deficit di energia che, a sua volta,
si può classificare in 4 stadi da lieve a molto grave. 2.
I sintomi neurologici, suddivisi in 4 gruppi: deficit cognitivi legati alla memoria e alla
concentrazione; cefalea o emicrania e dolore muscolare scheletrico; i disturbi del sonno; i disturbi neurosensoriali e percettivi come le alterazioni del gusto, dell’olfatto, una ridotta acuità visiva, la fotosensibilità e i disturbi motori come atassia, astenia, affaticabilità. 3.
Nella terza categoria rientrano i disturbi immunitari con sintomi simil influenzali
cronici e ricorrenti (mal di gola, sinusite, linfonodi reattivi), disturbi gastrointestinali (dispepsia, nausea, sindrome dell’intestino irritabile, dolore e gonfiore addominale) e disturbi genitourinari (nicturia, disuria, stranguria e cistiti ricorrenti). 4.
Fanno parte della quarta categoria i disturbi metabolici di produzione e trasporto di
energia con sintomi cardiovascolari (ipotensione, tachicardia, aritmia, palpitazione, incapacità a mantenere la stazione eretta) e respiratori (dispnea, affaticamento muscoli respiratori e difficoltà a respirare).
Quadro Clinico e Sintomatologico La sintomatologia lamentata più frequentemente dalla paziente è caratterizzata da: -
Intolleranza a profumi, detersivi, fumo di sigaretta, vernici, colle, inchiostro e VOC (Volatile Organic Compounds) con spiccata iperosmia.
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Episodi di dispnea con laringo-broncospasmo, senso di costrizione toracica e dolore epigastrico in caso di esposizione a sostanze xenobiotiche.
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Sensazione di stordimento e confusione in caso di esposizione a sostanze chimiche e xenobiotici ambientali. Cefalee.
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Sindromi vertiginose.
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Eritemi e arrossamenti della cute, soprattutto del viso.
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Orticaria acquagenica. Pag.3
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Intolleranza e reazioni da contatto verso vari materiali, in particolare tessuti e materiali utilizzati per capi di abbigliamento, calzature, abitacoli di autovetture, etc.
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Spiccata astenia di tipo fibromialgico associata a dolori articolari e muscolari diffusi, anche dopo un lieve sforzo fisico.
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Dispepsia e reflusso gastroesofageo.
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Alvo alterno.
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Sonnolenza diurna.
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Infiammazione di tutte le mucose, in particolare della mucosa oro-nasale con afte recidivanti.
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Disturbi visivi con deficit di acuità visiva.
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Stato ansioso-depressivo reattivo alle condizioni di salute.
Esami genetici e tossicologici La signora Ticò ha effettuato uno studio genetico dei principali polimorfismi degli enzimi dello stress ossidativo. Le analisi hanno evidenziato, in generale, una riduzione della capacità enzimatica sia ad eliminare le sostanze xenobiotiche che a ridurre lo stress ossidativo.
In particolare, sono stati riscontrati i seguenti polimorfismi genetici: -
Genotipo nullo del gene GSTM1 che codifica per una glutationetransferasi, enzima che coniuga varie molecole con il glutatione per renderle meno reattive e più facilmente eliminabili dall’organismo. L’assenza del gene si associa ad un deficit funzionale dei sistemi preposti all’eliminazione delle sostanze xenobiotiche con aumento del danno ossidativo[1-4]. 1.
Toxicol Appl Pharmacol. 2010 Nov 1. Epub 2010 Apr 27. Biological definition of multiple chemical Pag.4
sensitivity from redox state and cytokine profiling and not from polymorphisms of xenobiotic-
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metabolizing enzymes. De Luca C1, Scordo MG, Cesareo E, Pastore S, Mariani S, Maiani G, Stancato A, Loreti B, Valacchi G, Lubrano C, Raskovic D, De Padova L, Genovesi G, Korkina LG. 2.
Oxid Med Cell Longev. 2013. Epub 2013 Jul 7. Xenobiotic sensor- and metabolism-related gene variants in environmental sensitivity-related illnesses: a survey on the Italian population. Caccamo D1, Cesareo E, Mariani S, Raskovic D, Ientile R, Currò M, Korkina L, De Luca C.
3.
Int J Environ Res Public Health. 2011 Jul. Epub 2011 Jul 1. The search for reliable biomarkers of disease in multiple chemical sensitivity and other environmental intolerances. De Luca C1, Raskovic D, Pacifico V, Thai JC, Korkina L.
4. Int J Hyg Environ Health. 2003 Jun.Markers of genetic susceptibility in human environmental hygiene and toxicology: the role of selected CYP, NAT and GST genes. Thier R1, Brüning T, Roos PH, Rihs HP, Golka K, Ko Y, Bolt HM.
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Eterozigosi del gene SOD2 T47C (T/C) che codifica per l’enzima superossidodismutasi mitocondriale con conseguente deficit di attività enzimatica e aumento dello stress ossidativo per inefficacia attività antiossidante.
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Omozigosi del gene PON1 C108T (C/T) che codifica per una paraoxonasi, glicoproteina calcio-dipendente che circola nelle HDL ed è in grado di prevenire la perossidazione delle LDL e di contrastare il processo aterosclerotico. La presenza dell’allele mutato può comportare un deficit enzimatico con conseguente aumentato rischio cardiovascolare in quanto si favorisce il processo aterosclerotico e una ridotta detossificazione degli insetticidi organo fosfati.
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Doppia eterozigosi dei geni MPO A2031-6C (A/C) e C679-5T (C/T) che codificano per la mieloperossidasi, un enzima che ha la funzione di detossificare le cellule dalle specie reattive dell’ossigeno come i perossidi. La presenza degli alleli mutati può avere conseguenze sull’attività detossificante con aumento del danno da stress ossidativo.
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Eterozigosi del gene eNOS T894G (T/G) che codifica per l’enzima ossido-nitricosintetasi. La presenza dell’allele mutato può determinare una riduzione dell’attività enzimatica e conseguente aumento del danno ossidativo. L’ossido nitrico sintetasi è una ossido reduttasi che produce ossido nitrico (NO) il quale agisce come messaggero pressione arteriosa, la trombo resistenza, le proprietà protettive dell’endotelio dei vasi
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intra/extracellulare regolando funzioni come la vasodilatazione, il flusso sanguigno, la
sanguigni, le funzioni gastrointestinali come la secrezione e la motilità, le funzioni respiratorie come la contrazione della muscolatura liscia dei bronchi, le funzioni immunitarie contro i batteri e infine il controllo della crescita tumorale. La ridotta funzionalità di tale enzima predispone ad arteriosclerosi, ipertensione, patologie coronariche e a tutte quelle patologie dove l’ON è implicato.
Lo studio farmaco-genetico ha evidenziato: -
Mutazione in eterozigosi del gene UGT1A1*28 che codifica per l’UDP-glucorosiltransferasi A1. L’allele mutato può determinare una riduzione dell’attività enzimatica per cui vanno utilizzati con cautela farmaci come il paracetamolo.
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Eterozigosi del gene CYP 2C9 A1075C (A/C) con fenotipo metabolizzatore intermedio e conseguente attività enzimatica ridotta del 50% circa1.
1
Tale situazione comporta una più lenta eliminazione dei farmaci metabolizzati con possibile reazioni
avverse simili a quelle da sovradosaggio. È necessario aumentare la farmacovigilanza per gli eventi avversi e l’efficacia del trattamento risultante dall’interazione con altri farmaci. Considerare la modifica opportuna della posologia e, se possibile, dosare la concentrazione plasmatica del principio attivo o mettere in atto trattamenti alternativi. I citocromi P450 sono i maggiori attori della detossificazione dell’organismo, insieme agli enzimi dello stress ossidativo, e sono in grado di agire su molti substrati sia endogeni che esogeni, compresi i farmaci e le sostanze xenobiotiche.
Le predisposizioni genetiche non sono però l’elemento eziologico che determina il manifestarsi della patologia e della relativa sintomatologia, ma sono solo dei fattori di rischio. Al contrario, è soprattutto l’esposizione alle sostanze xenobiotiche a determinare la patologia e a scatenare la sintomatologia: -
Il test del Mineralogramma su matrice cheratinica ha evidenziato un eccesso di argento pari a 2,0 μg/g (v.r. < 0,15), di mercurio valori pari a 2,5 μg/g (v.r. < 0,80) e di bario
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Il dosaggio degli xenobiotici ematici ha evidenziato
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pari a 2,4 μg/g (v.r. < 2,0), con un indice di tossicità complessiva ai limiti inferiori al 95 th.
Considerazioni Generali Tutto ciò comporta uno spiccato stress ossidativo che, innescando con un meccanismo neurogenico i processi encefalopatici, contribuisce a cronicizzarne l’andamento. Per quanto detto è bene specificare che le sostanze coinvolte nei meccanismi di scatenamento della sintomatologia da sensibilità chimica multipla possono essere molteplici ma, in generale fanno parte di alcune specifiche categorie biochimiche: •
Tensioattivi Anionici (saponi, sodio lauril solfato, acidi alchil benzen solfonici e lauril etossi solfato)
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Tensioattivi cationici (cloruro di benzalconio e germicidi in generale, bromuro di acetil trimetilammonio);
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Tensioattivi nonionici (alcooli, alchili poliglicosidici) e amfoteri (Zwitterioni o ioni ibridi);
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Nanoparticelle derivate dalla plastica ed emesse da termovalorizzatori;
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Chemioterapici;
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Idrocarburi aromatici, alifatici, saturi, insaturi (alcheni e alchini) e aliciclici (ciclo alcani, ciclo alcheni e ciclo alchini);
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Esteri (prodotti di acetilazione di alcooli e fenoli) ed Eteri;
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Resine e vernici.
Tradotto in termini di quotidianità e prodotti di uso comune, significa che la paziente deve evitare: saponi, detersivi, candeggine, profumi, nanoparticelle emesse da caldaie e bruciatori, nanoparticelle derivate da termovalorizzatori (inceneritori) o da ciminiere di impianti di riscaldamento, nanoparticelle e polveri sottili emesse da toner di fotocopiatrici e stampanti, PM, vernici, solventi, reagenti di laboratorio, xenobiotici alimentari, fumo di sigaretta attivo o passivo, con gravissimo condizionamento della vita quotidiana ed eventuale necessità di utilizzare alimenti biologici, nonché l’assoluta necessita di assumere specifici integratori con le intuibili conseguenze economiche.
della sintomatologia, la dottrina medico-legale ha elaborato proprie originali soluzioni criteriologiche. L'applicazione puntuale al caso oggetto di tali criteri - il criterio topografico, Per gli appuntamenti chiamare il numero 335 5931027 dal Lunedi al Venerdì dalle ore 9:00 alle ore 14:00. Per le consulenze con Il Prof. Genovesi chiamare il numero 39201335018 dal Lunedì al Venerdì dalle ore 8:00 alle ore 9:30.
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Ai fini del giudizio sul rapporto causale esistente tra le esposizioni patite e lo sviluppo
cronologico, di adeguatezza o idoneità lesiva, di continuità fenomenologica, di sindrome a ponte, di esclusione di altre cause - richiede una loro collocazione gerarchica e sequenziale coordinata ad altri due criteri cardine: il criterio di possibilità scientifica (primo momento del ragionamento causale) e il criterio di probabilità logica, che, nel caso di specie, sono totalmente rispettati, come dimostra la letteratura scientifica con particolare riferimento al lavoro uscito sull’European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, “Cortical activity during olfactory stimulation in multiple chemical sensitivity: a 18F-FDG PET/CT study”, a firma Chiaravallotti, Pagani, Micarelli, Di Pietro, Genovesi, Alessandrini e Schillaci, e al lavoro uscito su Brain Topography “Involvement of Subcortical Brain Structures During Olfactory Stimulation in Multiple Chemical Sensitivity” a firma Alessandrini M, Micarelli A, Chiaravalloti A, Bruno E, Danieli R, Pierantozzi M, Genovesi G, Oberg J, Pagani M, Schillaci O, che dimostrano inequivocabilmente la neurotossicità nei pazienti MCS dopo sniffing.
Attualmente, la terapia efficace per il controllo della sindrome ed il ripristino della tolleranza immunitaria è la cosiddetta “low dose immunotherapy”. È necessario precisare che l’immunoterapia a basse dosi è senza conservanti e viene stabilita attraverso skin tests che prevedono l’utilizzo di particolari diluizioni antigeniche; per tali motivi non è attualmente eseguibile in nessuna struttura ospedaliera pubblica o privata presente sul territorio italiano. Infatti, le vaccinoterapie effettuate in Italia non prevedono le stesse diluizioni dell’antigene, contengono conservanti, non sono prodotte con le modalità degli skin test personalizzati, e possono risultare pericolose su soggetti affetti da Sensibilità Chimica per il rischio di gravi reazioni respiratorie. E’ da precisare, infine, che l’attuale condizione, come dimostrato dalle modalità di insorgenza della sintomatologia, limita significativamente la vita lavorativa e di relazione della paziente, nonché lo svolgimento dei normali atti di vita quotidiana, configurando, oltre
opportune sedi medico legali. Per gli appuntamenti chiamare il numero 335 5931027 dal Lunedi al Venerdì dalle ore 9:00 alle ore 14:00. Per le consulenze con Il Prof. Genovesi chiamare il numero 39201335018 dal Lunedì al Venerdì dalle ore 8:00 alle ore 9:30.
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che un danno biologico, anche un evidente danno morale ed emotivo da quantificarsi nelle
Si rilascia su richiesta dell’interessato, per gli usi consentiti dalla legge.
Roma, lì …..01.2017
In Fede
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Prof. Giuseppe Genovesi
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